Стратегия защиты легких у недоношенных детей

Два вида лечения - пренатальная кортикоидотерапия и введение экзогенного сюрфактанта - позволяют в совокупности с трансфертом in utero выживать все более недоношенным новорож-денным. Но парадоксально они же способствуют отсутствию снижения или увеличению частоты бронхо-легочной дисплазии (DBP) у очень большого количества недоношенных. DBP отличаются от формы описанной ранее Northwau et al.. Они постоянно и преимущественно поражают недоношенных менее 28 недель гестации, чему благоприятствуют чаще всего два вышеуказанных метола лечения. Клинически менее тяжелые чем раньше, эти новые DBP прежде всего характе-ризуются недостаточностью развития легких. Часто определяемые как персистенция кислородо-зависимости в 36 недель скоригированного возраста, их частота, порядка 40% у недоношен-ных менее 28 недель, может достигать 60% у более недоношенных.

Появление таких DBP свидетельствует о чрезвычайной ранимости легких более незрелых детей при контакте с многочисленными факторами агрессии. Дефицит сюрфактанта вызывает не-стабильность воздушных пространств (saccules), которые при механической вентиляции аэрируются при вдохе и коллабируют при выдохе. Альтернация этих двух феноменов в каждом респираторном цикле оказывает травматизирующее влияние на легкие. Также для инсуффляции применяются чрезмерные проходящие потоки (VT). Так у недоношенного ягненка достаточно произвести десять мануальных инсуффляций, чтобы вызвать снижение легочного комплианса, которую не восстанавливает в дальнейшем и введение сюрфактанта. К этим механическим агрессиям присовокупляется токсичность кислорода у детей с недостаточной антиоксидантной защитой (особенно витамины). Эти различные факторы, к которым может присоединиться инфекция и персистенция артериального канала, конкурируют в развитии воспалительных фено-менов, играющих важную роль в развитии DBP.

Стратегии пульмональной защиты ставят своей целью ограничить насколько возможно эти агрессии проистекающие из этих различных элементов. Они начинают применяться до рождения.

2. Пренатальный период

2.1. Профилактика недоношенности

Риск повреждения легких новорожденного был бы меньше, если удалось предотвратить недоношенность. К сожалению, анкетирование d’Inserm показывает, что величина недоношенности прогрессивно увеличивается во Франции достигая на сегодняшний день 7% . Основная причина этого состоит в увеличении частоты близнецовых беременностей, в связи с медицинским вспоможением procreations, а также увеличением возраста матерей. Это увеличение идет почти па-раллельно величине значительной недоношенности.

2.2. Рождение в центрах 3 типа

Смертность и величина инвалидности при сильной недоношенности выживших снизились весьма существенно у детей рожденных в родильных домах имеющих отделение неонатальной реанимации. Но их эффект на уровень DBP не установлен.

2.3. Пренатальная кортикоидтерапия

В случае очень преждевременных родов предварительное проведение этого лечения матери снижает на 30-40% смертность и риск развития болезни гиалиновых мембран (ММН). Возмож-но, что оно более снижает частоту возникновения или тяжесть DBP.

3. Постнатальный период

Многочисленные стратегии постнатальной защиты были предложены. Они рассматриваются в хронологии начиная с рождения.

3.1. Экзогенные сюрфактанты

Экзогенный сюрфактант может применяться профилактически с рождения или куративно (в лечебных целях) с отсрочкой и по различным критериям.

Профилактическое введение экзогенного сюрфактанта снижает комбинированный риск гибели или развития БПД при том, что эффект не всегда очевиден, если изолированно рассматривать критерий «DBP у выживших».

По сравнению с профилактическим введением применение экзогенного сюрфактаната «в лечебных целях» менее эффективно, если его рассматривать в отношении комбинированного риска гибели или DBP. Ранняя введение сюрфактанта в первых два часа жизни по сравнению с более поздним введением снижает частоту DBP в 36 недель. В общем экзогенные сюрфактанты позволяют снизить весьма скромно частоту DBP.

