Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей

Журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №6/2007

Г.В.Волынец, Д.Л.Беляев, Т.В.Виноградова, В.Ю.Мурашкин, А.А.Бабаянц, Т.Г.Шаповалова, А.В.Семенов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий; НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Проведенные исследования показали, что одним из основных этиологических факторов аутоиммунного гастрита у детей является хроническая активная Эпштейна - Барр вирусная инфекция [1 - 5].

Вирус Эпштейна – Барр является одним из наиболее распространенных представителей семейства герпесвирусов [6 - 11]. Как и другие вирусы этой группы он обладает способностью персистировать в организме многие годы, часто пожизненно [10, 12 - 14], без каких-либо клинических проявлений. Вирус Эпштейна – Барр поражает эпителиальные клетки слизистых оболочек (дыхательных путей, пищеварительного тракта, половых органов), а также клетки иммунной системы, в частности В-лимфоциты с фенотипом CD21+ [15]. Передача вирусов происходит через биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слюна, слезная жидкость, грудное молоко, амниотическая жидкость, отделяемое влагалища, сперма [15]. Для вируса Эпштейна – Барр характерен также воздушно-капельный путь передачи [16].

Ассоциированный с вирусом Эпштейна – Барр инфекционный мононуклеоз может вызвать осложнения с вовлечением различных органов и систем, но преобладающим в круге интересов данного вируса является эпителий желудочно-кишечного тракта с мощно развитой лимфоидной системой слизистой оболочки [17 - 20]. В настоящее время существуют определенные критерии диагностики хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции [21, 22], которые мы использовали в своей работе.

В работах, посвященных изучению проблем лечения хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, большое внимание уделяется интерферону-α (ИФН-α), в ряде случаев в сочетании с индукторами интерферона [23 - 30]. Интерферон применяется для создания антивирусного состояния незараженных клеток, подавления размножения вируса, стимуляции естественных киллеров, фагоцитов. Назначаются такие препараты, как реаферон, виферон, лейкинферон, человеческий лейкоцитарный интерферон [31 - 37]. На фоне применения интерферонов повышается уровень фагоцитарной активности моноцитов, повышается количество лимфоцитов CD3+ и CD8+, что способствует формированию полноценного иммунного ответа и улучшает прогноз заболевания [38]. Для подавления размножения вируса в клетке используются аномальные нуклеотиды: валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен), фамцикловир (фамвир).

Одним из наиболее часто применяемых при лечении хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции является валацикловир. Валацикловир - специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Он блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир превращается в ацикловир и валин. В результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента, который обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом. Необходимость присутствия вирусоспецифического фермента для активации ацикловира в значительной степени объясняет его селективность. Валацикловир активен в отношении вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, вируса герпеса 1, 2 и 6 типов.

Характеристика детей и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 58 детей с аутоиммунным гастритом (средний возраст 10,8±0,5 лет). Диагноз хронического гастрита подтверждался эндоскопическим исследованием с использованием эндоскопической видеоинформационной системы с гастроинтестинальным видеоскопом ЭВИС ЭКСЕРА «OLYMPUS СV-160» (Япония).

Для верификации аутоиммунного гастрита у всех детей методом непрямой иммунофлюоресценции на люминесцентном микроскопе «ЛЮМАМ-Р1» с использованием конъюгата антител к IgG человека с флюоресцеинизотиоционатом (производства НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, г. Москва) определялись аутоантитела к микросомам париетальных клеток желудка (исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии института ревматологии РАМН). Диагноз устанавливался на основании обнаружения аутоантител к микросомам париетальных клеток желудка в титрах 1:20 и более. Титр аутоантител 1:10 считался слабоположительным и расценивался как «сомнительный».

Всем детям проведено серологическое исследование крови методом иммуноферментного анализа на антитела к вирусу Эпштейна – Барр с помощью коммерческих тест-систем фирм «HUMAN» (Германия), BioRad (Франция), «Вектор-Бест» (Россия). Проводилось обследование на наличие маркеров вирусf Эпштейна – Барр (ВЭБ): IgM-VCA ВЭБ (IgM к вирусному капсидному антигену ВЭБ), IgG-ЕA-ВЭБ (антитела к раннему антигену ВЭБ), IgG-NA1 ВЭБ (антитела к ядерному антигену ВЭБ). Маркеры IgM-VCA ВЭБ и IgG-ЕA ВЭБ соответствуют активации вирусной инфекции и определялись качественно, а маркер IgG-NA1 ВЭБ определялся количественно. Условные единицы (у.е.) в количественном определении IgG-NA1 ВЭБ рассчитывались по формуле, приведенной фирмой – изготовителем тест-системы. Результаты оценивались согласно норме, рекомендуемой производителем (до 10 у.е.).

