Лечение больных с сердечной недостаточностью.(продолжение)

4.1.1 Механизм действия. Впервые появившиеся в клинической практике в середине 70-х годов ИАПФ (первым был каптоприл) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть XX в. За прошедшие 23 года они были названы и "краеугольным камнем лечения ХСН" (E.Braunwald, 1991), и "золотым стандартом терапии" (T.Cohn,1998), даже весь последний период в лечении ХСН определен как "эра ИАПФ" (M.Packer,1995). В настоящее время наиболее изученные ИАПФ (например, каптоприл) имеют 4 показания к применению, которые включают в себя наряду с ХСН также артериальную гипертонию, ОИМ и диабетическую нефропатию.

Кратко посмотрим, в чем же заключается физиологический смысл применения ИАПФ (рис.8) ? Как видно, препараты этого класса блокируют активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или кининазы II. В итоге нарушается образование А II и одновременно разрушается до неактивных пептидов брадикинин.

А II является мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствует активации других нейрогормональных систем, таких как АЛД и катехоламины. Поэтому ИАПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, антитахикардитическим эффектами и позволяют уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях.

Еще больше их вазодилатирующий и диуретический эффекты увеличиваются в связи с блокадой разрушения брадикинина, который стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простаноидов. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования, необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов.

Уникальность ИАПФ состоит в том, что они имеют два уровня эффекта:

• немедленный, связанный с блокадой циркулирующих нейрогормонов

• отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов;

Второй (по порядку, но отнюдь не по значению) механизм действия определяет особенную эффективность ИАПФ, позволяя им не только влиять на клиническое состояние пациентов, но и защищать органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру) от необратимых изменений, происходящих при прогрессировании ХСН.

4.1.2 Клиническая эффективность, снижение смертности. Но, как указывалось, только практика является критерием истины, и теоретические обоснования по применению ИАПФ должны были быть подтверждены результатами клинических исследований. Первым таким протоколом, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с самой тяжелой ХСН (IV ФК) было исследование CONSENSUS, завершившееся в конце 1987 г. Впервые было продемонстрировано, что ИАПФ эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными снижал (по сравнению с плацебо) риск смерти пациентов с тяжелой ХСН на 40% после 6 мес. и на 31 % после 12 мес. терапии. После окончания года наблюдения, основываясь на прекрасных результатах, все больные были переведены на лечение ИАПФ. А в начале 1999 г. был произведен анализ 10-летней судьбы больных, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS (рис.9). Как видно, еще 4 года после окончания активной фазы исследования (12 мес) кривые не сходились (!), так длительно продолжался эффект более раннего назначения эналаприла. На протяжении всех 10 лет снижение риска смерти под влиянием ИАПФ составило 30%. В итоге 5 больных, исходно имевших IV ФК ХСН, оставались в живых в течение 10 лет (!) и все 5 в группе, которая лечилась эналаприлом с самого начала. В результате было подсчитано, что эналаприл достоверно продлевал жизнь больных с тяжелой ХСН в 1,5 раза.

После этого было проведено много исследований с ИАПФ, все они подтвердили способность этой группы препаратов не только улучшать клиническое состояние, но и продлевать жизнь пациентов с различными стадиями ХСН. Но, основываясь на принципах "медицины доказательств", с полным правом к основным препаратам лечения ХСН могут быть отнесены лишь те ИАПФ, которые были проверены в длительных контролируемых исследованиях, изучавших выживаемость больных с ХСН.

Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, "качество жизни", прогноз больных с ХСН) и безопасность пяти ИАПФ, применяемых в России. Это - КАПТОПРИЛ, ЭНАЛАПРИЛ, ФОЗИНОПРИЛ, РАМИПРИЛ, ТРАНДОЛАПРИЛ.

Однако это не значит, что другие ИАПФ уступают перечисленным препаратам по своей эффективности или безопасности, но длительных плацебо-контролируемых исследований их влияния на выживаемость больных с ХСН не проводилось. Начало лечения с малых доз и постепенное их увеличение - принцип терапии ХСН ИАПФ.