3.2. Стратегии вентиляции

Необходимо применять эти превентивные стратегии в количестве двух начиная с родового зала. Первая направлена не предупреждение коллапса зон газообмена при непосредственном прило-жении позитивного экспираторного давления (РЕР), с помощью эндотрахеальной трубки или на-зального зонда. Доказательство полезности этой давно рекомендованной стратегии недавно было подтверждено на недоношенном ягненке. Действительно, по сравнению с отсутствием РЕР применение РЕР от 4 до 8 см водного столба приводит к прогрессивному улучшению комплианса легких и позволяет в последствии использовать все более слабые давления инсуффляции при механической вентиляции. Вторая стратегия является завершением первой, как это показывают экспериментальные результаты. Она заключается в предупреждении волюмотравматизма путем контроля за давлением инсуфляции и применении давлений насколько возможно слабых в зависимости от расширения легких (комплианса) и достигаемого клинического эффекта. Аппарат Neopuff позволяет решать эти задачи.

В процессе эволюции были предложены многие подходы в попытке снизить агрессивность искусственного дыхания, то есть защитить легкие. Они всегда сравнивались с «референтным» методом конвенциональной механической вентиляции (VC) через эндотрахеальную трубку.

3.2.1. Экспериментальная модель

Клинические исследования ставящие своей целью сравнение результатов различных стратегий вентиляции трудно оценивать и при этом они не всегда дают однозначный ответ, несмотря на тщательные протоколы и большое количество включенных в эксперимент. Факторы пульмо-нальной агрессии фактически многочисленные, затрудняют оценку роли единственного фактора такого как «стратегия вентиляции». Поэтому так важно располагать экспериментальными моде-лями. Лучшей среди них является недоношенных бабуинов извлеченных на 125 день (68% от нормальной беременности), получающих при рождении сюрфактант в профилактическом титре (разведении). Она воспроизводит эффект оптимально приближенный к ситуации человеческой клиники , так как дата экстракции проведенной после проведения кортикоидотерапии матери соответствует таковой 26 неделе гестации у женщины, период связанный с наиболее сложными клиническими проблемами родоразрешения.

3.2.2. Экспираторное позитивное давление (РЕР)

Этот метод применяется в Скандинавии в течение 35 лет. Ретроспективные данные показывают что ранее применение РЕР назально уменьшает частоту DBP. В 1970 гг. были опубликованы благоприятные результаты назальной РЕР, но эти рандомизированные исследования сравни-вали РЕР со спонтанной вентиляцией без РЕР, что более не является убедительным. Недавно проведенное исследование Verder et al. не выявило преимущества применения назального РЕР по сравнению с «классическим» ведением VC, но только возможность избежать VC, комбинируя применение экзогенного сюрфактанта вводимого с помощью интубации краткой продолжительности и назального РЕР.

С тех пор появились новые системы назальной РЕР с истинной вариацией поступающего газо-вого состава, как Infant Flow. По сравнению с более старыми системами - без фактического того обеспечения - они лучше поддерживают остаточные функциональные возможности (CRF) и улучшают оксигенацию.

Способность Infant Flow защищать легкие была оценена на недоношенных бабуинах. Сравнива-лись легкие бабуинов относящиеся к трем различным группам. В экспериментальной группе но-ворожденные извлеченные на 125 день гестации были экстубированы на 24 часу жизни, затем подвергались назальному РЕР (Infant Flow) в течение 28 дней. Вторая группа животных менее недоношенных родившихся на 156 день гестации служила контролем для оценки увеличения легких между 125 и 156 днями гестационного возраста. Третья группа как и первая состояла из бабуинов родившихся на 125 день затем леченных VC при небольшом VT . На уровне их легких были отмечены остановка альвеолярного и васкулярного развития и уменьшение поверхности обмена по сравнению с менее незрелыми животными второй группы. У бабуинов первой группы пролеченных РЕР назальным было констатировано, что увеличение легких не протекало как у бабуинов второй группы, тем самым демонстрируя, что РЕР назальный, в отличие от VC, спо-собен как обеспечить продолжение развития легких очень незрелого животного, так и предот-вратить «новый» DBP.

Вопреки этим экспериментальным воодушевляющим данным на настоящее время не существу-ет демонстрации превосходства ведения недоношенных детей с помощью раннего назального РЕР, включая и РЕР с изменяемым газовым составом, по сравнению с проведением ранней ин-тубации и VC. Автор описанного эксперимента направил в Королевское Общество исследование сравнивавшее РЕР (Infant Flow) и VC применяемого для изначального ведения сильно недоно-шенных. Хотя полные результаты этого еще не опубликованы, тем не менее применение РЕР, как представляется, не влияет на частоту развития DBP. Проводятся много и других исследо-ваний сравнивающих у всех детей получавших экзогенный сюрфактант, применение РЕР (эксту-бация после инстилляции сюрфактанта) проводимого как можно раньше, с проведением более продолжительного VC.