Всем пациентам проводилось определение ДНК вируса Эпштейна – Барр в крови, а также слизистой оболочке желудка методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием коммерческого набора «ДНК-сорб-В» фирмы «АмплиСенс» ЦНИИ эпидемиологии. Для выявления амплификации участка ДНК вируса использовался набор «АмплиСенс-100-R» (исследование проводилось в лаборатории клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД Гематологического научного центра РАМН.).

Диагноз хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции устанавливалась на основании определения в сыворотке крови антител к ядерному антигену вируса (IgG-NA1-EBV) в количестве, превышающем 15 у.е. Учитывая сведения литературы [21, 22], а также опыт нашего отделения, на основании клинических проявлений Эпштейна – Барр вирусной инфекции, совокупности результатов серологических исследований и ПЦР диагностики, мы выделили следующие фазы инфекции:

1. Латентная фаза хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции при обнаружении IgG-NA1 ВЭБ в крови в количестве, превышающем 15 у.е., при отсутствии в крови IgM-VCA ВЭБ и IgG-EA ВЭБ, а также отрицательных данных ПЦР диагностики ДНК вируса Эпштейна – Барр в крови, в биоптатах и слизистой оболочки желудка.
2. Активная фаза хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции при обнаружении в крови IgG-NA1 ВЭБ в количестве, превышающем 15 у.е., присутствии в крови IgG-EA ВЭБ и/или IgM-VCA ВЭБ и/или выявлении ДНК ВЭБ в крови и/или биоптатах слизистой оболочки желудка методом ПЦР.

Для выявления иммунологических нарушений у наблюдаемых пациентов проводилось исследование состояния В-лимфоцитов методом прямой иммунофлюоресценции, которое включало регистрацию относительного количества В-лимфоцитов (в %) с последующим расчетом абсолютного их числа в мкл, оценку интенсивности свечения В-клеток (в баллах). Также учитывались особенности, выявляемые в препаратах: «газон» клеток (снижение их адгезии), размер лимфоцитов, стадия взаимодействия рецептор – лиганд – «кэп». Исследование проводилось с помощью диагностических флюоресцирующих антивидовых иммуноглобулинов против иммуноглобулинов человека (филиал «Медгамал» НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, Москва) на люминесцентном микроскопе. Исследование уровня иммуноглобулинов (Ig) классов G, A, M в сыворотке крови осуществлялось методом прямой радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических антисывороток по Манчини. Ig класса E определяли методом иммуноферментного анализа. Для исследования функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета использовали реакцию спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по M. Jondan (1972). Регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов определяли в теофиллиновом тесте по Shore et al. (1973).

Исследование индуцированного синтеза ИФН-α и ИФН-γ лейкоцитами крови проводилось в группе препаратов интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН).

Результаты и обсуждение

Учитывая, что по нашим данным одним из основных триггеров аутоиммунного гастрита у детей является вирус Эпштейна - Барр, в комплексное лечение хронического гастрита, протекающего с активной Эпштейна – Барр вирусной инфекцией, включался противовирусный препарат валацикловир (валтрекс). Валацикловир применялся также в комбинации с вифероном, в комбинации с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций. Контрольное обследование проводилось через 2 нед после окончания курса лечения. Катамнестическое обследование пациентов осуществляли через 6 и 12 мес.

