Заболевания печени у детей (часть 2)

Типы поражения печени
Лабораторные проявления поражения печени могут быть подразделены на 2 типа:
1) холестатическое или обструктивное поражение желчных протоков и
2) гепатоцеллюлярное поражение или поражение клеток печени.
Однако, часто имеется значительное совпадение между типами повреждения у пациента с заболеванием печени.

Холестаз характеризуется накоплением соединений, которые не могут быть экскретированы из-за окклюзии или обструкции билиарного дерева. Отсюда, сывороточные концентрации субстанций (желчные пигменты, энзимы, желчные соли), которые в норме имеются в желчи или удаляются через желчь обычно увеличиваются при холестатических состояниях. Щелочная фосфатаза (AP), гамма- глютамил-транспептидаза (GGT) и коньюгированный билирубин (все требуют чистого билиарного дерева для элиминации) обычно повышены.

Наоборот, некроз гепатоцитов после вирусного или токсического инсульта печени ( напр., передозировка ацетаминофена или вирусный гепатит) обычно вызывает в первую очередь повышение энзимов, содержащихся внутри гепатоцита, таких как аминотрансферазы (ALT и AST). При гепатоклеточном заболевании сывороточные уровни GGT и AP все же не повышаются до той же степени, что и аминотрасферазы. Данное различие между двумя основными типами поражения печени не всегда является четким. Например, холестаз неизменно ведет к определенной степени гепатоцеллюлярной дисфункции из-за ядовитого скопления желчи внутри гепатоцитов и билиарного дерева. При гепатоцеллюлярном заболевании сниженный желчный кровоток (сладж), который возникает в результате некроза гепатоцитов, также вызывает слабое повышение сывороточных маркеров обструкции (AP, GGT).

Два основных типа заболевания печени могут быть отдифференцированы на ранних сроках болезненного процесса, но наиболее часто, лежащий в основе тип заболевания печени диагностируется путем интерпретации совокупности клинических и лабораторных критериев, включая биопсию печени. Это особенно относится к новорожденным и младенцам, у которых отмечается максимальное совпа-дение между типами поражения печени. Наиболее важно распознать наличие холестаза у пациентов в данной возрастной группе, даже у недоношенных детей, у которых наличие желтухи после 14 дней жизни требует оценки. В таблице 7 показаны цели поэтапной оценки младенцев с желтухой.

Таблица 7.
Задачи поэтапной оценки младенцев с желтухой
Распознайте холестаз (неконьюгированная или физиологическая гипербилирубинемия)
Оцените тяжесть поражения печени
Разделите специфические нозологические единицы (напр., метаболическая versus вирусная versus анатомическая)
Отдифференцируйте билиарную атрезию от идиопатического неонатального гепатита
Отдифференцируйте идиопатический неонатальный гепатит от прогрессирующего семейного интрагепатического холестаза и недостаточности желчных протоков.

В таблице 8 перечислены наши рекомендации по сбору данных при оценке младенца с подозрением на холестаз. Ускоренная оценка предлагается для младенцев, которые поступают в возрасте 2 месяцев с холестазом с целью быстрого исключения билиарной атрезии.

Таблица 8.
Поэтапная оценка младенцев с подозрением на холестатическое заболевание печени

Подтвердите холестаз
- Клиническая оценка (семейный анамнез, анамнез кормления, физикальное обследование)
- Фракционирование сывороточного билирубина и определение уровней желчных кислот в сыворотке
- Оценка цвета стула
- Индекс гепатической синтетической функции (время протромбина и альбумина)

Распознайте специфические нозологические единицы
- Вирусные и бактериальные культуры (кровь, моча, цереброспинальная жидкость)
- Поверхностный антиген гепатита В и другие вирусные титры и титры сифилиса (VDRL) у отдельных пациентов группы риска
- Метаболический скрининг (субстанции восстанавливающие мочу ( urine reducing substances), аминокислоты мочи и сыворотки.)
-Тироксин и тиреостимулирующий гормон
- Альфа 1-антитриспин фенотип
- Хлориды пота
- Качественный анализ профиля желчных кислот мочи
- Ультрасонография

