Решение проблем в клинической практике

Через неделю после вакцинации против кори, паротита и краснухи (MMR) у 14 –месячной Кэйт появилась не зудящая эритематозная макулярная сыпь пятнистая сыпь. Сыпь появилась на проксимальных участках рук и ног и была наиболее заметна днём. Сначала девочка чувствовала себя относительно хорошо, но шесть дней спустя появилась симптомы ринита и сонливость.

Кэт осмотрел наблюдающий её врач общей практики. У неё не отмечалось существенных особенностей в медицинском и семейном анамнезе. Она не принимала регулярно какие-либо медикаменты и не страдала аллергией. При осмотре кроме сыпи и гиперемии зева все было в норме. Он назначил амоксициллин. Врач общей практики считал, что наиболее вероятным диагнозом будет вирусная инфекция дыхательных путей, но назначил амоксициллин, учитывая наличие сыпи на случай того, что имеет место бактериальная инфекция. Врач так же имел в виду возможность реакции на вакцинацию MMR, но считал её маловероятной учитывая давность прививки

КОММЕНТАРИЙ
Через неделю после первой вакцинации MMR часто встречаются симптомы лихорадки /и или сыпи, длящиеся в течение 2–3 дней. В течение этого времени увеличивается частота фебрильных судорог. Эти эффекты по-видимому связаны с коревым компонентом вакцины и гораздо реже встречаются после второй вакцинации MMR /1/. На следующий день у Кэйт развилась с лихорадка с диареей (без крови и слизи). Она так же стала более тревожной и летаргичной. По прежнему была выражена интермиттирующая лихорадка и сыпь. У её мамы и бабушки так же началась диарея. Врач общей практики опять осмотрел её и обратился в ближайшее педиатрическое подразделение. Учитывая наличие диареи и семейный анамнез врач общей практики посчитал наиболее вероятным диагноз инфекционного гастроэнтерита, чем побочное действие амоксициллина. Он был чрезвычайно обеспокоен, так как Кэт выглядела очень плохо. При поступлении в стационар температура под мышкой у Кэйт была 38.7°C и была видна макулопапулярная сыпь.

Старший дежурный врач обследовал Кэйт отметил наличие гиперемии зева и не обнаружил других очагов инфекции. Кэт была хорошо гидратирована, без признаков менингита, но, иногда безутешно плакала. У неё не было гепатоспленомегалии и лимфоаденопатии. В остальном исслдеование было нормальным. Начальные исследования были суммированы в таблице 1.

(Таблица 1). Исследования при поступлении

• Гемоглобин 11.5 g/dl
• Тромоциты 545x109/l
• Лейкоциты 23.3x109/l
• Количество нейтрофилов 17.2x109/l
• C реактивный белок (Сreactive protein -CRP) 90 mg/l
• Моча и электролиты Норма
• Функция печени Норма
• Скорость осаждения эритроцитов (Erythrocyte sedimentation rate -ESR) 52 мм/час
• Микроскопия мочи и анализ Норма
• Мазок и зева на культуру бактерий Отослан
• Культура крови на бактерии Отослана
• Микроскопия и бактериальная культура Отосланы

Старший дежурный врач отметил так же необъяснимую лихорадку, сыпь, нейтрофилез и повышенный уровень С-реактивного белка и обсудил Кэт с регистратором по телефону. Они согласились, что необходимо начать внутривенное введение цефотаксима, как антибиотика широкого спектра действия в отношении возможной инвазивной бактериальной инфекции.