3.2.3. Вентиляция при высокой частоте (VHF)

Применяя малые поступающие объемы и повышенную частоту возможно получить адекватную вентиляцию (газовый обмен). Эта констатация явилась основанием для развития трех методов VHF: прерывание поступления с высокой частотой (IDHF) вентиляция вбросом или инъекцией с высокой частотой (VIHF) и осцилляция с высокой частотой (OHF).

Чтобы привести в движение слабые поступающие объемы нуждаются только в относительно умеренных вариациях давления на уровне дыхательных путей. В основном очень высокая час-тота не может обеспечить из-за малого времени продолжительности аппликации передачу из-менений давления и объема от входа в трахею до «глубоких» отделов легких. Также прогрессив-ное ослабление этих вариаций позволяет надеяться на снижение баротравматиз-ма/волютравматизма. Кроме того, VHF позволяет довольно эффективно вентилировать после рекрутирования легочного объема (инфляция легких вследствие осцилирующей вентиляции «большим объемом» в экспираторной части кривой давление-объем) и, как следствие, улуч-шить оксигенацию. Эти благотворные потенциальные эффекты были изучены на множестве экспериментальных моделей MMH, к сожалению, довольно часто неадекватно по причине со-стояния незрелости используемых для этого животных (кролики, поросята) или условий экспе-римента. У бабуинов извлеченных на 125 день гестации сравнение OHF с VC в попытке преду-преждения волютравматизма (слабый VT 4-6 ml/kg) выявило пользу OHF : улучшение респира-торной механики, снижение воспалительных феноменов, более униформная инфляция легких при гистологическом исследовании. В то же время легочные аномалии характерные для BDP сверх недоношенности, альвеолярная гипоплазия и фиброз на уровне септ, все же отмечались в обеих группах, но менее выражено после OHF.

У новорожденных детей многие проспективные рандомизированные исследования проводились в попытке показать преимущества VHF применяемого в начальной фазе ММН в целях предот-вращения эволюции в сторону DBP. Результаты семи исследований были опубликованы с 1989 по 1999 года. Три из них пришли к заключению о пользе VHF, четыре таковой не подтвердили.

Результаты трех других исследований, сравнивающих результаты OHF и VC, были опубликова-ны в 2001-2002 годах.

Исследование, проведенное во Франции, включало 273 ребенка менее 30 недель гестации с яв-лениями ММН. Более половины среди них родилось до 28 недель гестации. Экзогенный сюр-фактант применялся «куративно». Детям из группы OHF потребовалось в два раза меньше ре-инстилляций сюрфактанта, чем из группы VC. Никакого другого существенного отличия выявле-но не было, несмотря на более слабую частоту BDP и, наоборот, более высокую частоту тяже-лых внутри-желудочковых кровоизлияний в группе OHF. Беспокойство, вызывающая эта вторая констатация, к счастью не подтвердилась изучением будущих этих детей в возрасте двух лет.

Исследование проведенное Royaume-Uni включало 870 детей с гестационным возрастом от 23 до 28 недель. Сюрфактант применялся в профилактическом титре, и наличие ММН не являлось частью критериев включения. Не было выявлено никаких различий касающихся летального ис-хода или DBP в 36 недель. Церебральные осложнения имели частоту эквивалентную в других группах.

Американское исследование 500 детей с весом от 500 до 1200 г с MMH после профилактиче-ского введения сюрфактанта. В 36 недель отмечалось меньше DBP или летальных исходов в группе OHF, чем в группе VC без выявления каких-либо других различий между группами, в ча-стности касающихся развития внутрижелудочковых кровоизлияний.

Были сопоставлены результаты этих трех исследований. Было особенно подчеркнуто, что аме-риканское исследование выявило пользу и доказало что на это следует обратить внимание. В действительности, различия между результатами этих трех исследований оказались мини-мальны. Фактически, если учитывать уровень DBP у выживших, а не критерий комбинации ле-тального исхода и DBP, то ни одно из трех исследований не доказало существенного снижения при применении OHF. В общем, если и существует превентивный эффект OHF при DBP, то он весьма скромен.

