Исследования в области неонатологии в 21-ом столетии: исполнительное резюме Национального института Здоровья ребёнка и развития человека – заключение американской академии педиатрии. Часть 1.

Исследования в области неонатологии в 21-ом столетии: исполнительное резюме Национального института Здоровья ребёнка и развития человека – заключение американской академии педиатрии (National Institute of Child Health and Human Development–American Academy of Pediatrics Workshop).

Часть первая I: Академические итоги Tonse N.K. Raju, MD*; Ronald L. Ariagno, MD‡; Rosemary Higgins, MD*; and Linda J. Van Marter, MD, MPH§

РЕЗЮМЕ. В этой статье представлено исполнительное резюме по поводу презентаций и дискуссий на симпозиуме по вопросам исследований в неонатологии, спонсированнoго Национальным Институтом Здоровья ребенка и Развития человека и секции перинатальной педиатрии Американской Академии педиатрии созванной в январе 2004 года. В этой статье суммированы научные аспекты, подчеркнуты пробелы в существующих знаниях и идентифицированы приоритеты исследований с акцентом на современных технологиях. В отдельной статье представлены вопросы, касающие потребности в рабочей силе (workforce) и сокращениях и требования к сертификации.
Полнотекстовая статья по этому вопросу будет опубликована в Journal of Perinatology.

Pediatrics 2005;115:468–474; newborn infant, education, brain injury,
bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis,
research training, research infrastructure, minority health,
health education, board certification.

АББРЕВИАТУРЫ . NICHD - National Institute of Child Health and Human Development; Национальный институт Здоровья Ребенка и развития человека
AAP, American Academy of Pediatrics; Американская Академия педиатрии
IMR, infant mortality ratio; показатель младенческой смертности
VLBW, very low birth weight; очень малый вес при рождении
ELBW, extremely low birth weight; предельно малый вес при рождении
GI, gastrointestinal; гастроинтестинальный

ПРЕДЫСТОРИЯ
В январе 2004, Национальный институт Здоровья Ребенка и развития человека (National Institute of Child Health and Human Development -NICHD) и секция перинатальной медицины американской академии (AAP) созвали симпозиум NICHD-AAP по поводу исследований по Неонатологии в Bethesda ( Maryland) . Симпозиум был посвящен исследованиям по неонатально - перинатальной медицине, идентификации пробелов в знаниях и обзору перспективных методов таких как геномика (genomics), протеомика (proteomics), визуализация и молекулярная биология. Другие секции были посвящены вопросам подготовки ученых и врачей в области ненатально-перинатальной медицины и стратегии преодоления уменьшения количества ученых–врачей и недостаточного представительства женщин и меньшинств в академической медицине. Это исполнительное резюме представлено и обсуждено на симпозиуме. Вопросы обучения и потребности в рабочей силе представлены в отдельной статье. Указанные вопросы могут помочь научному сообществу, спонсорским организациям и лицам, определяющим политику сформулировать программу и подготовить план развития и исследовательских инициатив.

НЕОНАТАЛЬНАЯ ПОМОЩЬ В 21 СТОЛЕТИИ
Показатель младенческой смертности в США (US infant mortality ratio - IMR) в 2001 составлял 6.8 на 1000 родившихся, но к 2002 году вырос до 7.0 на 1000 в 2002 г. Однако, мы можем отметить повышение выживаемости всех больных новорожденных среди всех весовых групп. Эта обнадеживающая тенденция отмечается у абсолютного большинства лиц выживших в отделениях неонатальной реанимации, однако у них отмечается высокий риск долговременных патологических состояний. Последствия этой тенденции оказывают широкомасштабное влияние на систему оказания медицинской помощи и потребность в исследованиях реабилитации и исхода, в аспектах всех медицинских дисциплин. Несмотря на общее улучшение показателей IMR, уровень младенческой смертности в США выше, чем в 25 других странах. Отмечается значительное расовое неравноправие во всех аспектах результатов перинатальной помощи. У чернокожих американцев и индейцев остаются высокими показатели IMR /2/ показатели низкого веса при рождении, очень низкого веса при рождении и показатели многоплодных рождений остаются почти вдвое выше, чем в популяции белых /2/. Эти различия должны привлечь все исследовательские возможности.