Большое распространение получил препарат периндоприл, который исследовался в НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова в начале 90-х годов. В настоящее время исследуется влияние периндоприла на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных не только с ХСН (PEP-CHF), но и с артериальной гипертонией.

4.1.3 Общая характеристика и дозы ИАПФ

Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет, что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозах существенно (в разы) меньших. Далее представлены основные характеристики и дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам "медицины доказательств" для лечения ХСН.

Каптоприл - стартовая доза по 6,25 мг 2-3 раза в день с постепенным повышением до оптимума (по 25 мг 2-3 раза в день). Во избежание гипотензии увеличение дозы проводится медленно (удвоение лишь при систолическом АД выше 90 мм рт.ст. и не чаще, чем 1 раз в неделю). Частота приемов увеличивается до 3 при тяжелой ХСН (III-IV ФК).

Максимальная доза -150 мг/сут.

Эналаприл - стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимума (по 10 мг 2 раза в день). Контроль тот же, что и у каптоприла.

Максимальная доза - 40 мг/сут.

Фозиноприл - безопасен, в сравнении с другими ИАПФ, при дополнительных явлениях почечной недостаточности, peжe вызывает кашель.

Стартовая доза - 2,5 мг, оптимальная - по 10 мг 2 раза в день. Максимальная доза - 40 мг/сут.

Рамиприл - стартовая доза 1,25 мг /сут с постепенным повышением до оптимума - по 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 20 мг/сут.

Трандолаприл - стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума - 4 мг однократно в сутки.

Дозирование периндоприла может быть даже более простым, так как его начальная доза (2 мг) реже вызывает выраженную гипотонию. Кроме того, от начальной (2 мг 1 раз в сут) до оптимальной (4 мг 1 раз в сут) и до максимальной (8 мг 1 раз в сут) дозы, врачу необходимо преодолевать лишь три ступени, что облегчает подбор дозы этого ИАПФ.

Сравнительная эффективность низких и высоких доз ИАПФ активно изучалась, но однозначных ответов получить не удалось.

В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах по 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), по 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и по 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 нед.

В итоге была отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20 мг/сут) дозы эналаприла -2,9% против 3,3% при дозе 10 мг/сут и 4,2% при наименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обострении ХСН и число госпитализаций не менялось в зависимости от дозы эналаприла.

В другом исследовании ATLAS сравнивали эффективность и безопасность 36-месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой (чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) более высокой дозой лизиноприла. В итоге назначение лизиноприла в дозе 32,5-35 мг/сут против 2,5 - 5 мг /сут приводило к тенденции снижения риска смерти на 8% (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций (на 12%) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострения декомпенсации (на 25%). При этом гипотензия (31% против 21%) и гиперкалиемия (26% против 17%) чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.

Таким образом, можно заключить, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повысить их эффективность, хотя возрастает и риск побочных явлений, и, естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировках не так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженную национальную окраску.

В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации по лечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высоких доз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы.

Например, рекомендуется целевая доза самого доступного и известного ИАПФ каптоприла 150 - 300 мг/сут (!). Даже в США эта рекомендация, мягко говоря, странновата - серьезных исследований с суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось даже в США. А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобных рекомендаций невозможно. Например, в китайском исследовании по применению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалось доводить до дозировок 25-50 мг. Средняя доза каптоприла среди российских центров, принимавших участие в исследовании CIBIS II, составила 54 мг. Очевидно, что переносимость лекарств варьирует от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ. Никогда в России не применяли 240 мг пропранолола после ОИМ или 400 мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии, как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациенты таких дозировок просто не переносили.

Поэтому сегодня можно рекомендовать - принцип - начинать лечение ИАПФ с маленьких доз с последующим их удвоением каждые 1-2 нед. при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75 мг при трехразовом применении, а эналаприла до 20 мг, фозиноприла до 20 мг, рамиприла до 10 мг - при двухразовом применении, периндоприла до 4 мг/сут.

