Прогноз крайне незрелых недоношенных

Прогресс в перинатальной медицине привел к постоянному увеличению уровня выживаемости очень недоношенных новорожденных. В качестве важнейших факторов улучшения прогноза рассматриваются как пренатальные мероприятия, направленные на ведение при угрожающих преж-девременных родах, а также улучшение предродового наблюдения и терапии, которые, например, отражаются во все увеличивающейся частоте пренатального применения стероидовспособствую-щих созреванию легких. В отношении неонаталогического ведения в течение последних двух де-сятилетий этому способствовали достижения медицинской терапии, такие как лечение естествен-ными препаратами сюрфактанта, дифференцированные методы искусственного дыхания, а также создание перинатальных центров.
Цель предлагаемой обзорной работы состоит в отображении на фоне современных данных величин выживаемости и осложнений у детей с весом при рождении <750 g или в гестационном возрасте менее 26 недель (SSW). Так как качество выживаемости определяется осложнениями, такими как тяжелые перивентрикулярные кровоизлияния, перивентрикулярные лейкомаляции, развитие брон-хопульмональной дисплазии, нарушения зрения и слуха, то существует и дополнительная задача этого обзора в отображении патофизиологических причин и частоты осложнений.

Эпидемиология
Недоношенные с весом при рождении <759 g составляют небольшую часть от общего количества родов. На основании данных гессингского перинатального регистра за 2000-2003 гг. их часть со-ставляет 0,2-0,3% . На них приходится ровно 2% от в течение первых 10 дней детей требующих стационарного лечения. В настоящее время количество детей с весом при рождении менее 750 г или в гестационном возарсте менее 26 недель увеличилось. Этой тенденции приписываются сред-несрочные влияния современных рекомендаций по терапии на границе жизнеспособности, которые подхватывают достижения перинатальной медицины и как границу активной терапии определили гестационный возраст по меньшей мере 24 недели гестации. Экономически эти дети занимают первое место по затратам на их ведение. Насколько реальные затраты на лечение соответствуют такому группированию до сих пор неясно.
Данные европейских исследований отражают большие различия в определении нижней границы активного лечения недоношенных и в отношении соответствующей регистрации чрезвычайно не-доношенных новорожденных. Это положение следует помнить при интепретации и сравнении ре-зультатов лечения различных исследований.

Предупреждение чрезвычайной недоношенности
Так как существенная часть перинатальной смертности и морбидности приходится на недоношен-ных, то ее предупреждение в течение многих десятилетий находится в фокусе научного интереса.
К наиболее частым причинам преждевременных родов относятся преждевременная родовая дея-тельность, многоплодная беременность, преждевременный разрыв плодных оболочек, гипертония беременности и внутриутробное отставание роста. Кроме того, с повышенной величиной недоно-шенности ассоциирует и низкий социо-экономический статус.

Системные материнские инфекции также как и вагинальная колонизация бактериями считаются провокаторами преждевременной родовой деятельности и раннего вскрытия плодных оболочек. У каких женщин профилактическая антибиотикотерапия снижает риск преждевременных родов явля-ется предметом интенсивного изучения.

Программа социальной поддержки беременных дают не однозначные результаты в отношении снижения преждевременных родов.
Медикаментозные мероприятия по предупреждению преждевременных родов не дают никакого снижения величины преждевременных родов, ни уменьшения - при удлинении гестации - смертности и заболеваемости.
Подводя итог можно сказать что до сих пор не удалось разработать никаких действенных превен-тивных мероприятий применяемых на широкой основе для снижения преждевременных родов.

Патофизиология чрезмерной недоношенности
Ниже описываются причины неонатальной заболеваемости и смертности детей с весом при рождении < 750 г.

Пульмональные факторы
Незрелые легкие
Исторически легочная недостаточность чрезвычайно недоношенных детей рассматривалась исхо-дя из недостаточности сюрфактанта в структурно незрелом легком (синдром одышки (ANS) недо-ношенного, RDS (respiratory disstress syndrome) как основная причина ранней неонатальной смерт-ности.
Выработка функционального сюрфактанта начинается в конце II триместра. К этому времени разви-тие легких переходит из каналикулярной фазы в терминально-саккулярную фазу. Альвеол в узком понимания у детей в гестационном возрасте до 34-36 SSW еще не существует. При этом имеет место пониженный газообмен. Одновременно диффузионный трек для газов, в связи с относитель-но большим расстоянием между капиллярами и эндотелием, увеличен. Поэтому функция газооб-мена у этих детей по сравнению с новорожденными ограничена.

