Бронхопульмональная дисплазия у недоношенных: эпидемиология, патогенез, и терапия

Бронхопульмональная дисплазия (BPD) является хроническим заболеванием легких, почти исключительно поражающим находящихся на искусственном дыхании, высоко недоношенных новорожденных детей. Прогресс, достигнутый в перинатологии и неонаталогической интенсивной медицине, в значительной степени повлиял на картину этого заболевания за последние 20 лет. Однако и сегодня, как и раньше, эта патология связана с высокой заболеваемостью и смертностью, прежде всего в группе самых маленьких детей с весом при рождении < 1000 g.

Определение BPD
Northway et al. впервые в 1967 году описали BPD как заболевание недоношенных, которые в связи с синдромом дыхательной недостаточности длительное время находились на искусственной вентиляции с высокими концентрациями кислорода и давлением. Их определение ориентировалось наряду с клиническими симптомами в основном на типичные радиологические изменения, которые могли бы быть выявлены у относительно «зрелых» детей.
Bancalari et al. рекомендовали тогда говорить о BPD у недоношенных, когда они после изначальной фазы искусственного дыхания после 28 дня жизни проявляли клиническую симптоматику дыхательной недостаточности, а также возникала необходимость в продолжительном и дополнительном кислороде и проявлялись характерные изменения на рентгенологических снимках грудной клетки. По мнению Chenan et al. недоношенные страдают BPD, если они в постменструальном возрасте 36 недель еще нуждаются в дополнительном кислороде.
В 2001 году были опубликованы новые диагностические критерии BPD, ставшие результатом консенсусной конференции организованной National Institute of Health (NIH), согласно которым недоношенные, получающие кислород по меньшей мере более 28 дней, страдают BPD.
Она подразделялась в зависимости от степени респираторной поддержки в возрасте 36 постментруальных недель или ко времени выписки из клиники на слабую, умеренную или тяжелую форму. Радио-логические данные согласно этому новому определению и при установлении степени тяжести не играют никакой роли, так как они могут интерпретироваться противоречиво и в обычной рутинной прак-тике не всегда могут быть сделаны на определенном этапе жизни. Понятие «хроническое заболевание легких недоношенных» было отклонено как неспецифическое и не должно более применяться как синоним BPD.
В своих современных рекомендациях по диагностике и терапии BPD общество Неонаталогии и Педиатрической Интенсивной Медицины (GNPI) оекомендует заменить определения Bancalari et al и Shenan et al. таковым разработанным рабочей группой NIH. Проблема всех трех определений состоит в том, что диагноз устанавливается ретроспективно. До сих пор отсутствовал какой либо консенсус о целевых значениях насыщения кислородом и критерии начала кислородотерапии у детей высокого риска. Различные направления (правила) назначения кислорода чрезмерно недоношенным таким образом оказали влияние на частоту BPD и затруднили проведение сравнений, например, между отдельными неонатологическими центрами.

Эпидемиология и патогенез BPD
В Германии не существует точных данных о частоте BPD. Чтобы как-то приблизительно получить представление о хронической зависимости недоношенных от кислорода мы собрали неонатальные карты из 11 федеральных земель за 2001 год. Цифры базируются на популяции почти 70,5 млн. жителей и величины рождаемости 639.892. Из 8059 недоношенных с гестационным возрастом менее 32 недель, после 28 дня жизни 29% получали дополнительный кислород. В среднем 2/3 детей заболевших BPD были недоношенным с весом при рождении менее 1000 г и родившиеся до срока 28 недель (SSW).
Современные эпидемиологические исследования дают различные результаты в отношении влияния улучшения выживаемости очень маленьких недоношенных (VLBW) на уровни BPD : сообщается как о возрастании, так и постоянстве, так и о снижении частоты заболевания в этой группе высокого риска, в зависимости от определения и изучаемой популяции. Эти данные о частоте значительно варьируют. Но все исследования единодушно подтверждают тенденцию к более слабовыраженной форме течения заболевания в 1990-е года, «новой» BPD.

