Гиперкальциемия

Гиперкальциемия относительно частое нарушение, распространенность которого зави-сит от возраста и пола. В эпидемиологических исследованиях у приблизительно у 1,5% пробандов было обнаружено (чаще всего асимптоматическое) повышение кальция сыворотки (определяемое как > 2,6 mmol/l). Женщины поражаются чаще, чем мужчины (в одном из скандинавских исследований например 0,4% мужчины и 1,7% женщины) Частота гиперкальциемии увеличивается с возрастом. У женщин старше 60 лет в 3% определяется гиперкальциемия.

Регуляция кальциевого обмена
Регуляция кальциевого гемостаза у человека требует взаимодействия двух гормонов. Паратгормон (PTH) и 1a,25-дигидрооксивитамин D3 [1,225(OH)2D3] действуют на желу-док, кости, почки и паращитовидную железы, чтобы поддерживать уровень кальция сыворотки в желаемых пределах. Активный витамин-D-гормон 125(OH)2D3 синтезиру-ется в почках из биологически неактивного 25(OH)D3. Измерение 25(OH)D3 позволяет оценить статус витамина D; измерение 1,25(OH)2D3 определяет биологическую активность витамина D. У людей кальцитонин, служащий для контроля кальция сыворотки , во всяком случае с клинической точки зрения, имеет подчиненное значение.

Методика измерения
Пламенно-эмиссионная фотометрия применяемая для измерения всего кальция (норма 2,25-2,6 mmol/l , 9,0-10,4 mg/dl) позволяет рутинно установить диагноз гиперкальциемии. Кальций в сыворотке (или плазме) циркулирует в трех фракциях : 1- ионизированной; 2 - комплксо-связанной и 3. - связанной с протеином. Сумма трех фракций определяет общий кальций. В нормальных условиях около 50% кальция приходится на ионизированную форму; 5-10% связаны с лигандами малого молекулярного веса (бикарбонат, лактат, цитрат) и 40-45% общего кальция связаны с белком (главным образом с альбумином). Ионизированный кальций - это биологически активная фракция. Для ру-тинных целей достаточно определить общую концентрацию кальция. При гипопротеинемиях при измерении общего кальция часть, связанная с протеином, переоценивается, а значимая биологически активная составная недооценивается. Поэтому при пониженном протеине сыворотки общий кальций должен увязываться с содержанием белка крови (общий протеин или альбумин) (корригированный кальций).

Для расчета корригированного кальция сыворотки существуют различные формулы:
Корректура общего кальция на альбумин 4 g/dl :
коррегированный кальций (mmol/l) = измеренный кальций (mmol/l) - 0,025 x
альбумина (g/dl) + 1,0
Корректура общего кальция на общий протеин (белок) 7,76 g/dl :
коррегированный кальций (mg/dl) =
установленное значение кальция (mg/dl)
0,6 + общий белок 19,4
Повышенный кальций сыворотки должен быть подтвержден по крайней мере один раз.

Симптоматика
Небольшой степени повышения кальция сыворотки (до 3,0 mmol/l) протекают часто (но не всегда) асимптоматически. Клинические проявления синдрома гиперкальциемии при выраженном увеличении кальция сыворотки разнообразны и неспецифичны. Поэтому асссоциированные с гиперкальциемей клинические симптомы не редко не распознаются.
 

При гиперкальциемии изменения и симптомы могут возникать во многих системах (табл. 1). Степень тяжести симптоматики возрастает с повышением уровня кальция в сыворотке. Моно- или олиго-симпттоматические формы синдрома гиперкальциемии трудно диагносцировать в связи с неспецифичностью симптомов. Среди прочих могут проявляться отсутствие аппетита, тошнота, рвота, обстипация, мышечная слабость, слабость концентрации и изменения личности. В завершении картины синдрома гиперкальциемиии могут иметь место ренальные, интестиналные, нейрологические и кардиальные изменения (таблица 1).

Жизнеугрожающий гиперкальциемический криз с прогрессирующей клинической симптоматикой среди прочего с тяжелыми нейрологическими нарушениями (вплоть до комы), требующей диализа почечной недостаточностью, связанными с угрозой для жизни аритмиями начинает угрожать при уровне кальция сыворотки > 3,5 mmol/l. Также манифестный гиперкальциемический криз, который должен лечиться как неотложное состояние, может клинически смешиваться с психозами, интоксикациями и состояниями шока других генезов.