Проведен анализ эффективности различных схем противовирусной терапии при хроническом гастрите у детей. В базовое лечение хронического гастрита, протекающего с активной фазой хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, у 16 пациентов (средний возраст 12,3±0,7 лет) был включен десятидневный курс лечения валацикловиром (валтрекс). Установлено, что указанный курс терапии приводит к значительному улучшению клинико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 1), положительной динамике со стороны показателей активности Эпштейна – Барр вирусной инфекции в виде исчезновения ДНК вируса Эпштейна – Барр из слизистой оболочки желудка и/или клеток крови, что коррелирует с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка. Кроме того, у детей отмечено улучшение некоторых иммунологических показателей - уменьшение количества случаев снижения адгезии В-лимфоцитов, увеличение количества цитотоксических Т-лимфоцитов. Но при наблюдении в динамике выявлено обострение заболевания в виде рецидива эндоскопически визуализируемых изменений слизистой оболочки желудка, появления ДНК вируса Эпштейна – Барр в слизистой оболочке желудка. Это коррелировало со вновь появившимися аутоантителами к париетальным клеткам желудка, с ухудшением показателей клеточного и гуморального иммунитета. Клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита при включении в комплексное лечение десятидневного курса монотерапии валацикловиром наступила у 7 из 16 пациентов. Через 6 мес после лечения у всех детей отмечался рецидив заболевания, проявлявшийся преимущественно ухудшением эндоскопической картины. Обострение хронического гастрита, сопровождавшееся клиническими проявлениями в виде болевого синдрома, наблюдалось у 2 из 7 детей, синдрома диспепсии – у 4 пациентов.

Десятидневный курс лечения противовирусным препаратом валацикловиром (валтрекс) в комбинации с вифероном был включен в комплексное лечение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, у 24 пациентов (средний возраст 12,1±0,5 лет),. Виферон назначался в возрастной дозировке в виде ректальных свечей непрерывно в течение 10 дн с последующим введением препарата 3 раза в нед в течение 1,5-2 мес. Использование такого курса терапии привело к значительному улучшению клинико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 2), положительной динамике со стороны показателей активности Эпштейна – Барр вирусной инфекции. У детей произошло исчезновение ДНК вируса Эпштейна – Барр из слизистой оболочки желудка и/или клеток крови, что коррелировало с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка, а также улучшением ряда иммунологических показателей (уменьшением количества случаев снижения адгезии В-лимфоцитов, увеличением количества цитотоксических Т-лимфоцитов). Однако при наблюдении в динамике отмечено обострение заболевания в виде рецидива эндоскопически визуализируемых изменений слизистой оболочки желудка, появления ДНК вируса Эпштейна – Барр в слизистой оболочке желудка и аутоантител к париетальным клеткам желудка, ухудшения показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита при включении в комплексное лечение десятидневного курса терапии валацикловиром в комбинации с вифероном наступила у 10 из 24 пациентов. Через 6 мес у 2 из этих 10 детей отмечался рецидив заболевания, проявлявшийся преимущественно ухудшением эндоскопической картины. У 2 из 10 детей произошло обострение хронического гастрита, сопровождавшееся клиническими проявлениями в виде болевого синдрома, у 4 пациентов – в виде синдрома диспепсии. Клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита через 6 мес после лечения сохранялась у 2 из 24 детей. Через 12 месяцев клинико-эндоскопическая ремиссия сохранялась у 2 из 16 обследованных.

Трехнедельный курс лечения противовирусным препаратом валацикловир (валтрекс) в комбинации с вифероном был включен в комплексное лечение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, у 12 пациентов (средний возраст 12,2±0,9 лет),. Виферон назначался в возрастной дозировке в виде ректальных свечей непрерывно в течение трех нед с последующим применением виферона 3 раза в нед в течение 1,5-2 мес. На фоне проводимого лечения отмечалось значительное улучшение клинико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 3) и положительная динамика со стороны показателей активности Эпштейна – Барр вирусной инфекции - исчезновение ДНК вируса Эпштейна – Барр из слизистой оболочки желудка и/или клеток крови, в сочетании с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и улучшением иммунологических показателей (уменьшение количества случаев снижения адгезии В-лимфоцитов, увеличение количества цитотоксических Т-лимфоцитов).

Клинико-эндоскопическая ремиссия наступила у 9 из 12 пациентов. Через 6 мес после лечения клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита сохранялась у 9 детей. Через 12 мес после лечения клинико-эндоскопическая ремиссия отмечалась у 8 из 10 обследованных.

Таким образом, приведенные данные наблюдения за динамикой клинико-эндоскопических, морфологических, вирусологических и иммунологических изменений при использовании в комплексном лечении хронического гастрита трехнедельного курса лечения валацикловиром в комбинации с вифероном показывают, что клинико-эндоскопическая ремиссия наступает чаще, чем при использовании других схем противовирусной терапии, и в 3/4 случаев сохраняется не менее чем 12 мес.