Классическая BPD
Классическая или тяжелая форма BPD скорее поражает более «зрелых» недоношенных, которые из-за тяжелого синдрома дыхательной недостаточности, связанного с недостатком сюрфактанта, длительное время находились под искусственной вентиляцией с высокими (чрезмерными) давлениями и высокой концентрацией кислорода. Большая часть пораженных детей умерла под вентиляцией или оставалась продолжительное время респиратор-зависимыми. Как исключительными факторами риска для этой формы хронического заболевания легких недоношенных долгое время рассматривались продолжительное высокое давление искусственного дыхания и высокие концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе.
· Классическая BPD с введением сюрфактант-терапии в неонатологию стала встречаться редко.
Гистологически в легких пораженных пациентов на ранней фазе определяются выраженные некрозы слизистой в области бронхиол и интерстициальный отек. В поздней фазе имеет место негомогенная картина, состоящая из эмфизметозных участков вперемежку с участками с преобладанием интерстициального фиброза. Эта форма заболевания легких недоношенных может оказывать значительное влияние на легочную отдаленную заболеваемость. В одном из исследований пациенты, перенесшие классическую BPD, еще и в подростковом возрасте и раннем взрослом имели нарушенную функцию легких с гиперреагирующей бронхиальной системой.

«Новая» BPD
С введение экзогенной аппликации сюрфактанта в качестве терапии синдрома дыхательной недостаточности связывалась надежда на существенное снижение частоты BPD. Она же привела, однако, наряду с антенатальным введением стероидов, к более высокой выживаемости детей высокого риска в отношении BPD.
Тогда как частота BPD от применения сюрфактантной терапии более или менее оставалась неизменной, то течение заболевания как правило стало более умеренным, чем при классической форме.
Дети, заболевшие этой «новой» BPD, являются чрезвычайно недоношенными, которые часто после изначальной фазы со слабыми потребностями в искусственной вентиляции и кислорода после 10-го дня жизни начинают проявлять прогрессирующее ухудшение легочной функции с возрастанием потребности в кислороде и соответствующую клиническую симптоматику дыхательной недостаточности. Гистологически в легких этих пациентов после раннего интерстициального отека, коррелирующего с клиническим ухудшением, выявляется картина нарушенной дифференцировки паренхимы с явно сниженным количеством увеличенных в размере альвеол. Выявляется септальный и перибронхиальный фиброз, который явно менее выражен, чем при классической форме, и только в небольшом количестве случаев.

Факторы риска «новой» BPD
Наряду с незрелостью легких очень маленьких недоношенных и вместе с тем связанной особой ранимостью, согласно современным патофизиологическим представлениям еще целый ряд факторов риска способствует возникновению BPD :
· малый гестационный возраст и вес при рождении,
· тяжый синдром дыхательной недостаточности,
· продолжительность и интенсивность искусственного дыхания,
· продолжительность и величина экспозиции к кислороду,
· персистирующий Ductus arteriosus,
· количество жидкости в первые дни жизни, хориоамнионит,
· нозокомикальные инфекции,
· сепсис.