Этиология
В литературе имеется относительно единое мнение, что тумор-ассоциированная гиперкальциемия и первичный гиперпаратиреоидизм (pHPT) дают вместе около 80-90% всех гиперкальциемий. В большинстве серий (у госпитализированных пациентов) тумор-гиперкальциемия при величине 50-70% является наиболее частой причиной гиперкальциемии, а 20-40% случаев гиперкальциемии вызваны рHPT. У пациентов, у которых гиперкальциемия устанавливается случайно при амбулаторном обследовании, чаще в основе может лежать pHPT.

Наряду с двумя названными большими группами диагнозов имеется большое число других причин гиперкальциемией, дающих около 10-20% случаев гиперкальциемии. Об-зор дифференциального диагноза гиперкальциемии представлен на таблице 2.

Сбор анамнеза при этиологически неясных гиперкальциемиях
Анамнестические сведения позволяют нередко получить указания на этиологию гиперкальциемии. Типичные состояния, о которых необходимо спросить, приведены ниже.

· PHPT : типично более продолжительно существующая гиперкальциемия, боли в костях, нефролитиаз, более продолжительные нейро-психиатрические нарушения, де-прессивное состояние, гипертония, гастроинтестинальные симптомы. Большинство случаев pHPT протекает без клинически однозначно воспиринимаемых симптомов.

· Тумор-ассоциированные гиперкальциемии : диагносцированная малинома, общие симптомы консумированного заболевания (снижение работоспособности, отсутствие аппетита etc.). Тумор-ассоциированные гиперкальциемии чаще развиваются в далеко зашедших стадиях опухолевого процесса.

· Медикаментозный анамнез : прием препаратов кальция, кальций-содержащих фосфатных соединений (кальциумацетат и кальциумкарбонат) у пациентов получающих диализ, витаминных D препаратов (витамин D3, дигидротахистерин, 25(РН)D3 , 1,25(OH)2D3 , 1a-гидроксивитамин D3, повышение интестинальной абсорбции кальция), тиазидов (повышение ренальной обратной резорпции кальция), препаратов витамина А (например, при акне-терапии, повышеной резорпции костей), тамофиксена (стимуляция синтеза кость-резорбирующих факторов опухолевыми клетками), аце-тилсалициловой кислоты и теофиллина (очень редко, механизм не известен).

· Семейный анамнез : семейные гипокальциурические гиперкальциемии (FHH).

· Нарушения функции почек/диализ-пациенты: прием кальций содержащих связывателей фосфата, часто прием активных препаратов витамина D; применение диализатов с повышенной концентраций кальция.

· Иммобилизация: способствует гиперкальциемии, особенно у пациентов с повышенным костным обменом (хронический диализ, тяжелые переломы костей, редко при болезни Paget и других заболеваниях).

· Указания на гранулематозное заболевание: типично развитие гиперкальциемии после усиленной экспозиции к солнцу (например, пребывание во время отпуска в южных странах).

· Эндокринные нарушения: симптомы гипертиреоза, острого дефицита глюкокортикоидов (резкая отмена стероидной терапии).
Часто для выяснения гиперкальциемий проводятся специальные лабораторно-химические и диагностические методы исследования.

Специальная диагностика
Первым делом при каждом неясном случае гиперкальциемии для подтверждения или исключения диагноза pHPT проводится измерение PTH. Наряду с определением iPTH с недавнего времени появились новые методы измерения с помощью специфических аминотерминальных антител. (Biointact-PTH, whole PTH). Применение PTH-Fragment-Assays obsolet.

Другие состояния, подтверждающие диагноз pHPT, - это гипофосфатемия, высоконормальный или повышенный уровень 1,25(OH)2D3 (при нормально уровне 25(OH)D3), по-вышенная щелочная фосфатаза костей, пониженное до низконормального ренальное выделение кальция (как результат усиленного ренального PTH действия и повышенной почечной «calcium-Loads») и высокое выделение фосфатов почками (однако, в значительной степени зависимой от диеты). Диагностика локализации увеличенных эпителиальных телец может перед первой паратиреоидектомией ограничиваться ультрасо-нографией шеи, которая в двух третях случаев определяет указующее состояние.