КОММЕНТАРИИ
- У детей младшего возраста антибиотики могут назначаться просто потому что имеет место подозрение на инвазивную бактериальную инфекцию (такую как менингит или септицемию) с целью минимизировать риск серъёзных осложнений. При неясном диагнозе, микроорганизы которые должны иметься в виду должны включать Neisseria meningitides, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza типа b. Все они обычно чувствительны к цефотаксиму

При наблюдении в педиатрической палате не отмечено каких либо циркуляторных нарушений, Кэт хорошо выглядела, если не лихорадила. На следующий день на обходе её осмотрел консультант-педиатр. К этому времени, температура тела нормализовалась и отсутствовала сыпь.

ep63
Несмотря на то, что после анамнеза, клинического осмотра и исследований наиболее вероятным диагнозом была вирусная инфекция, было решено продолжить введение цефотаксима до получения результатов микробиологических исследований через 48 часов после поступления. Позднее в этот же день у Кэйт в дальнейшем отмечались пики температуры выше 38°C. Они были ассоциированы с усилением сыпи на внутренней поверхности бедер и рук, лицо было свободно от сыпи. Во время лихорадки она выглядела плохо, отмечались явления анорексии и безутешный плач. Когда температура тела нормализовалась, она выглядела лучше и сыпь угасала. На утреннем обходе три дня спустя, повторно отмечены повышения температуры тела и плохое самочувствие. Культура крови была негативна, а из кала не выделено никаких патогенных микроорганизмов. Были назначены дополнительные исследования: рентгенограмма грудной клетки (нормальная), люмбальная пункция (норма), CРБ (94 мг/л), лейкоциты (17 6109/л; нейтрофилы 12 6109/л), кал на вирус, повторная микроскопия и бактериальная культура, кровь на антистрестрептолизин О и серология на вирус Эпштейна-Барра и энтеровирус. Продолжено введение цефотаксима. Консультант-педиатр продолжал считать, что вирусная инфекция является наиболее вероятным диагнозом, но учитывая длительную лихорадку, раздражительность, сыпь необходимо исключить другую инфекцию. Он знал, что у ребенка младшего возраста пневмонию и менингит у ребенка трудно исключить только на основании клинического исследования. В то же время он принял во внимание, что иногда Кэйт чувствовала себя хорошо и показатели С-реактивного протеина не нарастали. Он решил, что наблюдение будет лучшей тактикой. Семь дней спустя все еще не выявлена какая либо специфическая инфекция или другая причина болезни. У Кэйт продолжали отмечаться подъемы температуры и диарея.

Был приглашен на консультацию специалист по детским инфекционным болезням и иммунологии. Консультант проанализировал историю болезни включая особенности иммунизации, путешествия, домашних животных, профессию родителей. Было отмечено наличие раздражительности, усиливающаяся диарея и температурная кривая.

При осмотре у нее была нормальная температура тела и на хорошо выглядела. Он отметил очень незначительную генерализованную эритематозную макулярную сыпь. Не отмечалась гепатоспленомегалия и лимфоаденопатия, отсутствовал шум в сердце. Были отмечены участки легкого шелушения кожи на правой стороне шеи Кэйт, правом большом пальце и на кончиках пальцев слева.

Консультант проанализировал результаты исследований и отметил повышение СОЭ, умеренное повышение СРБ и тромбоцитов без признаком каких либо инфекционных микроорганизмов. Он посоветовал прекратить введение цефотаксима так не отмечено признаков бактериальной инфекции.
Он не смог установить окончательный диагноз, но обрисовал возможные причины и релевантные обследования для дифференциальной диагностики (таблица 2). Клиническая картина оставалась без изменений на протяжении последующих 48 часов. Все результаты были нормальными кроме концентрации ферритина 762 µg/л (норма < 40 µg/л).

ep64
Таблица 2 Дифференциальный диагноз и необходимые исследования

Диагноз - Релевантные исследования

• Неполная болезнь Кавасаки
  • Эхокардиограмма
  • Электрокардиограмма
  • Абдоминальное УЗИ брюшной полости
• Системное начало ювенильного идиопатического артрита - Концентрация ферритина в сыворотке крови
• Системная красная волчанка - Исследование на аутоантитела
• Лейкемия - Мазок крови
• Воспалительное заболевании кишечника - Подсчет лейкоцитов
• Нейробластома
  • Абдоминальное УЗИ брюшной полости
  • Катехоламины в моче
• Абсцесс, локализованная инфекция
  • Подсчет лейкоцитов
  • Абдоминальное УЗИ брюшной полости

Наиболее вероятными диагнозами считалась болезнь Кавасаки или системный ювенильный идиопатический артритr (systemic onset juvenile idiopathic arthritis -SOJIA).