Проведена оценка степени положительного влияния на клиническое течение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, и эффективности коррекции нарушений индуцированного синтеза ИФН-α и ИФН-γ лейкоцитами крови с помощью комплексного лечения валацикловиром в комбинации с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций у 17 детей (средний возраст 12,3±0,9 лет). Наблюдались 14 пациентов с аутоиммунным гастритом и 3 – с неаутоиммунным гастритом, который в одном случае сопровождался непрерывно рецидивируюшей язвой луковицы двенадцатиперстной кишки и в двух случаях – непрерывно рецидивирующими эрозиями и язвами кардии и нижней трети пищевода.

У всех детей этой группы отмечалось непрерывно рецидивирующее течение заболевания длительностью от двух до трех лет с момента диагностики. При этом 8 детям ранее проводилось противовирусное лечение с включением валацикловира и виферона, которое не сопровождалось наступлением клинико-эндоскопической ремиссии.

Клинически у 3 пациентов отмечались абдоминальные боли, как правило, натощак. В 11 случаях наблюдался диспепсический синдром в виде отрыжки, изжоги; у 2 пациентов отмечался неустойчивый стул со склонностью к поносам. У всех детей были обнаружены лимфоаденопатия (увеличение шейных лимфоузлов, в двух случаях – и подмышечных), увеличение печени до 1,5-2,5 см ниже края реберной дуги, у 3 детей пальпировался край селезенки. У всех больных эндоскопически определялись изменения слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода в виде отека и гиперемии, у 10 – эрозии, у двух детей - язвы. В теле желудка у всех детей выявлялись отек и гиперемия, у 8 – узловатость. В антральном отделе у всех пациентов также выявлялись отек и гиперемия, у 2 больных – язвы, у 10 – узловатость слизистой оболочки.

Иммунологические показатели у детей этой группы характеризовались снижением абсолютного количества В-лимфоцитов до 557,5±45,8 в мкл, при этом у 11 (64,7%) из 17 пациентов выявлено резкое снижение адгезии клеток. Имело место снижение среднего уровня IgA сыворотки крови до 53,1±7,9% от возрастной нормы, при этом у 11 (64,7%) детей уровень IgA был в диапазоне 0,0-78,3% от возрастной нормы. Отмечалось выраженное снижение относительного (до 3,1±1,3%) и абсолютного (до 58,5±23,1 в мкл) количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (цитотоксических), у 11 (64,7%) из 17 детей имело место снижение относительного количества цитотоксических Т-лимфоцитов до 1,0%. Выявлено снижение индуцированного синтеза лейкоцитами крови вирус-индуцированного ИФН-α до 155,3±18,0 ед/мл (при норме 320 ед/мл) и митоген-индуцированного ИФН-γ до 12,7±1,0 ед/мл (при норме 32 ед/мл). Обращало внимание, что у 15 из 17 пациентов имело место одновременное снижение интерферонов α и γ. При этом у 10 больных отмечалось снижение в 2 раза ИФН-α, у 8 детей - снижение в 2 раза количества ИФН-γ и у 2 детей – снижение в 4 раза ИФН-γ. В 5 случаях отмечено резкое, в 4 раза снижение интерферонов α и γ.

В комплексном лечении хронического гастрита у детей этой группы использовалась комбинация валацикловира с лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций. Лейкинферон вводился внутримышечно по 10000 МЕ 3 раза в нед в течение первых двух нед, затем 2 раза в нед в течение последующих двух нед. Затем применялся лейкинферон в виде ректальных свечей в дозе 40000 МЕ 2-3 раза в нед в течение 2-3 нед (всего 10 свечей). Со второй нед лечения подключали человеческий лейкоцитарный интерферон внутримышечно в возрастной дозировке 2 раза в нед, всего 10 инъекций. Всем детям проводилось базовое лечение хронического гастрита, 5 пациентам назначалась антихеликобактериальная терапия в течение 7 дн. Контрольное обследование осуществляли через 2 мес от начала лечения. Катамнестическое обследование проводилось через 6 мес после окончания лечения.