FHH (гетерозиготно инактиврующая мутация Calcium-sensing-Rezeptors) встречается с частотой 1 : 15 000-20 000. На основании лаборотарно химических результатов ее нельзя с уверенностью отличить от pHPT. Типичными для FHH состояниями скорее являются небольшая гиперкальциемия и выраженная гипокальциуия; специфичность однако ограничена. В постановке диагноза помощь может оказать скрининг членом се-мьи на гиперкальцемию и гипокальциурию. Диагноз с уверенностью можно поставить только в настоящий момент при научной постановке вопроса при применении секвенцирования Calcium-Sensing-Rezeptor-Gens. Отличие от pHPT поэтому имеет большое значение, так как FHH, как правило, может рассматриваться, как не требующая терапии аномалия, и в отношении пораженных пациентов не проводятся ненужные опера-ции на паращитовидной железе.
Исходят из того, что около 70-80% тумор-ассоциированных гиперкальциемий опосредуются гуморально. В основе большинства таких форм гиперкальциемий лежит секре-ция PTHrP из опухолевой ткани (часто плоскоклеточные карциномы, такие как карцинома почек, карцинома бронхов и другие). В диагностике неясных гиперкальциемий одним из последующих этаплв является также измерение PTHrP.

Гематологические малиномы (плазмацитома, лимфома), как правило, не вырабатыва-ют PTHrP. При непонятной гиперкальциемии с помощью соответствующих диагности-ческих мероприятий (иммуноэлектрофорез, как обязательное исследование при всякой гиперкальциемии, пункция костного мозга, радиологическое обследование скелета) должна быть исключены плазмоцитома. Плазмоцитомы и лимфомы сецернируют цитокины (интерлейкин-1, тумор-некротизирующий фактор a), которые чрез активацию ос-теокластов приводят к гиперкальциемии. Систематическое выявление этих цитокинов не имеет никакого клинического значения.
Если имеется подозрение на опухоль, то должна быть проведена программа поиска с тщательным клиническим обследованием (например, лимфома, подозреваемые изме-нения кожи, опухоль груди, увеличение простаты), серологических маркеров опухоли, Haemoccult, снимок грудной клетки (объемный процесс), сонография живота (метастазы печени, опухоли почек) и радиологические исследования скелета (сцинциография, рентгеновские целенаправленные снимки, выявление костных метастазов, остеолизов, DD к pHPT, Morbus Paget).

Для диагностического выяснения непонятной гиперкальциемии проводится измерение 1,25 (OH)2D3. В редких случаях гиперкальциемия может быть вызвана повышенным уровнем 1,25 (OH)2D3. Это чаще всего указывает на гранулематозные заболевания (чаще всего саркоидоз, реже туберкулез и другие заболевания, см. табл. 2). Очень редко эктопично лимфомы сецернируют 1,25 (OH)2D3.
 

Другие диагностические мероприятия для распознания редких причин гиперкальциемии представлены в таблице 3. Но всегда следует помнить о том, что два фактора приводящие к гиперкальциемии могут существовать совместно (например, pHPT и малинома).

Терапия гиперкальциемии
В основе гиперкальциемии всегда лежит нарушение имеющие решающее значение для гомеостаза кальция захвата кальция и его отдачи:

1. Увеличенное высвобождение кальция из костей;
2. Снижение экскреции кальция через почки;
3. Повышенный интестинальный захват кальция (последний механизм играет роль только при витамин D-опосредованных формах гиперкальциемии).

Почти при всякой тяжелой гиперкальциемии решающую роль играет чрезмерная активация остеокластов, ведущая к высвобождению кальция из костей. Активирование ос-теокластов осуществляется через неконтролированную выработку стимулирующих системных или локальных факторов (например, PTH при гиперпаратиреозе, PTHrP или интерлейкин-1 при тумор-гиперкальциемиях). Компенсаторно организма пытается вы-равнять возникающую неконтролируемую резорбцию костей за счет повышенной ренальной секреции кальция.
Это не удается по многим причинам. Во первых, гиперкальциемия приводит к дегидратации путем усиления натриуреза и последующей полиурии и через ADH-резистентность почек. Во вторых, PTH и PTHrP (вызывающих большинство случаев гиеркальцемии) стимулируют ренальную обратную резорбцию кальция и подавляют вместе с тем выделение кальция. В связи с появлением тошноты и рвоты часто сни-жается оральное поступление жидкости, что еще более усиливает дегидратацию. Происходит падение гломерулярной фильтрации, дальнейший возврат ренальной экскреции кальция и усиление гиперкальциемии.

Из вышеописанных патологических объяснений обосновываются и принципы лечения гиперкальциемии :
Каузально:
· лечение основного заболевания.

Симптоматически:
· коррекутра экссиккоза,
· усиление элиминации кальция через почки,
· подавление чрезмерной резорбции костей.