3.2.4. Синхронизованная вентиляция («trigger»)

Синхронизация респираторных усилий новорожденного с респиратором дает непосредственное улучшение физиологических параметров (улучшение оксигенации, стабильности текущих объе-мов, уменьшение вторичных гемодинамических воздействий, уменьшение респираторной рабо-ты) и возможно, отдаленно, уменьшение продолжительности вентиляции. Но большинство ис-следований внятно не показало снижения DBP с помощью этих методов.

3.2.5. Пермиссивная гиперкапния

В целях уменьшения волютравмы было предложено применять текущие объемы близкие к низ-шим границам физиологических значений, приблизительно 5 ml/kg, что предполагало измере-ние и наблюдение за этим параметром или более приближенным образом применять самые низкие, насколько это возможно, давления инсуфляции. Эти выборы VT или давления инсуфля-ции зависели от результата ожидаемого газового обмена. Если отказаться от нормализации PCO2 или, наоборот согласиться с тем, чтобы он оставался на относительно повышенном уров-не, то становится возможным снизить прежде всего VT (или давление инсуффляции), то есть уменьшить волютравматизм. Поставленный вопрос в действительности заключался в пред-ставлении о том, что причиняет больший вред: гиперкапния или волютравматизм. Концепт «пермиссивной» гиперкапнии, разработанный в 1980-е у взрослых с тяжелой астмой, основы-вался на выяснении вредных более значимых эффектов, вызываемых волютравматизмом, чем гиперкапнией. Ее применение у новорожденных заставило определить уровень, начиная с кото-рого гиперкапния становится опасной при очень выраженной недоношенности. Без знания этого клинические исследования должны проводиться очень осторожно. Имеются сообщения только о двух. Моноцентрическое исследование Moriani et al. было проведено с целью демонстрации снижения продолжительности вентиляции при осуществлении стратегии «пермиссивной» ги-перкапнии» (РСО2 порядка 55 mmHg), скорее, чем при классическом подходе нормализации РСО2. Чтобы достичь этого достаточно было провести исследование на 49 ребенке. Снижение продолжительности вентиляции хорошо показала в этой группе «гиперкапнии», но не было вы-явлено никакого различия касающегося уровня развития DBP, как этого можно было ожидать при такой маленькой эффективности. В исследовании Carlo с самого начала предполагалось включить в исследование более 1000 детей разделив их на четыре группы, чтобы попытаться показать снижение уровня DBP 36 недели или летальных исходов благодаря «дозволительной» (пермиссивной) гиперкапнии (сравнение 2 установленных значений РСО2 : выше 52 mmHg = гиперкапния и меньше 48 mmHg = нормокапния). Исследование было прервано после включе-ния 220 детей с весом от 501 до 1000 г в связи с развитием осложнений, связанных с примене-нием глюкокортикоидов в двух из четырех групп, без связи с двумя установочными значениями различных РСО2. Из-за этого преждевременного преррывания исследования не отмечалось благоприятной тенденции «позволительной» гиперкапнии в отношении того что рассматрива-лось как критерий главной оценки проводимого исследования - развитие DBP или летальный исход. Но дети из группы «гиперкапнии» выжившие до 36 недели более часто обходились без механической вентиляции, чем дети группы нормокапнии. Это говорит о возможной пользе пер-вого метода, который в всяком случае не может быть рекомендован по причине его неизученно-сти.

3.2.6. Монооксид азота

Монооксид азота (NO), который играет незаменимую роль в регуляции тонуса сосудов легких в неонатальном периоде революционизировал ведение персистирующих легочных артериальных гипертензий (НТАРР) новорожденных родившихся в срок или близко к сроку. Но его применение у сильно недоношенных детей остается проблематичным. NO позволяет улучшить оксигенацию у этих детей и в малых концентрациях он мог бы оказывать больший непосредственный эффект на предотвращение DBP. Но его антиагрегантные тромбоцитарные эффекты вызывают беспо-койство при применении у детей с экпозицией к риску развития внутрижелудочкового кровоиз-лияния. Кроме того, NO может оказаться токсичным для незрелых олигодентроцитов, что дела-ет возможным воздействие на развитие перивентрикулярных лейкомаляций. Также эти потен-циальные риски позволяют рассматривать его применение у очень сильно недоношенных детей только в очень тяжелых случаях. Фактически применение NO с целью предупреждения DBP должно рассматриваться само по себе только в рамках тщательно проводимого терапевтическо-го исследования, включающее тщательное и продолжительное наблюдение за развитием ре-бенка.