Многочисленные субстанции ускоряют анатомическое и биохимическое созревание легких.
К ним относятся кортикостероиды, гормоны щитовидной железы и 2-симпатомиметики. Кроме того, удалось экспериментально показать, что воспалительная активация in utero, например, эндо-токсином, также возбуждает созревание легких. Действие эндотоксина как и кортикостероидов ос-новано на индуцировании синтеза сюрфактанта и на вызревании альвеоло-капиллярной мембраны, то есть он сужает ее и проницаемость для жидкости снижается. При этом происходит улучшение диффузионных способностей и просачивание сюрфактант ингибирующих протеинов из васкулярно-го компартимента в альвеолы уменьшается.

• Клиническое значение в настоящее время имеет только перинатальное введение бе-ременным проходящих через плаценту кортикостероидов

Метаанализ выявил снижение частоты тяжелого синдрома одышки, а также смертности почти на 50% после пренатального применения кортикостероидов. На этом месте следует критически отме-тить, что до сих пор не было проведено никаких клинически контролированных исследований на-целенных на коллектив недоношенных менее 750 г. Эпидемиологические исследования однако по-казывают, что пренатальное введение кортикостероидов также и в этом коллективе ассоциировало со значительным снижением смертности. Таким образом пренатальное применение кортикостерои-дов также и у детей этого класса веса при рождении без сомнения рассматривается как рацио-нальное.

Бронхопульмональная дисплазия (BPD)
Она развивается у до 80% детей с весом при рождении <750 g. Как фактор риска наряду с край-ней незрелостью можно указать на внутриутробную активацию воспаления. Со своего первого опи-сания в 1967 году произошло изменение картины заболевания и характерной для BPD патологии. Легочные изменения при изначально описываемой классической форме выражались метаплазиями эпителия бронхов и существенными интерстициальными фибротическими процессами перестройки. В течение прошедших тридцати лет изменились и методы искусственного дыхания и продолжи-тельность вентиляции существенно сократилась. Поэтому сегодня BPD значительно реже возника-ет у детей с гестационным возрастом >29 недель. Крайне незрелые недоношенные сегодня пред-ставляют большую часть пораженных ею детей. В этом коллективе появившаяся «новая форма» BPD характеризуется нарушением развития крайне незрелых легких, которое в основном проявля-ется уменьшение альвеолизации и пульмонально-васкулярной рарификацией (разрежением).

Повреждения головного мозга
Если во время острой фазы чаще всего преобладает легочная заболеваемость, то церебральная морбидность, то есть развитие внутрижелудочкового кровоизлияния или проявление перивентрику-лярной лейкомаляции, в отношении прогноза развития крайне малых недоношенных выходит на передний план.

Мозговое кровоизлияние
В качестве факторов риска рассматривается величина незрелости, нарушения дыхания, неона-тальные инфекции и выраженность гемодинамической нестабильности. Токолитическая терапия индометацином в отдельных исследованиях также описывается как фактор риска внутричерепных кровоизлияний. Пренатальное введение стеродидов, наоборот, снижает, согласно результатам ме-танализа, риск мозгового кровоизлияния.

• В отношении прогноза пораженных детей степень тяжести мозгового кровоизлияния имеет решающее значение.

Тогда как после перенесенных первой- или второй степени субэпендимальных или мелких интра-вентрикулярных кровоизлияний по всем правилам никаких остаточных явлений не предполагается, то кровоизлияния третьей и четвертой стадии, то есть обширные внутрижелудочковые или парен-химальные кровоизлияния (IVH) становятся причинами тяжелых нейрологических последствий. Ос-новными следствиями высокой степени кровоизлияний в мозг оказываются нарушения циркуляции ликвора с формированием постгеморрагической гидроцефалии, а после кровоизлияний в паренхи-му таковыми являются симптоматика с одной стороны тела, общее отставание психомоторного развития, а также церебральные приступы судорог.
Так как лечение состоявшегося кровоизлияния невозможно, то основное внимание научного и кли-нического интереса направлено на его предупреждение. В рамках клиническо-фармакологических исследований изучалась постнатальная терапия фенобарбиталом, мыщечными релаксантами и морфином. Эти методы лечение оказались неэффективными.