После лечения у всех детей произошло купирование болевого синдрома, в 6 случаях сохранялась изжога. У 5 детей сохранялось увеличение шейных лимфоузлов, в 2 случаях – и подмышечных лимфоузлов. Увеличение печени до 2,0-3,0 см ниже края реберной дуги отмечалось у 1 ребенка, у 1 пациента пальпировался край селезенки. Клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания отмечена у 14 из 17 детей. Во всех случаях ремиссия сохранялась через 6 мес после проведенного лечения (табл. 4). Кроме того, при включении в комплексное лечение хронического гастрита комбинации валацикловира с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций у детей произошла коррекция дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов со статистически значимым повышением относительного (до 23,0±0,5%; p<0,001) и абсолютного (до 336,5±20,7 в мкл; p<0,001) количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (цитотоксических). Абсолютное количество В-лимфоцитов повысилось до 705,6±41,1 в мкл (p<0,05), при этом уменьшилось количество случаев снижения адгезии клеток до 3 из 17 (p<0,02). Средний уровень IgA сыворотки крови повысился до 101,7±16,8% от возрастной нормы. При этом у одного ребенка сохранялся сниженный до 0 уровень IgA, в остальных случаях диапазон уровня IgA сыворотки крови был 54,7-125,0% от возрастной нормы. Отмечалось статистически значимое повышение количества индуцированного синтеза лейкоцитами крови ИФН-α до 269,1±23,1 ед/мл (р<0,03) и ИФН-γ до 25,5±2,4 ед/мл; (р<0,002).

Проведенные исследования позволяют рекомендовать использование комбинации валацикловира с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном в комплексном лечении непрерывно рецидивирующих форм хронического гастрита, протекающих на фоне активной фазы хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, а также для коррекции нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Выводы

1. Эффективность лечения хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции, повышается при включении в комплекс терапии интерферона (виферона), а при обнаружении ДНК вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка – валацикловира (валтрекс) в комбинации с вифероном. Эффективность противовирусного лечения при хроническом гастрите проявляется улучшением показателей клеточного и гуморального иммунитета, исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и формированием длительной (не менее 12 месяцев) клинико-эндоскопической ремиссии в 3/4 случаев.
2. Стойкая клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита длительностью не менее 12 мес и улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета при аутоиммунном гастрите достигается использованием трехнедельного курса лечения валацикловиром в комбинации с интерфероном по сравнению с десятидневным курсом лечения, при котором рецидив хронического гастрита регистрируется через 6 мес после отмены препаратов.
3. Включение в комплексное лечение детей с непрерывно рецидивирующими формами хронического гастрита, протекающими с нарушением клеточного и гуморального иммунитета и подавлением индуцированного синтеза лейкоцитами крови интерферона-альфа и интерферона-гамма, иммунокорректора лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном и валацикловиром способствует нормализации показателей интерферона-альфа и интеферона-гамма, клеточного и гуморального иммунитета и приводит к клинико-эндоскопической ремиссии заболевания в течение 6 мес более чем у 80% больных.