Симптоматическая терапия гиперкальиемии представлена на таблице 4. На первом месте, как правило, стоит возмещение объема, который в амбулаторных условиях осуществляется с помощью повышенного орального поступления жидкостей с малым содержанием кальция. Если пациент уже настольно скомпроментирован, что он не может более достаточно пить, то необходима парентеральная регидратация физиологическим солевым раствором в стационарных условиях.Таблица 4. Терапевтические возможности при гиперкальциемии

Schleifen диуртики (фуросемид, тораземид) усиливают почечную элиминацию кальция и могут даваться дополнительно. Однако, предварительно нужно добиться адекватного возмещения объема, так как иначе гиперкальциемия может усиливаться за счет дальнейшей контракции объема. При сердечной и почечной недостаточности Schleifen диуретики могут назначаться во избежании перегрузки объемом и для поддержания достаточного диуреза.

При выраженных гиперкальциемиях может дополнительно вводиться кальцитонин. Кальцитонин снижает уровень кальция в сыворотке путем подавления резорпции костей. С введением 50-100 единиц s.c. каждые 6 часов следует ожидать быстрого падения кальция сыворотки. Обратный ход может составлять до 0,5 mmol/l. Однако, действие кальцитонина сохраняется только 1-2 дня.

Парентерально вводимый бифосфонат при наиболее тяжелых гиперкальциемиях является средством выбора. Какльций-снижающее действие, опосредуемое за счет подав-ления остеокластов начинается через 1-2 дня. В распоряжении имеется множество бифосфонатов (Clodronat 300-1500 mg в 0,9% растворе NaCl через 4 часа; Pamidronat 15-90 mg в 500 ml 0,9% раствора NaCl через 2-4 часа; Ibandronat 2-4 mg в 0,9% раство-ре NaCl через 1-2 часа; Zoledronat 4 mg в 0,9% растворе NaCl через самое малое 15 минут). Домэн биофосфаттерапии - это тумор-ассоциированные гиперкальциемии. Кальций-снижающее действие биофосфонатов ожидаемо при всех формах гиперкальциемии, которые опосредуются повышенным оссарным выделением кальция. Орально принимаемые биосфосфонаты также существуют. Детальная информация о дифференцированном применении биофосфонатов и о их побочных действиях, а также противопоказаниях имеется в специальной литературе.

При гиперкальциемиях, протекающих в рамках гранулематозных заболеваний, в первую очередь применяются глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды подавляют 1a-гидроксилазу активированных макрофагов, которые ответственны за неконтролируемый синтез 1,25(OH)2D3. При саркоидоз-ассоциированных гиперкальциемиях преднизолон в дозе 40-60 mg надежно снижает кальций сыворотки в течение нескольких дней. Гиперкальциемия при некоторых гематологических малиномах также реагируют на гликокортикоиды.
В неотложных ситуациях с гиперкальциемическим кризом и олигурией/анурией при недостаточности почек кальций сыворотки снижается с помощью гемолиза в отношении свободного от кальция диализата.

В течение уже нескольких месяцев имеется в распоряжении кальциум-миметик Cinacalcet для терапии гиперкальциемии при карциноме паращитовидной железы. Cincalcet - это аллостерический активатор Cakcium-sensing-Rezeptors на паращитовидных железах и снижает при этом PTH-выделение из паращитовидных желез. Рекомендуется два раза в день, прием вначале 30 mg Cinalcet. При необходимости может увеличиваться шагами по 30 mg.

Резюме для практики
Большинство гиперкальциемий выявляется случайно при рутинном определении кальция сыворотки. Прежде всего, результат должен быть подтвержден. Далее при каждой этиологически неясной гиперкальциемии требуется диагностическое объяснение. Симптомы гиперкальциемии неспецифичны и неоднозначны. При неясных жалобах пациен-та следует среди прочего подумать об определении уровня кальция сыворотки.
При менее выраженных гиперкальциемиях обследование может проходить в амбулаторных условиях. При величинах кальция сыворотки > 3,0 mmol/l факультативно пока-зание для направления в стационар (чаще всего в зависимости от клинической симптоматики). Если кальций сыворотки оказывается > 3,5 mmol/l , то в связи с возрастающим риском тяжелых клинических осложнений соответствующая диагностика и терапия, как правило, проводятся в стационарных условиях.

Выяснение причины гиперкальциемии часто возможно на основании анамнестических сведений и определения некоторых основных лабораторных параметров. При этом измерению PTH плазмы придается решающее значение.

Терапевтически наряду с лечением основного заболевания проводится прежде всего устранение дегидратации. Другие симптоматические терапевтические мероприятия включают назначение Schleifen диуретиков, бифосфонатов и кальцитонина. Глюкокор-тикоиды эффективны при гранулематозных заболеваниях.