4.1.4 Заключение по ИАПФ

(Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных до самых поздних стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ и декомпенсацию при сохраненной систолической, насосной функции сердца. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН.

Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. ИАПФ возможно не назначать лишь 5-7% больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств.

При этом подразумевается, что малый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируется при правильном и аккуратном дозировании этих препаратов.

Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.

4.2 ДИУРЕТИКИ (МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА)

4.2.1 Общие положения, плюсы и минусы диуретической терапии

С точки зрения современной "медицины доказательств" диуретики - самые неисследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой, даже при желании, проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, входящие в нее больные заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого, диуретики априори причислены к основным и необходимым лекарствам для лечения ХСН.

Действительно, в нашем сознании ХСН ассоциируется с задержкой жидкости в организме и застойными явлениями в одном или обоих кругах кровообращения. Но, как уже говорилось, это только верхушка айсберга. Часть больных с ХСН имеет весьма умеренные проявления декомпенсации. Поэтому врачу так важно преодолеть стереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту, которому выставлен диагноз ХСН. Мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме.

Мочегонные препараты, несмотря на положительное клиническое действие и способность к объемной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего РААС), и вызывают электролитные нарушения. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, но они остаются необходимым компонентом в лечении.

Принципиальными моментами в лечении мочегонными препаратами являются:

• применение мочегонных препаратов вместе с ИАПФ;

• назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

• назначение мочегонных препаратов должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно + 800, + 1000 мл, для поддерживающей + 200 мл с контролем массы тела).

Действительно, представленные из формуляра по лечению ХСН сведения об эффективности диуретиков в лечении ХСН, не вызывают сомнений в необходимости их применения при лечении ХСН. С другой стороны, всем известны и негативные стороны лечения мочегонными средствами, особенно при достижении форсированного диуреза. Поэтому можно сказать, что при всей полезности и неизбежности применения диуретиков в комплексной терапии ХСН следует пытаться назначать их лишь по строгим показаниям и так поздно (в плане прогрессирования ХСН) и редко, как это возможно.

4.2.2 Можно ли отказаться от применения диуретиков при ХСН?

Проверить способность больных с ХСН находиться без диуретиков очень трудно. Тем не менее единичные из исследований, в которых изучались попытки отмены мочегонных препаратов больным с ХСН, наводят на серьезные размышления.

Первым можно упомянуть исследование, в котором 14 пациентам с ХСН и застойными явлениями с успехом применяли терапию комбинацией активного и калийсберегающего диуретика (фуросемид + амилорид). Попытка перевести этих больных на монотерапию ИАПФ каптоприлом оказалась успешной только у 10 пациентов, в то время как у 4 (28,6%) развились признаки острой левожелудочковой недостаточности, потребовавшей добавления к терапии мочегонных средств.

В другом специальном протоколе 44 пациентам с выраженной ХСН, получавшим ежедневно в среднем 60 мг/сут фуросемида, рандомизированно, двойным слепым методом были назначены ИАПФ лизиноприл или плацебо. Затем у всех пациентов были отменены диуретики. При опасном ухудшении состояния и чрезмерной гипергидратации больным могла быть возвращена терапия мочегонными средствами.

В итоге в период со 2-го по 42-й день наблюдения диуретическая терапия была возобновлена у 31 (70,5%) больного. Причем в группе назначения ИАПФ необходимая средняя доза диуретика была уменьшена до 34 мг/сут, а в группе плацебо она не изменилась по сравнению с исходной.

Результаты этих исследований позволяют сделать 3 основных вывода:

1) диуретики необходимы большинству больных с ХСН;

2) величина диуреза больше, а потребность в мочегонных препаратах меньше при их сочетании с ИАПФ;

3) у части пациентов, которые кажутся нам "диуретик - зависимыми", можно безболезненно отменить диуретические средства.

Тем не менее и результаты приведенных исследований, и имеющиеся статистические данные свидетельствуют о чрезмерном увлечении практических кардиологов и терапевтов мочегонными средствами. Для более рационального лечения диуретиками необходимо запомнить ряд постулатов:

1. Мочегонные средства показаны лишь больным с ХСН, имеющим застойные явления. В ранних стадиях ХСН использование диуретиков не оправданно.