Были учтены все за и против каждой возможной причины заболевания (таблица 3 ) и баланс склонялся в пользу неполной болезни Кавасаки.

Таблица 3 Критерии для дифференциального диагноза
Данные за диагноз Данные против диагноза

Неполный синдром Кавасаки • Длительная пирексия • Отсутствие шейной лимфоаденопатии
• Сыпь • Нет коньюнктивита
• Шелушение • Не вовлечён рот
• Раздражительность • Шелушение обычно позднее
• Тромбоцитоз
• Повышенные воспалительные маркеры
Системное начало ювенильного идиопатического артрита • Пирексия • Не выявлено поражение суставов
• Раздражительность • Отсутствует спленомегалия
• Сыпь
• Повышение ферритина
• Тромбоцитоз
• Повышение воспалительных маркеров

КОММЕНТАРИЙ
- Повышение уровня ферритина в крови – неспецифическая находка при многих состояниях (таблица 4). Концентрация 1000 мг/л является необычной и может сигнализировать о синдроме гемохроматоза, SOJIA, гемохроматозе, заболеваниях печени и злокачественных новообразованиях. Нормальная концентрация ферритина делает диагноз SOJIA маловероятным.

Таблица 4 Обычные причины повышения уровня ферритина в плазме.
• Заболевание печени
• Инфекции
• Злокачественные новообразования
• Активные системные проявления ювенильного идиопатического артрита
• Системная красная волчанка
• Болезнь Кавасаки
• Гемофагоцитарный лимфоцитоз
• Гемохроматоз

Приступили к оральному введению аспирина (100 мг/кг/в день в четыре приема) и Кэйт начала получать внутривенно иммуносупрессивный внутривенный иммуноглобулин (immunosuppressive intravenous immunoglobulin -IVIG) в дозе 2 г/кг в течение 8 дней после поступления. Даны рекомендации относительно рисков связанных с введением IVIG и получено разрешение на лечение. Была взята на хранение кровь на тот случай, если понадобятся дополнительные исследования.

КОММЕНТАРИЙ
- IVIG это препарат получаемый из крови, поэтому не смотря на строгое тестирование крови остается вероятность на перенос вирусов с кровью. Семья пациента должна быть предупреждена о теоретической возможности заражения гемоинфекциями, которые в настоящее время не могут быть распознаны.
- В течение нескольких месяцев после назначения IVIG серологические тесты пациента могут нарушаться в процессе лечения.

На протяжении пяти дней повышения температуры тела свыше 38.50C продолжались (обычно по вечерам). Консультант знал, что это необычно для болезни Кавасаки поэтому обратился к литературе для того, чтобы узнать какое лечение обычно наиболее подходящее.
Он нашел ретроспективное исследование в котором отмечалось, что 85% детей леченных IVIG через 10 дней от начала заболевания оставались лихорадящими в течение 48 часов после начала лечения. Он нашел отдельные сообщения о повторных курсах лечения
IVIG и пульс-терапии стероидами, но так же нашел обзор в котором сообщалось, о том, что никакие сравнительные исследования не проводились /3/. Он решил повторить курс. IVIG в дозе 2 g/kg был повторен через 15 дней после поступления. На следующий день Кэйт стало лучше и первый раз после поступления у нее была нормальная температура тела в течение 12 часов. Тем не менее на 17 день подъемы температуры и сыпь вернулись.
По прежнему наиболее вероятным считался диагноз неполной болезни Кавасаки, но появились подозрения, что пропускается скрытое злокачественное новообразование. Однако при исследовании аспирата костного мозга получены нормальные данные. Учитывая плохую реакцию на второй курс IVIG, было решено прибегнуть к кортикостероидам.

