Мукоцилиарный транспорт, как основной механизм защиты легких

Легкие уникальны по своему строению и еще более уникальны по функциональным возможностям. Для обеспечения респираторной функции через легкие за сутки проходит 8000–20000 литров воздуха, содержащего различные полютанты: механические частицы, химические соединения в виде газов, микроорганизмы.

Респираторные повреждающие факторы контактируют с огромной поверхностью проводящих дыхательных путей – 60000 терминальных бронхиол, 500000 респираторных бронхиол и 80000000 альвеол, площадью 50–70 квадратных метров, что создает условия для повреждения бронхов и легких.

Для эффективного и, что еще важнее, длительного функционирования респираторная система обладает высокоэффективной системой защиты, при этом мукоцилиарный транспорт является самым важным механизмом.

Механизмы защиты легких:

1. Неиммунологические

• кашель, чихание, легочная архитектоника
• мукоцилиарный транспорт
• лизоцим лактоферин, a1–антитрипсин, сурфактант

2. Иммунологические

• неспецифические (гранулоциты и макрофаги)
• специфические (Т–В–клетки, иммуноглобулины)

Трахеобронхиальный секрет состоит из продукции слизистых и серозных клеток подслизистых желез, бокаловидных клеток и клеток Клара. Сурфактант альвеолоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов также являются составляющими слизи.

Пропорции в соотношении слоев слизи: геля и золя, пропорции в соотношении бокаловидных и реснитчатых клеток (1:3,1:5), частота колебаний ресничек (200 колебаний в минуту) являются залогом нормального функционирования мукоцилиарного транспорта. Хроническое воспаление при хроническом бронхите, ХОБЛ, бронхоэктазах и др. приводит к метаплазии эпителия бронхов, что клинически выражается гиперкринией, дискринией, нарушением бронхиальной проходимости.

Трахеобронхиальный секрет характеризуется следующими физическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета) и адгезией, от которых зависит его способность к текучести. По физико–химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой, жидкой – золь и нерастворимой, вязкоэластичной – гель. Золь непосредственно лежит на слизистой и является средой, в которой функционируют реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы.

Гель – наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т.е. тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи). Слой слизи соответствует длине ресничек – 7 мкм. В дыхательных путях взрослого человека продуцируется от 10–15 до 100–150 мл бронхиального секрета. Мукоцилиарный клиренс представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек, совершающих 230–260 колебательных движений в минуту. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм/мин., создавая минимальные временные условия (0,1 с) для контакта эпителиальной клетки с повреждающим фактором. Эвакуация слизи по спирали столь равномерна, что не раздражает кашлевые рецепторы и слизь подсознательно заглатывается.

Продуктивный кашель свидетельствует о несостоятельности мукоцилиарного транспорта и необходимости подключения дополнительного механизма эвакуации слизи за счет высокой скорости выдоха (5–6 л/с) при кашле. Очищение воздухопроводящих путей происходит за 3–5 дней, что клинически проявляется синдромом элиминации аллергена при бронхиальной астме.

Классической клинической иллюстрацией повреждения мукоидного звена является наследственнодетерминированное заболевание – муковисцидоз, при котором локальная патология хлорного канала приводит к развитию разнообразных патогенетических нарушений и клинических синдромов. Такой же классической клинической картиной повреждения цилиарного звена является синдром «неподвижности, акинезии ресничек», при котором цепочка патогенетических симптомов обусловлена локальным повреждением ресничек. Таким образом, нарушение мукоцилиарного транспорта способствует возникновению острой и хронической легочной патологии. Следовательно, патогенетическая терапия, направленная на улучшение этого важного механизма защиты является базисной при самых различных по этиологии заболеваниях бронхов и легких.

Возможности коррекции мукоцилиарных нарушений

К муколитикам относятся производные амброксола, бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина и протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин), практически не используемые из–за аллергенных свойств и возможного повреждающего действия при a1–антитрипсиновой недостаточности. ДНК–за успешно применяется особенно при муковисцидозе. Основной терапевтический эффект муколитических лекарственных средств заключается в непосредственном разжижении патологически вязких секретов организма. Поэтому показаниями для применения муколитиков являются клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой.

Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к их деполяризации и уменьшению вязкости слизи. Кроме этого, участвуя в синтезе глутатиона, ацетилцистеин повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободных радикалов, особенно при эмфиземе легких, что позволяет использовать ацетилцистеин при ХОБЛ, уменьшая частоту, тяжесть и продолжительность обострений. Препарат сохраняет активность при наличии гнойной мокроты. Ацетилцистеин легко проникает внутрь клетки, деацетилируется до L–цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глютатион. Глютатион – высокореактивный трипептид, мощный антиоксидант, цитопротектор, улавливающий эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины. Ацетилцистеин предупреждает истощение и способствует повышению синтеза внутриклеточного глютатиона, участвующего в окислительно–восстановительных процессах клеток, таким образом способствуя детоксикации вредных веществ. Этим объясняется действие ацетилцистеина в качестве антидота при отравлении парацетамолом.