Отдифференцируйте билиарную атрезию от неонатального гепатита
- Гепатобилиарная сцинтиграфия или дуоденальная интубация на содержание билирубина
- Биопсия печени

Исследования функции печени
Поскольку печень имеет большой функциональный резерв, аномальные лабораторные показатели часто являются единственным проявлением явного печеночного заболевания и могут отмечаться задолго до явных клинических проявлений. При обычном сценарии врач, который подозревает заболевание печени, обычно назначает "специфические исследования функции печени" (Liver function tests -LFT) для оценки печеночной функции. Последовательно наблюдая за данными показателями можно дать информацию о прогнозе, реакции на терапию и степени дисфункции.

Однако, термин LFT не является полностью точными, поскольку только два из числа обычно получаемых параметров являются истинными показателями печеночной функции - время протромбина (PT) и уровни сывороточного альбумина - оба из которых оценивают синтетическую способность. Все из числа прочих параметров - по существу непрямые показатели печеночной функции, и многие из данных показателей изменяются в иных ситуациях, помимо заболевания печени. Например, повышение аспартат аминотрансферазы (AST) сопровождают гемолиз красных кровяных клеток, распад мышц и панкреатическое заболевание.

Биохимические отклонения, связанные с заболеванием печени, не ограничиваются отклонениями LFT. Например, nonketotic гипогликемия предполагает дефект бета-окисления жирных кислот и выработки кетонов. Выраженный кетоз - редкая находка у младенцев - может указывать на органическую ацидемию, болезнь накопления гликогена или дефицит нейрогенеза. Увеличение сдвига анионов при метаболическом ацидозе также предполагает органическую ацидемию. Гипо- и гипертиреоз может быть связан с желтухой. Определение хлоридов пота, возможно, потребуется для исключения кистозного фиброза. Исследования железа и ферритина полезны в диагностике неонатального заболевания накопления железа. Определение уровней желчных кислот в моче и сыворотке обычно помогает при ис-ключении возможности врожденного нарушения метаболизма желчных кислот. Уровни сукцинилацетона в моче могут указывать на наличие тирозинемии. Анализ и культуру мочи всегда следует получать у любого ребенка с желтухой, поскольку уросепсис обычно связан с коньюгированной гипербилирубинемией (напр., инфекция мочевого тракта E coli). Анемия и гемолиз могут указывать на наличие гемолитического состояния, ответственного за желтуху (обычно неконьюгированную) и могут быть не связаны с заболеванием печени.

Из всех проводимых лабораторных исследований фракционирование билирубина наиболее важно.
Здоровая зрелая печень удаляет неконьюгированный билирубин из крови и опосредует коньюгацию неконьюгированного билирубина двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Коньюгация билирубина превращает по существу жирорастворимую субстанцию ( неконьюгированный билирубин) в водорас-творимую субстанцию ( коньюгированный билирубин), которая может выделяться в желчь, водную среду. Именно жирорастворимый характер неконьгированного билирубина позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер и потенциально вызывать ядерную желтуху.

Физиологическая желтуха новорожденного (при которой увеличиваются уровни неконьюгированного билирубина) возникает в результате незрелости системы глюкуронилтрансферазы, ответственной за коньюгацию билирубина. Желтуха, связанная с грудным вскармливанием (незначительное временное замедление коньюгирующей способности), обычно результат компонентов, содержащихся в грудном молоке.

При неконьюгированной билирубинемии серьезное заболевание печени является маловероятным, но ребенка возможно потребуется оценить на возможный гемолиз, врожденные нарушения метаболизма билирубина (напр., Crigler-Najar типы 1 и II) и дисфункцию щитовидной железы. Неконьюгированная гипербилирубинемия крайних степеней может быть связана с ядерной желтухой у новорожденного.
При наличии коньюгированного (прямого, связанного) билирубина оценка должна быть агрессивной. Показатель сывороточного коньюгированного билирубина выше 17 mcmol/л (1 мг/дл) или выше 15% от общего показателя билирубина следует считать аномальным и проводить немедленную оценку! Уровни неконьюгированного билирубина отражают избыточную выработку билирубина (напр., в ре-зультате гемолиза) или замедленную способность печени связывать билирубин. Коньюгированная фракция связана с серьезным заболеванием печени и указывает на холестаз.