Неврология
Перспективы исследований
Фундаментальные и прикладные исследования необходимы во всех областях неврологии. (Таблица 1). Отчасти эти исследования потребовались благодаря драматическому улучшению выживания недоношенных младенцев, которые отличаются наивысшим риском неврологической патологии в долговременном аспекте. Фундаментальные исследования должны расширить наши представления относительно молекулярных и биологических механизмов влияния касающихся биохимических, трофических влияний и воздействия окружающей среды на рост и функционирование мозга, в особенности на нейронную дифференциацию, дендритическую арборизацию, синаптогенез и глиальную функцию.
Другие необходимые исследования в неврологии должны быть представлены изучением моделей развития нейротрансмиттеров и их субклассов, их региональной специфичности, роли в функционировании мозга; исследования молекулярно–биологических процессов (таких как пути сигнальной трансдукции; связанные с возрастом и полом различия в экспрессии беков в развивающейся нервной системе.
Эти области фундаментальных научных исследований найдут применение в плодотворных прикладных исследованиях.
В частности новым волнующим объектом является “церебральная иммунология, ” которая должна быть проанализирована с точки зрения изучения воспалительных процессов в мозге, реакции на гипоксию, ишемию, регенерацию и их долговременные последствия. Должны быть предприняты исследования по разработке методов лечения «дружественных для мозга».

Ресурсы
Эволюционная психология в течение длительного времени основывалась на исследованиях в эксперименте на животных моделирующих человеческий мозг. Однако исследования, проводимые на животных, имели ограничения относительно экстраполяции данных полученных на животных. И, наконец, необходимы концентрированные усилия, для того, чтобы создать депозитарии человеческих органов и тканей. В контексте этого, существующие поддержанные NICHD хранилища мозговых тканей должны более широко использоваться/3/.

Кардиопульмональные исследования
Связанные с легкими проблемы являются причиной около 20% смертей детей, наряду с патологией сердца, они являются причиной 24% всех смертей у младенцев /4/. Лица, выжившие после заболеваний легких и сердца подвержены риску долговременных хронических патологических состояний.

Исследовательские возможности
Необходимы исследования, с целью развить новые подходы к профилактике респираторного дистресс–синдрома и снизить негативное влияние хронической легочной патологии и неврологическое развитие после выживания у глубоко недоношенных детей. Идентификация моногенных дефектов при легочных заболеваниях будет продолжаться, расширяя наши представления о редких случаях заболеваний лёгких. Это прекрасно демонстрируется открытием генетического дефекта гена ABCA3 у доношенных детей, который вызывает летальную патологию легких /5/. Идентификация сложных генетических и действующих из окружающей среды модификаторов улучшит наше понимание подверженности заболеваниям/6/. Исследования врожденной патологии сердца на генетическом уровне, может помочь разработать стратегию их профилактики. В настоящее время, известно только 6 генетических аномалий ассоциированных с 30% случаев тетрады Фалло (tetralogy of Fallot); поэтому нужны дополнительные исследования в этом направлении. Крайне необходимо владеть информации о функции сердца новорожденных. Другие исследовательские приоритеты приведены в Таблице 2.

Источники
Для новых инновационных неврологических исследований необходимы сложные генетические, молекулярные и физиологические методики. Клинические исследовательские сообщества должны продолжать испытывать новые методы лекарственной терапии, которые влияют на сердечно-сосудистые функции (такие как, допамин, добутамин). В контексте этого NICHD и Агенствов по контролю за Пищевыми продуктами и медикаментами (Food and Drug Administration) в соответствии с актом о наилучшей фармакотерапии для детей разработана Лекарственная инициатива для новорожденного /7/, которая может оказаться полезной.

ТАБЛИЦА 1. Неврологические исследования

Рекомендованные исследовательские приоритеты, требующие фундаментальных исследований в эволюционной “церебральной иммунологии ” для изучения механизмов повреждения и восстановления нейронов и белого вещества в ответ на гипоксию, ишемию, инфекции и воспаление;

Другие иммунологические исследования включают миграцию лимфоцитов и фагоцитов, сигналов от интерлейкинов (ИЛ)-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, фактора некроза опухолей и интерферона цитокинов.