2. Лечение должно начинаться с невысоких доз слабейшего из эффективных у данного больного препарата.

3. Следует помнить, что, несмотря на самый быстрый (из всех основных средств лечения ХСН) клинический эффект, диуретики приводят к гиперактивации нейрогормонов (в частности, РААС) и росту задержки натрия и воды в организме. Это требует повторного применения мочегонных и формирует "диуретик-зависимого" больного. Это выражение, введенное в клиническую практику БАСидоренко, как нельзя лучше отражает суть возникающей ситуации. Врач вынужден изо дня в день использовать мочегонные препараты. Однако, как следует из приведенных выше сведений, у 1/3 больных даже с клинически выраженной ХСН можно снизить дозу или вообще отменить прием диуретиков.

4.2.3 Общая характеристика мочегонных препаратов

Большинство современных диуретиков (за исключением урегита) являются дериватами сульфаниламидов, точнее сульфомоильной кислоты. Известно, что остаток сульфомаильной кислоты присутствует в молекулах ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида или диакарба), тиазидов (гидрохлоротиазида или гипотиазида), так называемых петлевых диуретиков (фуросемида, буметанида или буфенокса).

Различие в действии диуретиков зависит прежде всего от локализации их действия в нефроне. Например, ацетазоламид действует в области проксимальных канальцев и тормозит действие фермента карбоангидразы. При метаболическом алкалозе действие ингибиторов карбоангидразы усиливается и сопровождается активацией ионообмена натрия на водород, блокадой реабсорбции натрия и диурезом. В остальных случаях (при отсутствии алкалоза) диуретическое действие диакарба весьма слабое.

В настоящее время в основном применяются два класса мочегонных средств, действующих на восходящую часть петли Генле. Это связано с тем, что именно этот участок канальцев проницаем для ионов натрия и именно здесь возможно максимальное влияние на его реабсорбцию. Причем на протяжении восходящей части петли Генле реабсорбируется до 30% натрия, из которых в кортикальном сегменте и дистальных канальцах - не более 5-7%.

Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, из более новых - индапамид) действуют на кортикальный сегмент петли Генле и области дистальных канальцев, блокируя активность натриево-хлорного транспортера. Их эффект на реабсорбцию натрия и, следовательно, диурез умеренный и наблюдается при нормальной функции почек (при клиренсе креатинина больше 30 мл/мин).

Наиболее мощными являются петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота (ЭКК), буметанид), которые блокируют активность специального Na4" / 2 СГ / КГ1" транспортера в клетках канальцев на протяжении всего восходящего сегмента петли Генле. Диуретическое действие этих препаратов наиболее сильное и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе креатинина не ниже 5 мл/мин).

Характеристика наиболее используемых диуретиков.

Гидрохлоротиазид - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных реакций и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных явлений возрастает. Максимальный эффект достигается через 1 ч после приема, длительность действия -12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приема пищи, поэтому рекомендуется прием утром натощак. Оптимальная комбинация - с ИАПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных явлений.

Фуросемид - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков с началом эффекта через 15-30 мин после приема, максимум через 1-2 ч и длительностью выраженного диуретического эффекта - 6 час. Применяется однократно (утром натощак). В случаях выраженной ХСН дозы варьируют от 20 до 500 мг и выше при рефракторных отеках.

Этакриновая кислота - также петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, как и фуросемид. Обладает похожими фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные системы в восходящей части петли Генле. Поэтому при упорных отеках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг при необходимости могут быть повышены до 200 мг.

Буметанид - сильный диуретик, нарушающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Обычно используется в дозах 0,5-2 мг (максимальная доза - 10 мг/сут). Назначается, как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Может быть заменен на фуросемид или урегит и применяться в комбинации с ними у больных с упорным отечным синдромом при ХСН III - IV ФК.