Анализ мочи
Уробилиноген образуется в результате деградации коньюгированного билирубина бактериями, имеющимися в интестинальном просвете, также обнаруживается в моче. Большая часть уробилиногена выделяется со стулом как копробилиноген; 20% претерпевает энтерогепатическую рециркуляцию. Только небольшая фракция попадает в мочу, но она увеличивается при наличии гепатоцеллюлярного повреждения из-за сниженного захвата печенью и рециркуляции. Несомненно, мочевой уробилиноген почти отсутствует при наличии обструктивного процесса, поскольку меньше билирубина проникает в кишечник и меньше конвертируется в уробилиноген. Интересно, что дельта-билирубин из-за его ковалентного связывания с альбумином, не выделяется с мочой, и, следовательно, имеет тенденцию оставаться повышенным в сыворотке в течении какого-то времени после первоначально холестатиче-ского инсульта, поскольку его исчезновение зависит от распада альбумин-билирубинового комплекса.

Активность аминотрансферазы
Уровни аланинаминотрансферзы (ALT) (в прошлом известной как сывороточная glutamic pyruvate трансфераза - SGPT) и AST (в прошлом известная как сывороточная glutamic oxaloacetic трансамина-за -SGOT) - наиболее чувствительные исследования некролиза гепатоцитов. Значительное повышение данных энзимов, которые высвобождаются из поврежденных гепатоцитов, указывают на гепатоцеллюлярное повреждение. Незначительно нарушенные уровни также могут быть связаны с холестатическими процессами, поскольку обратный поток или стаз желчи является токсичным для гепатоцитов. Данные энзимы катаболизируют обратимый переход альфа-аминогруппы аминокислот аланина и аспарагиновой кислоты в альфа-кетогруппу кетоглутаровой кислоты, что ведет к образованию пиро-виноградной кислоты (ALT) и щавелево-уксусной кислоты (AST).

ALT более специфична для наличия заболевания печени, поскольку ее обнаруживают только в низкой концентрации в других тканях (напр., в мышцах). Наоборот, AST содержится в высоких концентрациях во многих тканях, включая сердечные и скелетные мышцы, почки, поджелудочную железу и эритроци-ты. Коэнзим обоих энзимов - витамин В6, поэтому стойко аномально низкие показатели AST и ALT предполагают лежащую в основе недостаточность витамина В6.

В целом, показатели аминотрансфераз все же не дают информацию касающуюся специфических диагнозов, но особенно высокие уровни предполагают гепатотоксичность препаратов (напр., передозировку ацетаминофена), гипоксию/ шок и вирусный гепатит. Данные уровни все же не имеют прогностической ценности; пациенты с очень высокими аномальными показателями могут чувствовать себя хорошо, особенно в случае токсичности ацетаминофена. Однако, они полезны при мониторинге клинического прогресса пациента, например, прогрессивно снижающиеся AST/ALT показатели у молодого пациента, у которого имеется HAV инфекция и который в остальном чувствует себя хорошо, является утешительным признаком, что печеночное заболевание исчезает. Наоборот, снижающиеся величины AST/ALT при наличии сморщивающейся печени, возрастающего PT частичного времени тромбопластина (PTT) и при отсутствии клинического улучшения являются зловещим признаком. Это предпола-гает сниженную функционирующую гепатоцитарную массу вследствие некроза, который снизил количество энзимов, доступных для высвобождения в циркуляцию.

Уровни щелочной фосфатазы (AP)
AP локализуется в первую очередь в мембране канальцев клеток печени, следовательно, повышенный сывороточный АР уровень обычно указывает на обструктивное заболевание печени (напр., обструкцию желчных протоков). Однако, АР обнаруживается в других тканях, включая кость, почки и тонкий кишечник. Высокие показатели АР обычно обнаруживаются у детей во время периодов ускоренного роста, таких как скачки пубертатного роста. Особенно высокие уровни должны привести к по-дозрению на возможную патологию костей (напр., рахит), особенно если повышение АР не связано с повышением GGT. Если уровни последнего энзима также повышены, заболевание костей маловероятно. Данное простое наблюдение уменьшает необходимость фракционирования АР величины в от-дельные изоэнзимы для определения точного источника их повышения. Например, цинк-коэнзим-AP - постояннно низкие уровни АР могут означать низкие сывороточные уровни цинка.