Для всех исследователей должны быть доступны большие банки тканей и органов (кожа, мозг, легкие, печень, сердце, кровяные сосуды, мышцы, нервы, сухожилия, плацента) и хранилища биологических материалов (кровь, слюна, секреты, слёзы).
Для большого количества исследований развития мозга необходимы методы количественного определения крайне малых количеств белка. Примером этого могут служить процессы созревания нейромедиаторов и факторов роста; факторы определяющие пластичность мозга, регенерацию и уязвимость; взаимодействия ген - окружающая среда.
Основанные на электронных чипах протеомические аналитические методы; масс спектроскопия; лазерная проточная цитометрия и другие сходные методы; коммерчески доступная иммунная гистохимия.
Основанные на антителах продольные и перекрестные исследования нормального и патологического развития мозга.
Технология ядерного магнитного резонанса; церебральная протонно магниторезонансная спектpоскопия.
Исследования, связанные с ростом и развитием кровеносных сосудов мозга, их способности к сокращениям и их роли в заболеваниях традиционно считающимися «взрослыми» (гипертензия, инсульт).
Микроскопическая ауторадиография с компьютерным анализом изображения; микрометоды измерения сокращений.
Фенотипирование неонатальных повреждений мозга и определение их уязвимости и пластичности.

Методы молекулярной биологии
Эффект пола и процессов развития на функционирование мозга.
Факторы контролирующие деление и миграцию стволовых клеток, и дифференциацию мозговых нейронов и глиальной ткани
Процессы коммуникации между различными типами мозговых клеток и механизмы передачи информации в различные участки мозга.
Суть изменений ключевых сигналов путей трансдукции во время роста и развития
Апоптозные процессы, интрацеллюлярные и интерцеллюлярные коммуникации и возможности влияния на них терапевтических манипуляций.
Влияние церебрального инсульта на системный кардиоваскулярный, эндокринный и обменный гомеостаз.
Успехи биоинформатики и как они могут быть использованы для создания прогностических моделей, которые могут интегрировать геномные, протеомические органного уровня и данные эксперимента in vivo.

Успехи компьютерных технологий.

Фетальное и неонатальное питание
Исследовательские возможности
Даже при наилучшей системе питания, VLBW и ELBW; (1000 г при рождении) ребенок ограничен в возможности роста соответственно сроку гестационного возраста и имеет меньшую окружность головы в сравнении с доношенным новорожденным. Они так же страдают от задержки роста в детстве и подростковом возрасте, большей частью оставаясь на 5 центиле по росту, весу и окружности головы. Наибольшие опасения вызывает высокая частота интеллектуального дефицита и задержки развития у этого контингента детей.. Некоторые стойкие нарушения могут быть последствиями недостатка питания в критические фазы роста тела и мозга и связаны с долговременным программированием контролирующих рост трансмиттеров в организме /8–10/. Для того чтобы преодолеть эти тенденции, необходима новая информации о питании в перинатальном периоде. Отправной точкой этого движения должно быть изучение уникальных трофических, метаболических и ростовых потребностей нормально растущего здорового плода, что даст возможность распространить полученную в результате таких исследований информацию на улучшение питательной поддержки недоношенного новорожденного из группы высокого риска. На практическом уровне, не разработана ни одна система питания, обеспечивающая нормальный рост и развитие детей с VLBW и ELBW. То, что хорошо для нормально развивающегося младенца может быть вредно для дитя с VLBW. Таким образом, необходимо разработать нормативы потребностей в макро и микронутриентах для детей различной степени зрелости.
Более того, многие забывают, что кислород так же является «нутриентом» /11,12/. Мы должны определить параметры оптимальной кислородотерапии необходимой для роста и предотвратить мультиорганные токсические эффекты избытка кислорода на патофизиологию таких состояний как функционирующий артериальный проток и повышенное сопротивление легочных сосудов вследствие кислородной недостаточности. Другие исследования необходимы для определения оптимальной скорости инфузии глюкозы; нижние и верхние параметры нормального уровня глюкозы в плазме за пределами которых изменения концентрации глюкозы может привести к обратимым и необратимым патологическим состояниям /13/; роль и потребности /3/ в 6 незаменимых полиненасыщенных жирных кислотах и микронутриентах, таких как полиненасыщенные жирные кислоты и макронутриентах таких как жиры и белки /14–17/ (Таблица 3).