КОММЕНТАРИЙ
- в случае лихорадки неизвестного происхождения исследование аспирата костного мозга является обязательным даже если мазок периферической крови нормален, особенно до назначения кортикостероидов так как лечение стероидами может замаскировать лейкемию.
Кэйт получила внутривенное введение метилпреднизолона 30 мг/кг/в день в течение трех дней (начато на 19 день). Её лихорадка и сыпь быстро пропали и она стала чувствовать себя лучше. Доза аспирина снижена до 5 мг/кг в день. К несчастью её симптоматика держалась.
Далее импульсная терапия IVMP повторялась в течении трех последующих дней и приносила симптоматическое улучшение. Тем не менее, спустя еще пять дней пирексия возвратилась. Необходимо было сделать выбор: или продолжить дальнейшее пульсовое введение IVMP или начать оральное введение кортикостероидов. Учитывая трудности с венозным доступом и отсутствие стойкого эффекта был выбран второй вариант. Начато оральное введение преднизолона (35 день после поступления) в дозе 2 мг/кг один раз в день. На 38 день Кэйт отказалась держать на весу медведя и её родители заметили перемежающуюся припухлость её рук и ног. Исследование выявило синовиит правого запястья, обеих лодыжек и первого, второго и третьего межфаланговых суставов правой руки. В это время её проконсультировали у детского ревматолога.

Педиатр-ревматолог отметил следующие основные клинические особенности:
- Хроническое течение (шесть недель) системных симптомов и время появления артрита не является типичным для болезни Кавасаки, при которой артрит обычно появляется в острую фазу.
- Характер температурной кривой – возвращение температуры к норме между пиками ежедневно с периодичностью в четыре дня типично для SOJIA.
- Сыпь усиливающаяся во время лихорадки , более выраженная на внутренних частях тела и рук и оставляющая свободным лицо. Такая сыпь более характерна для SOJIA, чем для болезни Кавасаки.
- Повышенная концентрация ферритина, нейтрофильный лейкоцитоз, отсутствие аутоантител и отсутствие данных за инфекцию или злокачественное новообразование - все это согласуется с диагнозом SOJIA.

Диагноз SOJIA был установлен и Kэйт было продолжено введение преднизолона и начато плановое введение ибупрофена в дозе 40 мг/кг в день в два приема. Начиная с 40- го дня ей стало лучше, улучшилось самочувствие, одновременно отмечено улучшение показателей маркеров воспаления включая сывороточный ферритин (рис 3).

Кэйт была консультирована педиатрической ревматологической мультидисциплинарной командой (физиотерапия, профессиональной терапия и специалистом по клиническому медсестринству), которая разработала программу физиотерапии и поддержки для её семьи. Она была обследована педиатром-офтальмологом на предмет увеита – патологии не выявлено. До проведения курса IVIG в крови не было выявлено антител к ветряной оспе, и поэтому рекомендовано при контакте с больным ветряной оспой применять внутривенное ввдение ацикловира.

При эхокардиографии, которая была запланирована когда рабочим диагнозом был синдром Кавасаки) и была проведена через восемь недель после поступления, не было отмечено признаков аневризмы коронарных сосудов. К этому времени развился небольшой кушингоид, но отстутвовали глюкосурия и гипертензия. Кэйт продолжала получать преднизолон (1 мг/кг через день) и регулярно получала ибупрофен. Оральное введение метотрексата (стероид - экономящий агент) и фолиевой кислоты было начато спустя три месяца после первичной госпитализации. Планировалось, но не проведена вакцинация против ветряной оспы, так как уровень иммуносупрессии мог помешать выработке адекватного иммунного ответа. Проводились регулярные анализы крови (полный подсчет клеток крови, маркеры воспаления и функциия печени) для того чтобы мониторировать эффективность и токсические последствия введения метотрексата.