Желчные кислоты сыворотки и мочи
Процесс выработки и транспорта, который происходит в печени (синтез желчных кислот, коньюгация и секреция) поддерживает уровень холестерина, облегчает поток желчи и обеспечивает поверхностные активные детергентные молекулы, которые способствуют интестинальной абсорбции липидов. Соот-ветствующее функционирование данной системы способствует балансу между абсорбцией желчных кислот из кишечника и их захватом гепатоцитами. При отсутствии изменений подвздошной кишки (напр., короткий кишечник, болезнь Крона) сывороточные уровни желчных кислот - надежный показатель целостности энтерогепатической циркуляции.

Хотя желчные кислоты сыворотки все же не дают специфической информации о типе имеющегося заболевания печени, они повышены у пациентов или с острым, или с хроническим заболеванием печени, у которых уровни билирубина по-прежнему могут быть в норме. Изменения сывороточных уровней желчных кислот могут быть не только количественными, но также и качественными. При определен-ных заболеваниях накапливаются "атипичные " желчные кислоты, такие как литохолевая кислота, вместо нормальных холевой и хенодеоксихолевой (chenodeoxycholic) кислот. Интерпретация повышенных уровней сывороточных желчных кислот новорожденных и младенцев осложняется наличием относительного " физилогического холестаза", который может привести к повышенным уровням желчных кислот сыворотки даже у здоровых младенцев. Однако, специфические дефекты метаболизма желчных кислот связаны с холестазом или вследствие недостаточности выработки нормальных trophic и choleretic желчных кислот, или чрезмерной выработки гепатотоксичных желчных кислот. Точная идентификация предшественников метаболитов делает возможным определение специфических врожденных нарушений метаболизма желчных кислот. С помощью недавних технологических достижений, таких как fast atom bombardmnet - масс спектрометрия (масс-спектрометрия быстрой атомной бомбардировки) возможно проведение быстрого анализа образцов мочи от лиц с подозрением на специфические нарушения желчных кислот и определение специфических врожденных нарушения метаболизма желчных кислот, таких как недостаточность 3-бета- гидроскистероид дегидрогеназы/ изомеразы и недостаточность дельта-4-3-оксостериод-5-бета редуктазы, которые проявляются как тяжелые заболевания печени.

Гамма-глютамил трансфераза (GGT)
GGT - содержится в эпителии малого желчного протока, а также внутри гепатоцитов; в поджелудочной железе, селезенке, мозге, грудных железах, тонком кишечнике и особенно в почках. Следовательно, повышение сывороточного GGT не указывает специфически на заболевание печени.

Поскольку GGT уровни все же не повышаются у лиц, имеющих аномалии костей или кишечника, подобная находка особенно полезна для выявления происхождения повышенного АР уровня. Показатели GGT (подобно АР) изменяются с возрастом, лаборатория должна использовать соответствующие возрасту референтные величины. Например, кажущийся высоким GGT уровень у новорожденного может не быть аномальным; подобные показатели в данной возрастной группе обычно до 8 раз выше, чем показатели наблюдаемые у взрослых. Наконец, GGT показатели могут быть повышены в ответ на различные фармакологические методы, такие как противосудорожные препараты, так что клиницисту необходимо знать об экспозиции пациента препаратам в недавнем прошлом.

Альбумин
Снижение сывороточных уровней альбумина, который синтезируется в неровном эндоплазматическом ретикулуме здоровых гепатоцитов может предполагать сниженную выработку вследствие сниженной печеночной функции после гепатоцеллюлярного заболевания. Однако, низкая концентрация альбумина - позднее проявление при заболевании печени. Когда она имеется, это вызывает подозрение на хроническое заболевание. Несомненно резкое снижение показателя альбумина у пациента с длительным заболеванием вызывает особую тревогу, хотя подобное снижение у пациентов с асцитом может просто отражать изменение общего объема распределения.