Ацетазоламид - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяется в качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления рН и чувствительности к "петлевым" мочегонным. Доза препарата 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении.

4.2.4. Выбор диуретиков при ХСН

При начальных стадиях сердечной недостаточности (I ФК, I стадия ХСН по российской классификации) диуретики применять не следует.

При умеренной ХСН (II, иногда даже III ФК, IIA стадия по классификации В.Х. Василенко и НДСтражеско) и сохраненной функции почек средством выбора могут быть тиазидные диуретики. Удивительно, но в России гипотиазид крайне редко рекомендуется врачами-терапевтами пациентам с ХСН. Наиболее популярным способом терапии считается использование петлевых диуретиков, даже тогда, когда клиническая ситуация этого не требует.

С нарастанием тяжести декомпенсации приходится применять более сильные петлевые диуретики или комбинации двух и более препаратов. Всегда полезна комбинация тиазидных или петлевых диуретиков с ингибиторами карбоангидразы. После 2 нед лечения активными мочегонными развивается метаболический алкалоз. В этих условиях эффективность тиазидов и петлевых мочегонных препаратов падает, а диуретические свойства ингибиторов карбоангидразы увеличиваются. Поэтому назначение диакарба в дозе 0,25 г 3 раза в день в течение 3-4 сут может быть вдвойне полезным за счет

• непосредственного диуретического эффекта;

• изменения рН мочи в кислую сторону и восстановления хорошего эффекта активных мочегонных препаратов.

Очень выгодной может быть и комбинация активных диуретиков с калийсберегающими препаратами, которые воздействуют на дистальные канальцы и предотвращают развитие электролитных расстройств.

4.2.5 Тактика лечения диуретиками

Лечение мочегонными препаратами больных с ХСН проходит две фазы - активную и поддерживающую.

Задачей активной фазы лечения является устранение избыточно накопленной в организме жидкости, проявляющейся в виде отеков. В этой фазе необходимо создать форсированный диурез с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 800 мл - 1 л в сутки. Параллельно масса тела должна ежедневно снижаться на 750 г - 1 кг за сутки.

Принцип дозирования диуретиков - quantum sates, или доза увеличивается до достижения требуемого эффекта. Терапия начинается с малых доз диуретиков (до 50 мг гидрохлоротиазида или 20 - 40 мг фуросемида, до 50 мг ЭКК или до 1 мг буфенокса), которые потом при необходимости могут быть увеличены.

Необходимо помнить, что мочегонные препараты всегда целесообразно назначать на фоне ИАПФ. Такая комбинация (примером является препарат капозид) очень эффективна, причем оба компонента потенцируют и усиливают действие друг друга, и безопасна, так как позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии.

Важную роль играют анамнестические сведения, позволяющие оценить успешность диуретической терапии в прошлом. Однако необходимо помнить, что анамнестические указания на применение петлевых диуретиков (например, у больных с умеренной декомпенсацией) не противоречат тому, что считающиеся более слабыми тиазидные препараты могут оказаться достаточно эффективными средствами дегидратационной терапии. С другой стороны, у больного с IV ФК ХСН, сообщающего о том, что он ежедневно принимает по 80 мг фуросемида без достаточного эффекта, пробовать применить 50 мг гипотиазида - бессмысленно.

После достижения оптимальной дегидратации больного переходят к поддерживающей стадии лечения. В этот период количество выпитой жидкости не должно превышать объем выделяемой мочи (оптимально пациент должен выделять на 200 мл больше) и масса тела оставаться стабильной. Главным в этой фазе лечения является ежедневное применение подобранных мочегонных препаратов, позволяющих поддерживать стабильный диурез и массу тела бального. Практика назначения "ударных" доз мочегонных 1 раз в несколько дней. порочна, и тяжело переносится больными. Лучше рекомендовать больному 12,5 - 25 мг гипотиазида в сутки, чем 40 - 80 мг лазикса 1 раз в 5 дней. В последнем случае пациент живет в порочном цикле - день приема диуретика он проводит около туалета из-за чрезмерно обильного диуреза. На 2-й день он полностью разбит, его мучит жажда, он страдает от электролитных потерь (вплоть до появления судорог). На 3-й день пациент начинает восстанавливаться. На 4-й он мог бы чувствовать себя бодрым, но за прошедшие 3 дня накопившаяся жидкость вновь вызывает гипергидратацию и одышку, что потребует на утро 5-го дня повторения ударного диуреза.