Гастроэнтерологические исследования
Возможности исследований
Развивающаяся гастроэнтерологическая наука должна рассматриваться в виде широкого спектра вопросов, выходящих за пределы вопросов некротического энтероколита. Во время обучения врача и планирования научных исследований нужно принимать во внимание как аспекты развития желудочно-кишечного тракта, иммунологии ЖКТ так и роль гастроэнтерологических дисфункций в качестве основы для гастроэнтерологической патологии у взрослых. Фетальный ЖКТ подвержен притоку больших количеств амниотической жидкости большей частью во вторую половину беременности, которая прекращает поступать только после преждевременных родов. Влияние поступления амниотической жидкости и эффект воздействия на ЖКТ «нестерильного» субстрата и введения дополнительных питательных смесей неизвестно. Критически больные дети не получают питания в течение длительного времени и это приводит к дистрофии слизистой, снижению уровня трофических гормонов и повышению полиморфнонуклеарной миграции, повышению риска воспалительных реакций. Этот аспект развития и физиологии ЖКТ должен изучаться. Так же должна изучаться эволюционная биология кишечной микрофлоры. В просвете кишки содержится 1013 микроорганизмов 300 000 генов, что представляет собой спектр более разнообразный, чем все соматические клетки и гены человеческого тела. Так у здоровых лиц ЖКТ действует как важный барьер. Лучшее понимание механизмов действия здорового желудочно-кишечного тракта необходимо для того, чтобы понять, как нарушение барьерной функции может приводить к развитию заболеваний /18–22/.
Так называемый «слабый» кишечник находит свое продолжение во многих заболеваниях, которые уходят корнями в детство, а продолжаются в дальнейшем. Эти заболевания включают атопию, пищевую аллергию, целиакийную энтеропатию и воспалительные заболевания кишечника. Должна изучаться роль процессов раннего созревания ЖКТ и механизмов его повреждения в развитии последующих его поражений. Мы так же должны выяснить, как манипуляции на ЖКТ в сочетании с соответствующим энтеральным питанием могут предотвратить долговременные хронические заболевания, такие как диабет первого типа, аллергия и астма /23,24 /. Другие необходимые гастроэнтерологические исследования перечислены в таблице 4.

ТАБЛИЦА 2. Исследования в области кардиопульмонологии рекомендуемая приоритеты и тематика

Понимание процессов развития легких в поздние периоды гестации
Развитие альвеол и сосудов.
Механизмы созревания легких.
Понятие о воспалении и поражениях у плода и новорожденного.
Понимание процессов разрешения бронхопульмональных дисплазий и их роль для легких взрослого.
Исследование генетических механизмов и воздействия окружающей среды на недоношенность и заболевания легких.

Генетика созревания.
Генетика воспалительных реакций и выздоровления.
Заболевания сердца.
Исследования взаимодействия генетических и экзогенных факторов с целью разработки оптимальной стратегии профилактики.

Кардиоваскулярная функция.
Клинические исследования функции сердца у детей с очень малым весом при рождении.
Функционирующий артериальный проток.
Понимание механизмов закрытия функционирующего артериального протока и испытание методов лечения.
Сердечно-сосудистые заболевания у взрослых: создание моделей влияния особенностей развития на развитие заболеваний сердца у взрослых.