Литература

1. Волынец Г.В. Этиологические факторы хронических гастритов у детей. Вопросы современной педиатрии 2006; 3: 24-29.
2. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. и др. Заболевания верхних отделов органов пищеварения у детей с хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекцией. Российский педиатрический журнал 2004; 6: 51–53.
3. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. К вопросу об этиологии аутоиммунного гастрита у детей. Медлайн–Экспресс 2004; 8–9: 6-8.
4. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. и др. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей. Русский медицинский журнал 2005; 13: 18 (242): 1208-1213.
5. Volynets G.V., Khavkin A.I., Babaian M.L. et al. Epstein-Barr virus in children with chronic gastritis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2004; 39: S.395.
6. Львов Д.К., Баринский И.Ф., Гараев М.М., Алимбарова Л.М. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004; 124.
7. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпес-вирусов на современном этапе. Лечащий врач 2004; 5: 6-11.
8. Ройзман Б., Баттерсон У. Герпесвирусы и их репликации. Вирусология: Пер. с англ. Под ред. Б. Филдса, Д.М. Найпа. М.: Мир, 1989; Т.3: 186-227.
9. Русанова Н.Н. Теплова С.Н., Коченгина С.А. и др. Цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни. СПб.: «Лань» Мир медицины, 2001; 136.
10. Shoji H., Wakasugi K., Miura Y. et al. Herpesvirus infections of the central nervous system. Jpn. J. Infect. Dis. 2002; 55: 1: 6-13.
11. Smith T.F. Herpesviruses. Clinical and pathogenic microbiology, 2-th edition. Howard B.J., Mosby, St.Louis, 1994; 785-800.
12. Коломиец А.А. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция. Минск, 1992; 350.
13. Cruchley A.T., Williams D.M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease. Oral Dis. 1997; 3 (Suppl 1): 153-156.
14. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons leamed from the virus and the host. Current Opinion in Immunology 1999; 11: 365-370.
15. Гаранжа Т.А., Филатов Ф.П. Диагностика инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом в гематологическом стационаре. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. Под ред. Д.К. Львова, И.Ф. Баринского, М.М. Гараева, Л.М.Алимбаровой. М., 2004; 124.
16. Kijima Y., Hokita S., Yoshinaka H. et al. Amplification and overexpression of c-met gene in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas. Oncology 2002; 62: 1: 60-65.
17. Grinstein S., Preciado M.V., Gattuso P. et al. Demonstration of Epstein-Barr virus in carcinomas of various sites. Cancer Res. 2002; 62: 17: 4876-4878.
18. Tajima M., Komuro M., Okinaga K. Establishment of Epstein-Barr virus-positive human gastric epithelial cell lines. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89: 3: 262-268.
19. Takasaka N., Tajima M., Okinaga K. et al. Productive infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-genome-positive epithelial cell lines (GT38 and GT39) derived from gastric tissues. Virology 1998; 247: 2: 152-159.
20. Zhang Y., Molot R. Severe gastritis secondary to Epstein-Barr viral infection. Unusual presentation of infectious mononucleosis and associated diffuse lymphoid hyperplasia in gastric mucosa. Arch. Pathol. Lab. Med. 2003; 127: 4: 478-480.
21. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн – Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. Лечащий врач 2003; 9: 32-38.
22. Straus S.E. The chronic mononucleosis syndrome. J. Infect. Dis. 1988; 157: 405-412.
23. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона – новый перспективный класс иммуномодуляторов. Аллергология 1998; 4: 26-32.
24. Долгина Е.Н., Беляев Д.Л. Применение лейкинферона (ЛФ) и интерферона-альфа (ИФН-α) – надежный способ активации противовирусной защиты у детей. Тез. докл. IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2005; 64-65.
25. Долгина Е.Н., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Лейкинферон (ЛФ) и человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) как средства основной терапии при заболеваниях, вызванных вирусами группы герпеса. Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; 69.
26. Журавлева Л.А., Чуйкова К.И., Галактионова О.И. и др. Первый опыт лечения инфекционного мононуклеоза анафероном детским. Детские инфекции 2003; 3: 50-52.
27. Иванова В.В., Беляев Д.Л., Левина А.С., Железникова Г.Ф. Эффективность использования препарат лейкинферон в сочетании с человеческим лейкоцитарным интерфероном в терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; 83-84.
28. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Советы практическому врачу по иммунокоррекции лейкинфероном и интерфероном. М.: НПФ «ИНТЕКОР», 2002; 33.
29. Левина А.С., Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Комелева Е.В. Тактика иммунокорригирующей терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Тез. докл. VI конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2005; 104.
30. Молочный В.П., Протасеня И.И., Пиотрович И.П. и др. Клиника и опыт лечения инфекционного мононуклеоза у детей. Тез. докл. VI конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2005; 128.
31. Букина А.А. Клинико-этиологические аспекты и новые подходы к терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Автореф. дисс. …канд. мед. наук. СПб., 2000; 22.
32. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Аксенов О.А. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии. Инфекционные болезни 2004; 4: 5-12.
33. Краснов В.В., Шиленок А.И., Кузенкова Л.А. Иммунотропная терапия при инфекционном мононуклеозе у детей. Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; 124-125.
34. Краснова Е.И., Васюнин А.В., Писаренко О.В. Иммуномодулирующая терапия циклофероном у больных инфекционным мононуклеозом. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России 8-10 декабря. М., 2004; 125-126.
35. Левина А.С. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирующих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей. Автореф. дисс. …канд. мед. наук. СПб., 2006; 22.
36. Фомин В.В., Тункина Е.Е., Горелышева И.Ю., Лагерева Ю.Г. Функциональное состояние фагоцитарного звена иммунитета при инфекционном мононуклеозе. Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; 245.
37. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection. Leuk. Res. 1997; 21: 10: 941-950.
38. Помогаева А.П., Потарская Е.В., Уразова О.И. Эффективность применения препарата «Виферон» у детей, больных инфекционным мононуклеозом. Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; 195.