4.2.6 Особенности применения диуретиков при рефракторном отечном синдроме

Поскольку, как уже говорилось выше, практически все современные диуретические препараты являются производными сульфомоильной кислоты, то имеются общие принципы развития рефрактерности (устойчивости) к терапии диурети-ками и общие принципы выхода из создавшейся ситуации.

Для действенности диуретика принципиально:

1) попадание в организм;

2) абсорбирование и попадание в кровоток;

3) фильтрация и попадание в почечные канальцы;

4) активное влияние на специфические транспортеры (переносчики электролитов в апикальной мембране клеток почечных канальцев).

При появлении устойчивости к мочегонному препарату нарушается один или несколько указанных звеньев общего процесса. Например, при нарушении всасывания препарата мы можем сколько угодно повышать дозу мочегонного средства, назначаемого перорально, и не достигнуть успеха, и лишь перевод пациента на парентеральное диуретическое лечение обеспечит адекватный диуретический ответ.

Причинами, которые приводят к рефракторному отечному синдрому, являются:

1) прогрессирование ХСН;

2) появление и прогрессирование почечной недостаточности;

3) гипотония;

4) гиперактивация нейрогормональных систем;

5) наличие дисбаланса электролитов и нарушения кислотно-щелочного состояния;

6) дис- и гипопротеинемия;

7) развитие толерантности к действию диуретика. Эти процессы и модулируют нарушения на всех этапах от попадания диуретика в организм до достижения оптимального диуреза. Из-за отека слизистой желудка и кишечника диуретик плохо всасывается, из-за дис- и гипопротеинемир он недостаточно связывается с белками, из-за гипотонии и нарушения функции клубочков он плохо фильтруется, из-за длительного повторного применения самого диуретика развиваются электролитные, гормональные и кислотно-щелочные нарушения, при которых действие мочегонного препарата ослабевает.

Для преодоления рефрактерности к лечению мочегонными средствами необходимо применять комплекс методов.

1. Строгое ограничение приема соли (а не жидкости!).

2. Назначение мочегонных средств только внутривенно.

3. Применение высоких доз мочегонных. Имеются сообщения о преодолении рефрактерности к терапии при назначении до 2000 мг фуросемида. В особо сложных случаях рекомендуется болюсное введение фуросемида внутривенно в дозе 40-80 мг с последующим капельным введением со скоростью 10-40 мг/ч в течение 48 ч.

4. Создание условий для нормализации давления:

отказ от приема вазодилататоров, наиболее часто - это нитраты, назначаемые без показаний лишь из-за диагноза ИБС;
при необходимости использование стероидных гормонов (преднизолон внутривенно до 180 - 240 мг и перорально до 30 мг), кордиамина;
в критических ситуациях применяется внутривенная капельная инфузия допамина, длительность которой не должна превышать 10-14 дней. Допамин, кроме повышения АД и инотропного действия, за счет влияния на допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечную фракцию кровотока и клубочковую фильтрацию.
5. Нормализация нейрогормонального профиля - назначение ИАПФ и антагонистов АЛД (спиронолактона). Спиронолактон лучше назначать утром, во время максимального циркадного подъема уровня альдостерона в крови в дозе 200 - 300 мг/сут. Необходимо помнить, что назначенный перорально препарат начинает действовать лишь на третьи сутки, поэтому в первые 2-3 дня спиронолактон можно вводить внутривенно.

6. Нормализация белкового профиля - применение альбумина (200 - 400 мл/сут), можно вместе с диуретиками, что увеличивает скорость их фильтрации.

7. При достаточном уровне АД возможно дополнительное назначение препаратов, увеличивающих скорость клубочковой фильтрации (положительные инотропные препараты, эуфиллин).