Постнатальная кортикоидтерапия

Связь между воспалительной реакцией и развитием DBP a priori делает логичным применение таких сильных противовоспалительных средств как кортикоиды. Несмотря на их потенцильную опасность они стали очень широко применяться после публикации Cummings et al. в 1989 году по причине их эффективности в отношении снижения DBP 36 недели. Результаты кортикоидной терапии в действительности оказались губительными в дальнейшем особенно в отношении раннего лечения (<96 часов жизни) дексаметазоном который в значительной степени увеличи-вает риск отдаленных когнитивным и моторных последствий. Неблагоприятные эффекты декса-метазона в отношении нейрологического развития установлены менее четко, так как они прояв-ляются довольно поздно. Существует много других вторичных эффектов кортикоидной терапии, иногда тяжелых. Они чаще всего описываются при довольно широком применении дексамета-зона, но это не означает, что другие препараты не несут опасность. Вводящие в заблуждение результаты рандомизированного исследования Watterberg et al. применения гидрокортизона в малых дозах, это еще раз подчеркивают. Этот соблазнительный подход и который как полагают связан с меньшим риском не позволил выявить снижение частоты DBP, но исследование были вынуждены рано прервать из-за появления интестинальных перфораций более частых у детей получавших лечение недели в группе контроля. В то время гидрокортизон оказывается благо-датным в подгруппе пациентов : которые родились в контексте хориоамнионита (гистологиче-ское определение). Существенное возрастание выживаемости без развития DBP дейсвтительно быо выявлено в подгруппе у детей леченных гидрокортизоном. Этот результат должен иниции-ровать проведение новых «целенаправленных» исследований в отношении очень сильно недо-ношенных детей рожденных в этом контексте.

Применение ингаляционных кортикоидов, эффективность которых в предотвращениии DBP в то же время четко не доказана, кажется не ассоциирует с проявлением никакого вторичного тяже-лого непосредственно развивающегося эффекта. Они снизили бы частоту неизбежного обраще-ния к системной кортикоидной терапи и по нашему опыту представляются эффективными в снижении значения вентиляционной поддержки и облегчении экстубации. Эти констатации без сомнения заслуживают проведения нового исследования.

Заключение

Мероприятия направленыне на защиту легких сильно недоношенных новорожденных и на пре-дотвращение DBP начинаются до рождения : трансфер in utero, пренатальная матурационная кортикоидтерапия.

Начиная с рождения в совокупности с профилактическим или куративным применением экзо-генного сюрфактанта, все должно быть направленно на ограничение иатрогенных повреждений связанных с волютравматизмом. Ручная вентиляция должна проводиться в совокупности с РЕР с использованием слабого давления инсуффляции. Параметры респиратора должны выбирать-ся согласно тем же принципам. Эксперименты на животных и клинических опыт скандинавов по-казывают что РЕР назальная применяемая как можно раньше лучше защищает легкие чем кон-венциональная механическая вентиляция через трахеальную трубку. Но эту демонстрацию трудно применить в клинике. Хотя это и не доказано тем не менее применение РЕР назального с изменяемым дебитом типа Infant Flow нам представляется значительным прогрессом позво-ляющим более быстрое отнятия сильно недоношенных детей от конвенциональной вентиляции и в снижение осложнений, включая DBP.

Осциляция с высокой частотой в противоположность надежд которые она вызывала не привела к исчезновению DBP. Будучи применяема довольно рано, она возможно оказывает весьма скромный эффект на ее предупреждение. Но ее замечательная эффективность в отношении РСО2 делает ее фактически незаменимым методом защиты легких в ситуациях гиперкапнии, позвляя избегать волютравматизма вызываемого VC в этих ситуациях.

Вентиляция включаемая (управляемая) ребенком, умеренная «дозволительная» гиперкапния то есть принятие уровней РСО2 порядка 55 mm Hg для снижения параметров VC также играют возможную благоприятную роль.

Благодаря применению всех прогрессивных технологий DBP почти полностью исчезла у детей в возрасте 27 недель гестации и более. Но у недоношенных менее 27 недель пока еще необходим больший прогресс в надежде снижения частоты пока еще значительной DBP.