Перивентрикулярная лейкомаляция (PVL)
Наряду с интракраниальным кровоизлиянием она также определяет прогноз нейрологического раз-вития очень маленьких недоношенных. Патогенетически она рассматривается как следствие ги-поксически-ишемического или воспалительного повреждения мозга. Как первое так и последнее могут возникать не только постнатально, но уже и пренатально. Оба механизма повреждения могут само собой разумеется также проявляться совместно, например, при сепсисе.
Клинические последствия перивентрикулярной кистозной лейкомаляции зависят от локализации сонографически определяемых повреждений : тогда как изменения во фронтальной области пери-вентрикулярных зон как правило не несут тяжелых последствий для будущего, то повреждения Corpus- или окципитальной областей как правило связаны с односторонней симптоматикой, а также явно ограниченным моторным и интеллектуальным развитием пораженных ими детей.
Также перивентрикулярные лейкомаляции после того как они возникли, терапевтически уже не поддаются никакому влиянию. Поэтому основным является их превенция.

• Наряду с уже названными патогенетическими факторами следует также безусловно избегать гипервентиляции требующих искусственного дыхания детей.

Основание является повторно устанавливаемая ассоциация между гипокапническими значениями крови и развитием кистозной перивентрикулряной лейкомаляции (обзор Greisen u. Vannucci, 26). Это связь объясняется вазоконстриктивным действием гипокапнии с отсюда развивающейся по-ниженной церебральной циркуляцией.
Фармакологическая терапия для предупреждения перивентрикулярных лейкомаляций до сих пор недоступна. В частности, терапия катехоламинами при гипотезии была описана как не эффектив-ная. Тогда как тяжелые кровоизлияния в мозг могут рассматриваться как причины смерти, то пери-вентрикулярные лейкомаляции как правило приобретают значение только при долгосрочном про-гнозе выживших пораженных ими детей.

Инфекции
Наряду с пульмональной и церебральной морбидностью крайне незрелых недоношенных другой причиной неонатальной и постнеонатальной морбидности и смертности являются перинатально приобретенные и нозокомикальыне инфекции.

Частое развитие тяжелых инфекций с одной стороны связано с бактериологическими «требования-ми», с которыми сталкивается крайне недоношенный ребенок особенно при преждевременном вскрытии плодных оболочек и отсюда возникающей асцендирующей инфекции, с другой стороны, в связи с незрелостью регуляции его врожденного и адаптивного иммунитета. При этом наряду с клеточной функцией также следует назвать аспекты пониженной выработки иммуноглобулина и оп-сонинов. Кроме того, выраженная незрелость кожи и слизистых, а также многочисленные инвазив-ные мероприятия следует рассматривать как предрасполагающие к инфекции.
При проведении крупных исследований введение иммуноглобулинов или гематологических факто-ров роста, как и антибиотико профилактика не проявили своего защитного эффекта в профилактике нозокомикальных инфекций. Это основано в значительной степени на создании, поддержании и контроле за строгими стандартами гигиены при контакте с очень маленькими недоношенными.

Нарушения восприятия
Нарушениям зрения и слуха также принадлежит центральная роль в определении качества жизни выживших детей.
Требующие лечения ретинопатии (ROP: «retinopathy of prematurity», ретинопатия недоно-шенных). Они возникают у 5-10% детей с весом при рождении <750 g.

В качестве основных факторов риска рассматриваются:
• неадекватно высокие давления насыщения кислородом или парциальное давление,
• сильные колебания оксигенации,
• пониженный гестационный возраст и
• внутриутробное отставание роста

В дальнейшем были идентифицированы полиморфизмы в кодирующем гене васкулярных факторов роста (VEGF) как фактор риска прогрессирования ROP. При этом можно было бы предложить сле-дующий подход: целенаправленно в генетически отобранном коллективе риска осуществлять са-мый тщательный контроль за оксигенацией детей требующих искусственной вентиляции или до-бавления кислорода. Клинически-контролированные исследования, которые бы могли установить «оптимальное» парциальное давление или значения насыщения кислородом в течение первых не-дель жизни однако отсутствуют..
Нарушения слуха. Факторами риска развития тяжелого пери-или постнатально приобретенной ту-гоухости или ретрокохлеарного нарушения слуха считаются коннатальные или постнатальные ин-фекции, асфиксия и гипербилирубинемии. Считавшаяся в прошедшие десятилетия постоянно при-водимая в качестве причины терапия аминогликозидами, вызывающая кохлеарные науршения слуха, - в условиях тщательного контроля за терапией - оказалась под сомнением.

Прогнозы и осложнения очень маленьких недоношенных
Таблица 1, 2, 3 и 4 дают обзор опубликованных в течение последних 5 лет исследований по ре-зультатам лечения очень маленьких недоношенных. Описания смертности и морбидности относят-ся к цитированным исследованиям как в отношении гестационного возраста так и веса при рожде-нии. Так как 50 персентиля для недоношенных с гестационным возрастом 25 SSW находится в пределах 730 г, то в этот обзор вошли исследования по недоношенным с весом при рождении <750 g или гестационным возрастом <26 недель. Смертность и заболеваемость недоношенных с гестационным возрастом 26 SSW представлены на таблице 1 или 2. На таблицах 3 и 4 представле-на смертность и заболеваемость связанных с весом при рождении.