Аммиак
Выработка аммиака происходит в результате действия бактерий толстой кишки на протеины в рационе питания, и печень играет основную роль в его элиминации. Несомненно, плохо функционирующая печень все же не катаболизирует аммиак. Гипераммонемия и энцефалопатия являются классически-ми проявлениями печеночной недостаточности, имеется лабильная корреляция между энцефалопа-тией и уровнями сывороточного аммиака (если только образец не получают в состоянии голодания и быстро не транспортируют в лабораторию на льду - могут быть получены резко повышенные уровни аммиака).

Протромбиновое время (PT)
Выработка факторов коагуляции II, VII, IX и X зависит от адекватного поступления витамина К (лица с недостаточностью питания представляют группу риска). Поскольку это жирорастворимый витамин, недостаточность витамина К распространена среди лиц с обструктивным заболеванием печени, у кото-рых желчные кислоты все же не достигают кишечника. Следовательно, РТ - время требуемое, чтобы протромбин ( фактор II) превратился в тромбин, обычно повышено при наличии билиарной обструкции. РТ также может быть повышено при наличии истинного гепатоцеллюлярного заболевания, плохо функционирующая печень не может осуществлять гамма-карбоксиляцию вышеупомянутых факторов в печени соответствующим образом, несмотря на наличие витамина К. Это является основой для парентерального введения (не орального) витамина К пациентам с повышенными РТ показателями. Если данная терапия корректирует РТ величину, функция печени, вероятно, в пределах нормы, и недос-таточность скорее всего вызвана обструкцией. Следовательно, полезно заново измерить РТ величину после введения витамина К.

Один из первых шагов при оценке новорожденного с холестазом - измерение РТ/РТТ и введение витамина К. Нелеченная гипопротромбинемия может привести к спонтанному кровотечению и внутричерепному кровоизлиянию.

Микроэлементы и нарушения, связанные с витаминами
Медь накапливается в печени во время холестаза, поскольку она выделяется в первую очередь через желчь. Возможно, что взаимодействие между медью, прооксидантом, который генерирует свободные радикалы, и печенью, уже пораженной холестазом (при наличии деплеции антиоксидантов, таких глютатион и витамин Е) далее способствует уже существующему поражению печени.

Марганец также выделяется в первую очередь через билиарную систему, и, следовательно, может накапливаться в печени и вызывать гепатотоксичность. По этой причине мы снижаем или даже прекращаем добавки марганца в растворах для полного парентерального питания, используемых для пациентов с заболеванием печени.

Алюминий также выделяется через билиарную экскрецию и является гепатотоксичным в больших дозах. Холестаз может привести к его накоплению в печени.

Жирорастворимые витамины (A, D, E и K) все абсорбируются благодаря адекватной гепатической секреции желчных кислот в интестинальный просвет. Когда желчные кислоты не экскретируются в ки-шечник, происходит мальабсорбция жирорастворимых витаминов. Более того, эфиры витаминов А и Е требуют гидролиза перед абсорбцией, и, зависящая от желчных кислот, интестинальная эстераза ка-тализирует данную реакцию. Следовательно, абсорбция витаминов А и Е далее снижается у больных с холестазом. Печень также ответственна за один из этапов гидроксиляции, необходимых для метаболизации витамина D в его активную форму. Несомненно, нарушенная гепатическая функция обычно снижает уровни витамина D, и рахит распространен среди детей с холестазом.

IMAGING И ГИСТОПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ И БИЛИАРНОГО ТРАКТА
Абдоминальная ультрасонография -
относительно недорогостоящая, легкая для проведения и обычно может быть предпринята без седатации пациента. Она позволяет измерить размер печени, подтвердить изменения структуры печени и наличие кистозных или некистозных парехиматозных поражений. Кисты холедоха и камни могут быть выявлены с точностью 95%. Ультрасоногарфия также полезна как метод скрининга при объемных поражениях печени и расширенных желчных протоках. Наконец, она также позволяет подтвердить отсутствие желчного пузыря, что может предполагать наличие билиарной атрезии.