8. Комбинирование нескольких диуретиков. Мы уже говорили о целесообразности сочетания активных диуретиков с ингибиторами карбоангидразы, что позволяет избежать развития алкалоза, в условиях которого ослабевает действие тиазидных и петлевых диуретиков. Адетазоламид, во-первых, подкисляет мочу, а во-вторых, за счет нарушения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах сохраняет более высокую концентрацию этого иона в первичной моче. Из-за этого восходящая часть петли 1енле в большей степени "загружается" ионами натрия и увеличивается субстрат для действия петлевых и тиазидных диуретиков.

Аналогично применение петлевых и тиазидных диуретиков усиливает поступление ионов натрия в дистальные канальцы, где действуют антагонисты АЛД, и тем самым повышает эффективность верошпирона.

Это важное правило: назначение любого мочегонного препарата приводит к тому, что из-за нарушения реабсорбции натрия усиливается "загрузка" этим ионом более дистальных частей нефрона. В итоге потенцируется действие мочегонных препаратов, действующих на низлежащие канальцы.

4.2.7 Сочетанное применение активных диуретиков

Формально все три наиболее часто назначаемых в России петлевых диуретика - фуросемид, ЭКК и буметанид обладают высокой и приблизительно одинаковой диуретической активностью. Хотя в мире в настоящее время большое количество исследований рекомендует к применению относительно новый и, судя по литературе, наиболее сильный петлевой диуретик торасемид, достаточного опыта по использованию этого препарата в России нет. Более того, в сознании отечественных врачей-терапевтов три петлевых диуретика ранжированы как наиболее сильный и часто применяемый - фуросемид, второй - ЭКК и третий, самый слабый - буметанид. Как уже говорилось, это не соответствует действительности. Недостатком ЭКК является отсутствие внутривенной формы. А вот буметанид имеет даже преимущества перед фуросемидом в фармакодинамике.

Тем не менее в реальной жизни устойчивость к лечению мочегонными определяется докторами при недостаточном мочегонном эффекте относительно высоких (до 240 мг внутривенно) доз фуросемида. Оставляя в стороне дискуссию об истинности такой "рефрактерности" к лечению, можно констатировать, что подобная клиническая ситуация требует сочетания активных диуретиков.

Исходя из данного правила, выгодным является сочетание петлевых диуретиков с тиазидными, которые блокируют реабсорбцию натрия на различных участках нефрона. Эта комбинация более оправдана, чем сочетание двух петлевых диуретиков (например, фуросемида с ЭКК или буфеноксом). Конечно, и комбинация двух петлевых диуретиков может позволить преодолеть толерантность к длительному использованию одного из них, но тиазидные диуретики действуют на более дистальные отделы нефрона и при комбинации фуросемид + гидрохлоротиазид зона блокады реабсорбции натрия в канальцах расширяется.

Наиболее популярной в мире является комбинация фуросемида с метолазоном. Метолазон - самый липофильный и длительно действующий тиазидный диуретик, что обеспечивает дополнительную эффективность указанной комбинации, особенно при нарушении функции почек. Однако и сочетание петлевого диуретика (чаще всего фуросемида) с гидрохлоротиазидом и, вероятно, индапамидом (к сожалению, действенность этого диуретика при ХСН не исследована) тоже может повысить эффективность дегидратационной терапии.

Таким образом, оптимальный принцип сочетанной диуретической терапии при рефракторном отечном синдроме у больных с ХСН подразумевает сочетание высоких доз фуросемида, вводимого внутривенно, с тиазидным диуретиком и спиронолактоном, а 1 раз в 2 нед к терапии следует добавлять на 3-4 дня ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид).

В заключение следует отметить, что даже подобные меры не всегда позволяют преодолеть устойчивость к дегидратационной терапии. Тогда приходится прибегать к механическому удалению избыточной жидкости из полостей (плевральная, перикардиальная пункция и парацентез) или экстракорпоральным методам дегидратации (изолированная ультрафильтрация, гемодиализ).