Иммунокоррекция как компонент фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности
Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) – это синдром, имеющий морфологические и функциональные проявления. К его основным морфологическим проявлениям можно отнести гипоплазию плаценты, редукцию сосудистого русла плаценты и отсутствие с его стороны компенсаторных реакций. Что касается функциональных проявлений, то это, прежде всего, церебральные повреждения плода. В настоящее время наиболее признанными механизмами этих повреждений являются гипоксически - ишемический и инфекционный ( 2 ).
Наличие инфекционного процесса вызывает развитие ряда патологических и компенсаторно-приспособительных реакций в организме беременной женщины. К их числу относятся и депрессия иммунного ответа, и индукция аутоиммунных процессов. Это усугубляет патологическое влияние инфекции на организм матери и плода, создавая порочный круг ( 3 ). В результате снижается устойчивость фетоплацентарного комплекса (ФПК) не только к агентам, вызвавшим инфекционный процесс, но и к условно-патогенным микроорганизмам.
В связи с тем, что инфекция играет одну из главных ролей в формировании ФПН и развитии гипоксии плода, все беременные должны быть обследованы на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП). После верификации возбудителя необходимо провести этиотропное лечение. Своевременное назначение этиотропной противоинфекционной терапии, коррекция иммунного гомеостаза и микробиоценоза во время беременности значительно повышает эффективность неспецифического лечения ФПН и улучшает прогноз для жизни и здоровья будущего ребенка. Хронические очаги инфекции также следует санировать.
Для оценки эффективности корригирующих мероприятий проводится динамическое микробиологическое исследование: микроскопия мазков из влагалища и цервикального канала для идентификации флоры и выявления возбудителей ИППП, посевы из влагалища для выявления условно-патогенных и патогенных микроорганизмов и количественной оценки лактофлоры, серологическое исследование на наличие антител класса М и G к основным инфекциям семейства герпеса. Также важно обратить внимание на изменения таких характерных для внутриутробной инфекции клинических и ультразвуковых данных, как многоводие, гиперэхогенная взвесь в водах, гиперэхогенный кишечник, гепатоспленомегалия, наличие кальцификатов во внутренних органах у плода, кист сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга, вентрикуломегалии, пиелэктазии, гидронефроза, выпота в серозных полостях органов, а также на утолщение плаценты и расширение межворсинчатых пространств.
Известно, что течение и исход заболевания зависят от скорости включения в процесс противоинфекционной и, в первую очередь, противовирусной защиты организма системы интерферона (ИФН).
Интерфероны – семейство белков, вырабатываемых клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимуляторы. Они блокируют репликацию вирусов в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают два типа интерферонов: I тип – ИФН - a и ß, II тип – ИФН-g. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и реакции неспецифической резистентности.
Изучение функционирования системы ИФН имеет важное значение для уточнения ее роли в формировании акушерских и перинатальных осложнений при вирусно-бактериальных инфекциях, а также для выработки подходов и режимов интерферонкорригирующей терапии при беременности, осложненной ФПН. Учитывая наличие множественных связей системы ИФН с иммунной, нервной и эндокринной системами, показатели интерферонового статуса (ИФС), по-видимому, могут быть использованы как для оценки уровня неспецифической резистентности организма, так и для анализа целого комплекса адаптационных реакций.
Нарушение функционирования системы ИФН у беременных со смешанной УГИ, значительная частота перинатальных осложнений, в т.ч. ФПН и внутриутробной инфекции (ВУИ), ассоциированных с нарушением интерфероногенеза, недостаточная эффективность традиционных методов лечения смешанных инфекций является несомненным основанием для разработки вопросов интерферонотерапии в акушерстве.
На основе ИФН- a создан целый ряд лекарственных средств ( 1 ). Среди них на сегодня лишь препарат Виферон официально разрешен к применению у беременных в III триместре беременности. В настоящее время фирма Ферон выпускает препарат в четырех дозировках: виферон-150000 МЕ, виферон – 500000 МЕ, виферон-1000000 МЕ, виферон-3000000 МЕ. Кроме того, препарат находит применение в виде мази. У беременных разрешено применение низкодозированных препаратов: виферона.
Принимая во внимание выявленную связь между нарушениями функционирования системы ИФН и осложненным течением беременности, включая нарушение адаптационных реакций ФПК, целесообразность проведения интерферонкорригирующей и иммунокорригирующей терапии, системное применение интерферонотерапии в акушерской практике разработано и впервые использовано в МОНИИАГ ( 4 ).
Препаратом выбора для проведения интерферонкорригирующей терапии у беременных явился генно-инженерный α-2 интерферон – виферон, ассоциированный с антиоксидантами – аскорбиновой кислотой и токоферола ацетатом.