Холесцинтиграфия -
выявляет аномалии в печеночном захвате, а также паренхиматозные концентрирующие и экскрети-рующие способности. Imaging с холефилическими радиомечеными атомами N-замещенного имино-диацетата (IDA), меченым технецием - 99, такими как диизопропил-IDA (DISIDA) или пара-изопропил- IDA (PIPIDA) применяются при обследовании детей с заболеванием печени. Данные радиомеченые атомы концентрируются внутри желчи, таким образом, давая образ потока желчи, даже при наличии выраженного холестаза. Появление меченого атома в пределах интестинального региона через 24 часа фактически исключает билиарную атрезию, но обратное не является верным. Фактически, отсутствие меченого атома в кишечнике может представлять не обструктивный дефект, а скорее паренхиматозный болезненный процесс, при котором захват или концентрация меченого атома - плохая. Чтобы облегчить поток желчи пациенты часто получают фенобарбитал (5 мг/ кг в день, разделенный на 2 суточные дозы) в течении 3-5 дней перед тем как пройти сканирование. Фенобарбитал облегчает поток желчи путем индукции специфических энзимов печени у младенцев с незрелыми системами гепа-тических энзимов, но при отсутствии других аномалий.

В целом радионуклидные экскреторные сканограммы не являются существенными для оценки неонатального холестаза. Этот, требующий затрат времени, процесс потенциально может задержать постановку диагноза. Более того, он имеет высокие фальш-позитивные (т.е. отсутствие экскреции) и фальш-негативные (т.е. явная экскреция меченого атома) показатели (по меньшей мере 10%) и не является очень эффективным, когда уровни билирубина сыворотки повышены. Чрескожную биопсию печени никогда не следует откладывать ради проведения радионуклидного сканирования.

Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансное исследование (МРИ)
Эти два метода редко являются необходимыми как методы первого порядка при диагностике заболевания печени у детей. Однако, они могут быть полезны в специфических ситуациях. КТ сканирование печени может выявить отложения гликогена, железа и липидов внутри печеночной паренхимы и может четко определить и охарактеризовать новообразования в печени. Однако, КТ - более дорогостоящая и технически более трудна у младенцев, чем ультрасонография, и пациент при этом подвергается ионизирующему облучению. МРИ имеет сопоставимую чувствительность с КТ при распознавании химических различий в тканях и выявлении опухолей и инфильтратов без инъекции контрастного препарата или экспозиции пациента ионизирующему облучению. Однако, МРИ - более дорогостоящая и не может быть использована для выявления отложений кальция или у пациентов с имплантированными метал-лическими устройствами.

Чрескожная биопсия печени -
кардинальный метод для того, чтобы быстро прийти к постановке диагноза, лежащего в основе заболевания печени. Быстрая, безопасная и эффективная методика обычно не требует пребывания больного в операционной или госпитализации в течение ночи. Может быть исследована гистологическая картина печени; гликоген, медь, железо и другие компоненты в ткани печени могут быть количественно определены. Патологи могут определить, имеется ли какое-либо нарушения накопления: подтвердить наличие болезни Вильсона (накопление меди), болезнь накопления гликогена или неонатальное заболевание накопления железа, а также многие другие патологические состояния. Гистологическая картина ткани дает полезную информацию о степени фиброза или наличии цирроза и позволяет диагностировать билиарную атрезию, неонатальный гепатит, врожденный гепатический фиброз и альфа-1-антитрипсин недостаточность. Сообщалось, что чрескожная биопсия печени может обеспечить точную диагностику билиарной атрезии в 94-97% всех случаев, таким образом, устраняя риск подвергнуть ребенка с холестазом, вызванным недостаточностью интрагепатических желчных протоков, ненужному хирургическому вмешательству.

СОКРАЩЕНИЯ
AIH - аутоиммунный гепатит
ALT - аланин аминотрансферазы
АР - щелочная фосфатаза
AST - аспартат аминотрансфераза
GGT - Гамма глютамил транспептидаза
HAV - вирус гепатита А
HVB - вирус гепатита В
HCV - вирус гепатита С
HDV - вирус гепатита D
HEV - вирус гепатита Е
LFT - исследование функции печени
РТ - время протромбина
PTT - частичное время тромбопластина