Благодаря высокому эффекту «первого прохождения» через печень биодоступность ацетилцистеина составляет около 10%. Ацетилцистеин применяется местно в виде ингаляций, внутривенно и перорально, обычно в дозе 600–1200 мг/сут. После перорального приема 600 мг ацетилцистеина максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 час и составляет 15 ммоль/л. Период полувыведения из плазмы равен 2 часам. Ацетилцистеин и его метаболиты выводятся в основном почками. Существует форма в виде порошков для приготовления раствора (Н–АЦ–ратиофарм) для приема внутрь, что удобно в применении.

Карбоцистеин также разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Улучшение реологических параметров бронхиального секрета происходит также благодаря нормализации количественных соотношений кислых и нейтральных сиаломуцинов в составе слизи. Одновременно восстанавливается структура слизистой трахеобронхиального дерева. Все это приводит к стимуляции моторной функции мерцательного эпителия и способствует улучшению мукоцилиарного транспорта. Карбоцистеин потенцирует эффективность теофиллина и антибактериальных препаратов. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта. Карбоцистеин, нормализуя количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под действием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Восстанавливается секреция lgA, улучшается мукоцилиарный клиренс.

ДНК–за состоит из рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro ДНК–за–a вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства. Начиная с 1992 г., препарат был рекомендован для длительного лечения больных с гнойными заболеваниями легких.

Амброксол (Амбробене) обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием. При этом терапевтический эффект связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции секреторных клеток и мерцательного эпителия слизистой бронхов, а также стимуляцией синтеза и секреции сурфактанта.

Благодаря этому восстанавливается эффективный уровень мукоцилиарного транспорта, что способствует адекватному выведению мокроты. Амброксол стимулирует местный иммунитет (способствует увеличению активности макрофагов и повышению концентрации s–IgА). При этом одновременное применение амброксола с антибиотиками способствует увеличению их альвеолярной концентрации. Амброксол – единственный препарат, помимо кортикостероидов, который стимулирует синтез сурфактанта. Амброксол также обладает противовоспалительным действием, ингибируя хемотаксис нейтрофилов.

Бромгексин при приеме внутрь превращается в активный метаболит (амброксол), который уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, а также стимулирует синтез эндогенного сурфактанта. Сроки лечения при обострении заболевания обычно составляют 1–3 недели. Отличительная особенность препаратов этой группы – возможность их ингаляционного применения. Ингаляция растворов дает положительный эффект через 10–20 мин. после приема и сохраняется в течение 6–8 ч. Нередко рекомендуется комбинированный прием препаратов (в ингаляциях и внутрь).
Общими противопоказаниями для назначения муколитических препаратов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также состояния, при которых отмечается легочное кровотечение.

Отхаркивающие лекарственные средства

Отхаркивающие лекарственные средства в подавляющем большинстве случаев представлены препаратами растительного происхождения. Основными показаниями для их применения являются те клинические состояния, при которых имеется малопродуктивный кашель, но мокрота при этом не отличается высокой вязкостью. Среди отхаркивающих лекарственных средств можно выделить препараты рефлекторного и резорбтивного действия. К отхаркивающим препаратам резорбтивного действия относятся йодиды, гидрокарбонат натрия и др. Всасываясь в желудочно–кишечном тракте, они затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая при этом бронхиальный секрет и увеличивая его количество. В последние годы препараты этой группы используются все реже.

Отхаркивающие лекарственные средства рефлекторного действия – это препараты, содержащие алкалоиды или сапонины, возбуждающие рецепторы нервных окончаний в желудке с последующей активацией центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и развитием гастропульмонарного рефлекса. В результате этого усиливается перистальтика бронхиол и активизируется продвижение мокроты из нижних отделов дыхательных путей. Ряд препаратов одновременно способствуют некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий (нижний) слой слизи и тем самым косвенно повышает активность мерцательного эпителия. Многие препараты этой группы входят в состав комбинированных лекарственных средств (фитосборы, микстуры и т.д.). У детей раннего возраста отхаркивающие препараты нужно применять с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации (особенно если ребенок имеет поражение ЦНС).

Бронхолитики, кортикостероиды, антигистаминные влияют на мукоцилиарный транспорт косвенно через механизмы нейрорегуляции, снижение уровня воспаления.

Таким образом, универсальность механизмов защиты предусматривает и универсальность повреждающих и патогенетических механизмов, а также универсальность, с выделением ведущего звена, способов терапевтического воздействия.