Искусственное дыхание. Большинство недоношенных с развившимся BPD получали искусственное дыхание на ранней фазе жизни, часто уже в первые минуты жизни. Неадекватная техника реанимации и неадекватное ведение дыхания при первичном оказании помощи представляют собой вероятно первые факторы, ведущие к развитию BPD. Благодаря антенатальной кортикостероидной терапии и при-менению экзогенного сюрфактанта у детей часто имеется только умеренная необходимость в искусственном дыхании.
· Своевременное замещение сюрфактанта при синдроме дыхательной недостаточности уменьшает риск развития BPD.
Часть пораженных детей должна была получать искусственное дыхание не по поводу недостатка сюрфактанта, но из-за склонности к апное и нестабильности дыхательных путей. Современные ис-следования показали, что очень маленькие недоношенные, находившиеся на искусственной вентиляции более 7 дней, давали эпизоды связанные с нарушенной функцией сюрфактанта, что вероятно было связано с недостатком сюрфактант протеинов SP-B и SP-C. Очень высокие давления респирации с большими тидалевскими объемами, которые были приняты во времена первых описаний, хотя ныне и не применяются, тем не менее, вентиляционно обусловленная валютравма (Volutrauma) и далее продолжает играть решающую роль в развитии BPD, что доказывает целый ряд экспериментальных ис-следований на животных.
Токсичность кислорода. Кислород может в течение нескольких секунд через образование свободных радикалов привести к повреждению ДНК, клеточных мембран и инактивации энзимов, и вместе с тем, наконец к повреждению тканей. В качестве защиты от негативного действия свободных радикалов кислорода у клетки в распоряжении имеется антиоксидантная система из энзимов, таких как супероксиддизмутаза и каталаза, а также из ловцов радикалов, таких как аскорбат или a-токоферол. Эта система у недоношенных еще незрела.
Хотя сюрфактант терапия, современные стратегии искусственного дыхания и раннее применение назального CPAP привели к явному снижению дачи кислорода у детей высокого риска, тем не менее, экспозиция к повышенным концентрациям кислорода и далее продолжает играть важную роль в патогенезе «новых» BPD:
В экспериментах на животных подтверждено подавляющее влияние пролонгированной гипероксии на альвеолизацию и, способствующий фиброзу, эффект в критических фазах развития легких.
Для повреждения ткани кислородными радикалами однако не в каждом случае требуется гипероксия; радикалы попадают в реперфузию после предшествующей фазы тканевой ишемии. Макрофаги и нейтрофильные гранулоциты, количество которых увеличено в легких и дыхательных путях детей с синдромом дыхательной недостаочности и BPD, вырабатывают реактивные метаболиты кислорода, и в липидных растворах для парентерального питания, содержащиеся пероксиды, также могут приводить к перегрузке радикалами. Кроме того, свободное железо, определяемое у недоношенных в трахеоб-ронхиальном секрете, способствует образованию высокотоксичных гидроксилрадикалов.

Количества жидкости и персистирующий Ductus artriosus. Инициальная фаза BPD характеризуется отеком легких вследствие повышенной пульмональной проницаемости. Причинами этого среди прочего являются вентиялционные травмы, токсичность кислорода и инфекции. В ретроспективных исследованиях удалось продемонстрировать взаимосвязь между повышенной внутривенной загрузкой жидкостью у детей риска в первые дни жизни и развитием BPD. И действительно, в некоторых проспективных рандомизированных исследованиях с небольшим количеством случаев тенденциозно бы-ла выявлена польза от ограничения жидкости в начальные фазы жизни.
· Персистирующий Ductus arteriosus (PDA) может способствовать развитию отека легких из-за наличия лево-правостороннего шунта.
Частое выявление PDA у детей, у которых позднее развивается BPD, per se ни в коем случае не является уверенным заключением о значении PDA в генезе BPD. Однако имеются подтверждения того, что позднее повторное открытие или замедленное закрытие Ductus artriosus в рамках нозокомикальной инфекции у детей <1000 g веса при рождении является существенным фактором риска BPD.
Метаанализ рандомизированных контролированных исследований по медикаментозному закрытию PDA не выявило никакого существенного снижения риска в отношении позднего развития BPD, неза-висимо от того, закрывался ли проток профилактически, рано пресимптоматически или по гемодинамическим причинам. При этом следует обратить внимание, что большая часть оцененных исследований была проведена в 1980-е годы, когда еще не нашло широкого применения эхокардиографическое выявление PDA, а диагноз ставился как правило на основании клинических симптомов.