При выработке принципов интерферонотерапии при вирусно-бактериальных инфекциях было выявлено, что ректальное применение виферона способствует более длительной циркуляции ИФН в крови, чем при внутривенном или внутримышечном введении препаратов рекомбинантных интерферонов. Снижение уровня сывороточного ИФН через 12 часов после введения виферона обосновывает необходимость его повторного введения. В первые 3-4 часа от введения виферона действует непосредственно сам препарат, а второй подъем концентрации сывороточного ИФН обусловлен активацией эндогенной системы ИФН (рис.1 и рис.2). Иными словами, продукты метаболизма препарата, вероятно, играют роль индукторов ИФН и обусловливают вторую, более длительную фазу действия препарата.
При ведении беременности у женщин с ИППП для профилактики внутриутробной инфекции, а также для лечения ФПН, как правило формирующейся на фоне инфекционного поражения, виферон применяется с высокой эффективностью. Это фармакологическое средство обладает интерферонстабилизирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. Действие виферона реализуется как посредством общего эффекта, так и локально.
Локальный эффект виферона связан с восстановлением биоценоза влагалища: уменьшение колонизации родовых путей условно-патогенными микроорганизмами, ВПГ 2-х типов, цитомегаловирусами, хламидиями, уреаплазмами.
Общий эффект препарата ассоциируется с повышением фагоцитарной активности лейкоцитов, коррекцией основных классов иммуноглобулинов, влиянием на интерфероновый статус: нормализация и увеличение выработки интерферонов.
Отрицательного влияния на растущий организм плода интерферон не оказывает. В зависимости от типа интерферонового статуса (ИС) могут быть предложены различные схемы для оптимизации общего эффекта препарата. Если нет возможности исследовать тип интерферонового статуса, то препарат назначается после 28 нед беременности по следующей схеме. Основной противовирусный и противомикробный курс предполагает назначение виферона – 500000 МЕ в свечах по 1 св. 2 раза в день в прямую кишку в течение 10 дней, затем по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (30 свечей на курс). Каждые 4 недели проводят стабилизирующие курсы. С этой целью назначается препарат виферон 150000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней. (10 свечей на курс).
Мероприятия, направленные на повышение колонизационной резистентности организма, в акушерской практике играют значительную роль в предотвращении целого ряда перинатальных и послеродовых осложнений. Виферон обладает влиянием на состояние влагалищного микробиоценоза.
Улучшение микробиоценоза влагалищного биотопа у беременных со смешанной урогенитальной инфекцией, имеющих нарушенный интерфероногенез и ряд патологических сдвигов ИС, возможно лишь на фоне коррекции параметров неспецифической резистентности организма и иммуномодулирующей терапии.
В процессе терапии вифероном, который обладает интерферонкорригирующим и иммуномодулирующим действием, выявлены изменения микробиоценоза влагалища. Снижение степени колонизации условнопатогенной и патогенной флоры выявлялось за счет наблюдений с ростом микроорганизмов в биотопе 10-5 КОЕ/мл и более. Применение одного курса виферона-150000 МЕ и виферона-500000 МЕ ассоциировалось со снижением степени колонизации на 2-3 порядка у 22,2% и 53,3% пациенток соответственно. Более значимое влияние на микроценоз влагалища оказывала терапия двумя курсами виферона 500000 МЕ, которая создавала благоприятную основу для локального применения препаратов эубиотического ряда.
Полученный результат свидетельствует о возможности улучшения микробиоценоза влагалища даже при использовании виферона в качестве монотерапии и позволяет существенно снизить риск интранатального инфицирования плода при родоразрешении через естественные родовые пути.
Известно, что ИФН способен имитировать эндокринные эффекты многих гормонов, в том числе, подобно АКТГ он может индуцировать синтез стероидных гормонов в культуре клеток, осуществляя эту функцию через свои собственные рецепторы. Увеличение концентрации кортизола у беременных на фоне виферонотерапии может быть использован в качестве положительного эффекта при лечении беременных, страдающих аутоиммунными нарушениями.
Таким образом, в процессе виферонотерапии отрицательного влияния на гормональную функцию ФПК не выявлено. Повышение концентрации кортизола, по видимому, связано с неспецифическим действием ИФН на материнский организм и должно учитываться при планировании иммунотерапии.
Итак, в лечение плацентарной недостаточности особое место принадлежит интерферонкорригирующей терапии. Это позволяет воздействовать на иммунный гомеостаз и микробиоценоз влагалища, что в условиях распространения бактериально-вирусных инфекций несомненно играет важную роль, помогая реализации лечебно-профилактического аспекта фармакотерапии.