• Все исследования показывают зависимость величины выживаемости или заболевае-мости от гестационного возраста или веса при рождении.

Результаты исследований могут однако весьма ограниченно сравниваться друг с другом, так как имеются существенные различия в дизайнах исследований (популяционные, моноцентрические или мультицентрические), по критериям включения (например, все живорожденные vs. только дети поступившие в отделение реанимации, включение двоен, троен) и определения картины заболева-ния. Соответствующие данные находятся в таблицах или их легендах.

Перспективы ведения крайне маленьких недоношенных
Структурные аспекты
Влияние структуры ведения на результаты лечения в перинатологии в последние годы все более оказываются в фокусе интереса исследований по ведению. Исследования показали почти все до единого, что шансы на выживание очень маленьких недоношенных зависят от величины неоната-логического отделения. В качестве индикатора этого служат количество в год прошедших детей с весом при рождении <1500 g. «Пороговое значение», превышением этого характеризуется мини-мальное снижение смертности , согласно этим исследованиям должно находится в пределах 50 приемов в год недоношенных с весом <1500 g . Приведенные данные соответствуют заключению о том, что существует взаимосвязь между структурной величиной знания неонаталогическим отде-лением интенсивной терапии и величиной выживаемости очень незрелых недоношенных. Так как различные результаты исследований были получены при различных условиях перинатального ве-дения и общих задач системы здравоохранения, то некритический перенос этих данных и потен-циальных последствий на местные отношения должен осуществляться с оговорками.

Кроме того, предметом дальнейших исследований должно стать насколько наряду с величиной выживаемости очень незрелых недоношенных от структурных условий зависит и величина ослож-нений. При этом среди прочего приводится величина бронхопульмональной дисплазии, в отноше-нии которой имеются весьма различные данные о частоте в США и европейских странах, завися-щей от клиник или временных пределов обследования.

Терапевтические аспекты
Разработка сюрфактантных препартов третьего поколения состоящих из фосфолипидов снабжен-ных рекомбинантаным сюрфактанатассоциированным протеином С или сюрфактант протеин-В-подобной субстанцией, является предметом современных исследований. От этих новых синтети-ческих препаратов ожидается большая резистентность к инактивации и, вместе с тем, стабильное действие на газообмен. Первые клинические контролированные исследования однако не оправда-ли эти надежды.
Предметом интенсивного исследования является кроме того применение в низких дозировках ин-галяционного монооксида азота для профилактики бронхопульмональной дисплазии. Недавно опубликованные данные мультицентрического исследования однако показали, что рутинное при-менение ингаляционного NO для профилактики BPD в ближайшем будущем не предвидится.

Этические соображения
С появления неонаталогической интенсивной медицины в кооперации с акушерством в перина-тальных центрах драматическим образом раздвинулась граница выживаемости очень незрелых недоношенных. Это привело к уже продолжающейся более 20 лет дискуссии о границах неоната-логической интенсивной медицины между задействованными медицинскими дисциплинами и раз-личными общественными группами. Низшая граница активной терапии установленная в Европе не гомогенна и находится - в зависимости от рекомендаций соответствующего профессионального сообщества - между гестационным возрастом 24 и 26 полных недель гестации.

В наступившей декаде должны быть концептуированы и проведены исследования ведения, кото-рые должны изучить средние и отдаленные результаты лечения детей в границах области выжи-ваемости, чтобы при этом также получить и знания по улучшению общей системы. При этом долж-ны быть учтены экономические соображения медицински обоснованных и этически отраженные в нашей истории рамки решения.

Резюме
Уровень выживаемости крайне маленьких недоношенных в течение последних 3-4 деся-тилетий явно возрос. Это позитивное развитие противоречит тому наблюдению, что в этой группе величина отдаленно проявляющихся осложнений, например, церебральных ограничений, бронхопульмональной дисплазии, нарушения зрения и слуха является наивысшей. Так как качество жизни и дальнейшее развитие выживших детей в значи-тельной степени зависит от этого, то должны предприниматься все усилия по снижению величины названных заболеваний. При этом не возникает вопроса, должны крайне не-зрелые дети в будущем активно лечиться, но как они могут лечиться с помощью улуч-шенных отдаленных результатов.