Инфекция и воспаление. Важным патогенетическим механизмом возникновения BPD является персистирующая воспалительная реакция легких. Обширные наблюдения из клинических исследований и моделей на животных кратко можно представить следующим образом : ранняя фаза BPD характеризуется инфильтрацией интерстиция и дыхательных путей макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами. В трахеальном секрете недоношенных, находящихся на искусственном дыхании, может быть выявлен целый ряд хемотактически и хемокинетически активных медиаторов, ответственных за рек-рутирование (привлечение) этих воспалительных клеток. Усиленная экспрессия проинфламаторных цитокинов на уровне РНК в легких недоношенных детей с поздним проявлением BPD указывает на от-сутствие обратной регуляции со стороны противовоспалтельных медиаторов. Кроме того, существует хорошо подтвержденный дисбаланс между мощными протеазами, сецернируемыми нейтрофилами и макрофагами, такими как элластаза, и их ингибиторами.
Персистирующая воспалительная реакция вероятно влияет на физиологическую последовательность факторов пульмонального роста и дифференцировки, таких как TGF-b (transforming growth factor-b) и VEGF («vascular endothelial growth factor») и ведет к ненормальному развитию легких с нарушением альвеолизации и васкуляризации.
Пре- и постнатальные инфекции вероятно могут триггировать инициальную пульмональную воспали-тельную реакцию, которая через другие повреждающие факторы, такие как искусственная вентиляция и образование свободных радикалов, выходит в хронический воспалительный процесс.
Повышенные концентрации в околоплодной жидкости провоспалительных цитокинов вследствие хориоамнионита могут идентифицироваться как факторы риска BPD. В легких человеческих плодов, подверженных воздействию хориоамнионита, проявляется выраженная инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами, а также явная экспрессия mRNK интерлейкина-8 (IL-8), как проявление выраженного воспаления.
В одной из экспериментальных моделей на плодах овцы однократное введение эндотоксина в околоплодную жидкость привело к рекрутированию воспалительных клеток и экспрессии mRNA провоспалительных цитокинов как в оболочках, так и в легких плода. Высокие дозы эндотоксина в этой модели приводили после фазы повреждения к созреванию легких, протекавшее с улучшением легочной функции, но со сниженной септализацией альвеол. Низкие дозы эндотоксина вызывали воспалитель-ную реакцию не сопровождавшуюся улучшением легочной функции.
Эти данные говорят о том, что у плодов, подвергавшихся хориоамниониту уже до рождения, может быть вызвано комплексное цитокинин-индуцированное повреждение легких.
На антенатально поврежденное или «geprimte» легкое, таким образом, могут воздействовать негативно и другие постнатальные факторы, что вызывает развитие выраженной пульмональной воспалительной реакции, приводящей к нарушению альвеолязации и васкуляризации незрелого легкого. Эта гипотеза поддерживается недавно опубликованным случай-контролированным исследованием, в ко-тором было показано, что наличие хориоамнионита тогда увеличивает риск BPD очень маленьких недоношенных детей, когда они более 7 дней находятся на вентиляции или у них развивается сепсис.
Возможную роль в раннем повреждении легких мог бы играть усиленный апоптоз эпителиальных клеток в дистальных дыхательных путях и альвеолах. Подобное удалось доказать в легких человеческих плодов подвергнутых воздействию хориоамнионита. Подобное состояние было выявлено у недоношенных с синдромом дыхательной недостаточности, находившиеся на искусственной вентиляции более 3 дней.
Ureaplasma urealyticum - это микроорганизм из семейства микоплазм, которые часто выделяются из цервикального секрета беременных женщин, и как возбудители хориоамнионита могут приводить к преждевременным родам. Повышенная концентрация про-инфламаторных медиаторов, как маркеров острой воспалительной реакции, может определяться в трахеальном секрете колонизированных уреаплазмой детей, у которых развилась BPD. Противоречие, может ли заселение респираторного тракта чрезвычайно недоношенных детей уреаплазмами рассматриваться в качестве сопутствующей причины развития BPD, несмотря на проведенные широкие исследования остается неразрешенным. Данные экспериментов на животных указывают на то, что не только перинатальная колонизация ды-хательных путей, но и персистенция Ureaplasma urealyticum имеют немаловажное значение в развитии BPD.

Терапия и профилактика BPD - медицина основанная на доказательствах?
Несмотря на быстро возрастающие познания об этиологии и патологической секвенции (последовательности) BPD терапевтические возможности как и прежде остаются ограниченными. GNPI недавно пересмотрела и согласовала свои руководства по терапии BPD, а также произвела попытку оценки отдельных мероприятий по их степени доказательности. Здесь представлены некоторые существенные терапевтические опции, которые критически оцениваются на фоне современных данных.

Кислородная терапия
Значение кислорода в патогенезе BPD уже представлено. Однако следует четко указать на то, что кислород занимает особое место в лечении детей, у которых существует опасность развития BPD или которые уже манифестно страдают ей.
· Важной целью кислородотерапии является предупреждение развития тяжелой BPD с ее последствием - развитием легочной гипертензии и Cor pulmonale.
Кроме того, с помощью кислородотерапии стремятся к стабилизации дыхания, а также достаточному росту и развитию при одновременном предотвращении ретинопатии недоношенных высокой степени (ROP).
Консенсуса о клинических пограничных значениях насыщения кислорода, с которых должно начинать-ся лечение кислородом детей с риском BPD и уже развившейся BPD, не существует. У здоровых не-доношенных между 30 и 36 неделями гестации, дышащими окружающим воздухом в первые 28 дней жизни SO2-значения определялись между 93 и 100%, позднее между 97% и 100% . Эти цифры естест-венно не следует рассматривать как значения нормы для детей с высоким риском развития BPD в их начальной фазе жизни.