Исследования в области перинатальной эпидемиологии
Традиционно ученые делят все медицинские научные исследования на две части: фундаментальные и прикладные. Хотя необходимы прикладные исследования в области здравоохранения, так же необходимо понимать факторы, которые влияют на практические модели оказания медицинской помощи.
Необходимо выявить барьеры, которые мешают внедрить оптимальные модели медицинской помощи. Существует третья категория исследований, которую называют операционные исследования и исследования эффективности оказания медицинской помощи. Эти исследования направлены на выявление социальных и генетических факторов приводящих к плохим результатам. В ходе таких исследований стараются обнаружить факторы, влияющие на решение практического врача предпринять определенное вмешательство, сравнивают наблюдаемые результаты с идеальными результатами на примерах сходных пациентов. В ходе исследований применяется аналитический подход на основе эпидемиологических исследований и исследований качества оказания медицинской помощи.
Существуют большие методологические трудности в анализе больших баз данных для определения факторов негативного исхода. Например, терапевтические вмешательства, которые редко применяются у доношенных младенцев (вспомогательная вентиляция, вазоактивные лекарственные средства для поддержки кровяного давления) обычно применяются у недоношенных младенцев. Так, должна быть выработана стратегия, которая будет характеризовать заболеваемость независимо от гестационного возраста путем интеграции клинических и эпидемиологических исследований /25,26/. С увеличением выживания новорожденных высокого риска, может оказаться важным рассмотреть вопрос о создании обновляющейся национальной базы данных в качестве постоянного источника данных для широкого спектра исследований в области эпидемиологии и здравоохранения.

Возможности исследований в области оказания перинатальной помощи

Серией исследований в области вариабельности заболеваний, госпитализаций и исходов в 1970-е годы установлено, что медицинские исходы варьируют в зависимости от учреждения и популяционных субгрупп. В некоторых госпиталях устойчиво регистрируются лучшие исходы, даже с учетом качества медицинской помощи, особенностей выборки. В настоящее время уделяют большое внимание оценке качества помощи, как части исследований в области исхода заболеваний. Тем не менее, необходимо расширять исследования и подготовку в этой области с целью развития стратегии контроля. В связи с этим необходимо создание больших, межинституционных баз данных. /27–32/.

ТАБЛИЦА 3. Фетальное и неонатальное питание: рекомендованные исследовательские приоритеты.

Глюкоза.
Подтвердить, что концентрация глюкозы в плазме у младенцев с ELBW на уровне 3 ммоль является оптимальной и предотвратить снижение концентрации 2.8 ммоль/л и снизить количество негативных влияний на нервно-психическое развитие.
Оценить негативные влияния гипергликемии и их соотношения с продукцией инсулина, диабетом второго типа, липидами и ожирением.
Исследовать показатели нормального жирового обмена у доношенных плодов и механизмов его поддержания.
Исследовать нутриционную биологию w-3 и w-6 незаменимых полиненасыщенных жирных кислот.
Применяя нормально растущий плод в качестве стандарта, провести исследование с целью определения оптимальных схем комбинации и назначения липидов и жирных кислот с целью обеспечения должного роста и развития недоношенных детей из группы высокого риска.

Белки.
Определить нормальные потребности в аминокислотах для младенцев с ELBW и VLBW и определить, если более высокие нормы потребления будут вести к лучшему росту, формированию тела и развитию.
Выявить криволинейную зависимость между белком и энергией (то есть между поступлением энергии и белка) и ростом.
Определить уникальный аминокислотный профиль в плазме (если он имеет место), который необходим для нормального развития человеческого ребенка и разработать нормальную стратегию для недоношенных младенцев.

Другие.
Разработать модели влияния заболеваний, органной патологии, лекарственных средств на метаболизм нутриентов.
Пролить свет на эффект стероидов и инсулина (среди других гормонов) на развитие мозга и соматический рост.
Определить оптимальные нормы парентерального и энтерального введения питательных веществ для детей с ELBW и VLBW. Осуществить эти исследования с использованием современных методов определения изменений в поступлении нутриентов и существующих патологических состояний.

Определить оптимальные пределы поступления нутриентов внутривенно и энтерально для младенцев с внутриутробной задержкой развития с целью оптимизации постанатального роста без последующих метаболических и кардиоваскулярных нарушений
Изучить эффект “агрессивной” нутриционной поддержки недоношенных младенцев в свете данных о том, что такие заболевания взрослых, как ожирение, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, диабет и нарушения метаболизма жиров и патология кардиоваскулярной системы имеют истоки в перинатальном периоде. Критически решить вопрос о том, что агрессивная политика питания с целью усилить наверстывание отставания приводит к первичным заболеваниям, связанным с дефицитом нутриентов и ведет к нарушениям роста.