· Недавно опубликованные крупные исследования говорят за то, что низкие насыщения кислородом уже на ранней фазе жизни могут оказаться благоприятными для прогноза у детей высокого риска.
Tin et al. в одном из исследований проводили сравнения детей родившихся до 27 недели гестации, одна группа с целенаправленной областью SO2 70-90% в первые 8 недель с группой пациентов с областью целенаправленного SO2 в пределах 88-98% . Авторы не выявили между группами никакого различия по величине церебральных парезов или смертности в возрасте до 1 года. Дети с более вы-сокой целенаправленной областью насыщения однако значительно дольше находились на вентиляции, требовали кислорода более продолжительное время, более частых переливаний крови и их вес при выписке находился менее 3 возрастной перцетили. В 4 раза больше детей из этой группы были прооперированы по поводу ROP.
Австралийское BOOST-исследование («benefit of oxygen saturation targeting») было первым мульти-центрическим проспективным исследвоанием ставившее своей целью оценку отдаленных последствий различных областей целенаправленного насыщения кислородом (SO2) недоношенных детей. В исследование было включено 358 детей родившихся до завершения 30 недели гестации и в постмен-струальном возрасте 32 недели еще нуждались в кислороде. Дети с более высокими установочными областями насыщения в возрасте 1 год не проявляли ни лучшего нейрологического развития, ни лучшего роста. Продолжительность кислородо-терапии, количество BPD и частота домашней кислородо-терапии были в этой группе наоборот значительно увеличены. При равном распределении степени тяжести ROP по группам, в группе более высоких целевых значений SO2 единственно проявлялась тенденция к более низким уровням лазер- или криотерапии.
Единственным мультицентрическим рандомизированным исследованием, которое непосредственно оценивало эффект более высоких уровней SO2 на прогрессирование ROP, было STOP-ROP-исследование 650 недоношенных с «пред-пороговым значением» ROP по меньшей мере на одном глазу, которые пребывали на уровнях насыщения 89-94% или между 96% и 99% . Группа детей с более высокими областями насыщения, хотя и проявляла тенденцию к более слабому прогрессированию ROP, которая прежде всего отмечалась у детей без плюс-симптоматики, однако до достижения корригированного возраста 3 года они заболевали значительно чаще пневмонией или переносили обострение имевшей место BPD (13,2% vs. 8,5%). В росте отличий между группами не отмечалось.
В общем как BOOST- так и STOP-ROP исследования говорят о том, что практически все дети высокого риска должны находиться после первых недель жизни в области насыщения кислородом на нижних пределах 90%-х, что может улучшить пульмональный результат, не вызывая негативных воздействий на соматическое и нейрологическое развитие, а также без опасения возникновения и прогрессирова-ния ROP.

Диуретики
Высокая микровазальная проницаемость с последующим развитием отека легких на ранней фазе заболевания оправдывает широкое применение диуретиков в терапии BPD. Фуросемид может кратко-временно улучшить легочную механику и газообмен у детей с манифестной BPD. Применение только тиазидов или в комбинации с спиронолактоном могло бы также улучшать функцию легких детей с BPD и приводить к меньшей потребности в фуросемиде. Позитивный эффект диуретиков на функциоирование легких можно объяснять не только увеличением диуреза. Возможно, что эти препараты оказывают непосредственное воздействие на жидкостный баланс легких, при котором претерпевают изменение локальные транспортные механизмы или пульмонально-васкулярный тонус. Однако до сих пор отсутствуют подтверждения того, что диуретики наряду с их кратковременным эффектом на функцию легких, также сокращают и продолжительность вентиляции, кислородо-терапии и пребывание в госпитале недоношенных с BPD или уменьшают смертность.
· Ингаляционный фуросемид хотя и может улучшить функцию легких, однако имеющиеся данные не оправдывают рутинного применения этой формы терапии.
Кратковременное применение фуросемида у детей, страдающих обострением BPD вследствие перегрузки жидкостью, вполне оправдано. Кроме того, преходящее применение диуретиков у детей с тяже-лой формой BPD считается рациональным, так как отмечается явное улучшение легочной функции и оксигенации. Когда со временем воспалительные процессы и пульмонально легочный отек отступают на задний план, тогда на поздних стадиях заболевания следует отказаться от продолжительной терапии.
Необходимо помнить о существенных побочных эффектах диуретикотерапии, таких как гипокалиемия и гипохлоремия с последующим алкалозом и отсюда возникающим возможным подавлением дыхания у регулярно гиперкапнических детей и возникновении нефрокальциноза.

Глюкокортикоиды
В конце 1980-х и в 1990-х годах они очень широко применялись у искусственно вентилируемых очень маленьких недоношенных детей, чтобы сократить время вентиляции и предотвратить BPD. Дексаме-тазон при этом был со значительным отрывом наиболее применяемым препаратом. Непосредственные, иногда тяжелые побочные действия, такие как гастроинтестинальные кровотечения, гипергликемии и миокард-гипертрофии были хорошо известны, однако воспринимались как риски при возможности кратковременно улучшения функции легких и быстрой экстубации детей высокого риска.
С конца 1990-х опубликованные данные наблюдения бывших недоношенных, принимавших участие в рандомизированном двойном слепом контролированном исследовании, говорили о повышенном риске развития моторных нарушений у детей, получавших дексаметазон, неблагоприятно отражавшихся на их дальнейшем развитии. В отношении постнатального применения кортикостероидов в Monatsschrift Kinderheilkunde в 2002 году был представлен критический анализ имеющихся данных. Авторами был проведен метаанализ результатов 4 крупных исследований, результат которого показал, что относи-тельный риск развития церебрального паралича при кортикостероидной терапии значительно повышен, без того, чтобы данная терапия существенно снижала смертность. В опубликованном в 2004 году Yeh et al. втором исследовании изучаемого ими коллектива в школьном возрасте пропорция детей в дексаметозоновой группе, имевших существенные ограничения значительно увеличилась 39% по сравнению в 22% контрольной группы.
То факт, что кратковременная польза, такая как снижение потребности в кислороде или укорочение времени вентиляции приобретается за счет повышенного риска тяжелых отдаленных побочных дей-ствий, привело к весьма ограничительным рекомендациям систематического применения кортикосте-роидов у недоношенных (табл.1).

Таблица 1
Рекомендации по применению кортикостероидов у недоношенных
Применение в основном только у детей находящихся на искусственном дыхании
Никакого профилактического раннего применения с единственной целью экстубации
Исключение других причин легочной недостаточности
Рассмотреть альтерантивные терапии по улучшению функции легких
Взвешивать применение при ухудшении легочной функции при невозможности экстубации и высоком риске смерти
Укороченная продолжительность терапии (3-7 дней) и низкие дозировки (0,05-0,1 mg/kg/d) применяются традиционно
Взвешивание пользы/риска после подробной информации родителей документировать в истории болезни

Несмотря на этот и похожие международные рекомендации, все еще до 1/4 детей с весом при рождении <1000 g продолжают получать эту терапию.
Ингалятивные стероиды хотя и оказывают меньше побочных действий, но и обладают явно меньшей эффективностью, чем системные, в предупреждении и терапии BPD. Хотя у вентилируемых пациентов с развившейся BPD их применение в течение 7-28 дней улучшало по сравнению с плацебо шансы на экстубацию во время фазы введения препарата. Других преимуществ при столь скудных данных не определяется. Прежде чем давать общие терапевтические рекомендации по ингалятивным стероидам необходимо провести дальнейшие проспективно-рандомизированные исследования.

Ингаляционные бронходилататоры
Ингалятивные антихолинэргический вещества или b-миметики только или в комбинации могут приводить к улучшению легочной функции как у детей находящихся на вентиляции в первые недели жизни, так и у детей с BPD не получающих вентиляции. Описываемые достижения такой терапии весьма вариабельны. Рекомендации по терапии, основанные на результатах проспективных рандомизирован-ных исследований, в настоящее время дать невозможно.

Витамин А
Ретинол играет определенную роль в регуляции роста и интегрировании эпителиальных клеток, среди прочего и респираторного тракта. У чрезвычайно маленьких недоношенных часто отмечаются низкие уровни в сыворотке и плазме ретинола. Витамин А повторно парентерально применялся в исследова-ниях по профилактике BPD. Наибольшее из до сих пор из опубликованных рандомизированных двойных слепых исследований с более чем 400 детей <1000 g веса при рождении в группе терапии получавших 3 раза в неделю внутримышеную инъекцию 5000 IE A в течение 4 недель, показало небольшую, но достоверную редукцию риска (55% vs. 62%) в отношении целевых критериев, таких как смерть или кислородотерапия в возрасте 36 постменструльных недель. Cochrane-Review подтвердило этот эффект в отношении потребности кислорода через 36 недель для детей < 1000 g. Ежедневная оральная доза в 5000 IE витамина А в течение 5 недель не оказала влияния на частоту BPD в этом исследовании 77 детей с весом при рождении менее 1000 г. Вопрос, могут ли более высокие дозы оказать протектвиный эффект, должен быть решен другими исследованиями. При принятии решения о внутримышечном введении витамина А следует взвесить эффект в отношении вреда и риска, связанных с формой применения. Недавно опубликованный опрос, проведенный среди неонатологических отделений в США, показал, что только меньшинство регулярно проводит эту профилактику.

BPD и профилактика RSV
Недоношенные с умеренной или тяжелой формой BPD имеют повышенный риск заболевания тяжелыми инфекциями респираторного тракта. Эти пациенты являются кандидатами на иммунопрофилактику против респираторно-синцитиального вируса (RSV) гуманизированными мышинными антителами Palvizumab (Synagis). Разрешение на продажу на немецком рынке этого препарата от 1999 года в основном базировалось на результатах двойного слепого рандомизированного Impact-исследования, в котором в коллективе недоношенных новорожденных <35 недель гестации из США, Канады и Великобритании удалось снизить величину связанных с RSV регоспитализаций с 10,6 до 4,8% (55% снижение). Снижение риска у детей с BPD было явно меньшим (39%), чем у таковых без BPD (78%). Количе-ство принятых в отделения интенсивной терапии, получавших искусственное дыхание или умерших детей, не отличалось между Verum- и плацебо группами.
Недавно опубликованное исследование из южной Германии выявило у более, чем 1000 недоношенных детей со сроком гестации <36 явно боле низкую величину связанных с RSV регоспитализаций, чем в Impact-Studie. На основании данных полученных в этом исследовании фармако-экономическая оценка дала следующие результаты:
Применение Palvizumab должно в настоящее время ограничиваться детьми с BPD при учете других факторов риска (братья и сестры, посещающие детские учреждения, мужской пол).
При установке показаний к профилактике RSV следует принимать во внимание, что до сих пор нет никакого доказательства того, что Palivizumab препятствовал RSV-инфекциям или бы снижал смертность от этого заболевания. Немецкое Общество Педиатрической Инфектологии в 2003 году довольно узко обозначило показания к RSV-профилактике.

Резюме для практики
· Дети с высоким риском развития BPD - это недоношенные с весом при рождении <1000 g, которым на первой фазе жизни уже необходимо проводить искусственное дыхание.
· Хориоамнионит и постнатальные инфекции существенно увеличивают риск.
· Целевые области насыщения кислородом <90% в первые недели жизни с последующими находящимися в нижних пределах 90%-х в первые недели жизни могут снизить морбидность у детей высокого риска, не оказывая отрицательного влияния на прогноз или развитие ROP.
· Системные глюкокортикоиды должны применяться только у детей с тяжелой BPD, находящихся на искусственном дыхании, у которых без этой терапии имеется высокий риск смерти.
· Диуретики оправданы при высокой перегрузке жидкостью. Ограниченное по времени применение оправдано у пациентов, реагирующих улучшением легочной функции.
· Внутримышечное введение витамина А может незначительно снизить риск развития умеренной или тяжелой BPD.
· Показания к профилактике RSV Palivizumab должны быть ограниченными.