Кортикостероидная терапия в жизни недоношенного новорожденного

1. Введение
Значительное количество детей рождается недоношенными и многие из них дают синдром респираторного идиопатического дитресса SDR (болезнь гиалиновых мембран). Эта незре-лость легких, характеризующаяся дефицитом сюрфактанта, требует искусственной вентиляции с оксигенотерапией, которые сами по себе могут вызывать ранние легочные повреждения. Среди выживших развивается хроническое воспаление легких, приводя к бронхопульмональ-ной дисплазии (DBP). Следует отметить, что DBP может развиваться несмотря на отсутствие инициального респираторного неонатального детресса. DBP, которая получила новое название «хроническое легочное заболевание недоношенных» определяется необходимостью проведе-ния оксигенотерапия на 36 SA и 28 неделе постнатально. Наблюдаемые повреждения легких ассоциируют с гипертрофией клеток гладкой мускулатуры (CML) и суженностью дыхатель-ных путей (VA), распротраненной фиброзной проиферацией с зонами ателектазов и гиперин-флации, уменьшением альвеолярной поверхности и микроваскуляризации, а также артериаль-ной легочной гипертензией. DBP увеличивает ближайшую и отдаленную смертность и сопро-вождается повышением уровня регоспитализации в течение первых двух лет жизни, особенно у недоношенных новорожденных рожденных до 29 недель. Функциональные поражения легких могут сохраняться вплоть до взрослого возраста. Кроме того, увеличен риск нейрологического поражения. Потенциальные тяжелые отголоски этого раннего постнатального поражения легких у недоношенных мотивируют поиск эффективных профилактических и/или куративных методов лечения. До сих пор кортикостероиды сохраняли место препаратов выбора в нашем терапев-тическом арсенале, но назначение этих препаратов остается дилеммой для врача.

2. Напоминание о кортикоидах
Естественные кортикоиды играют важную роль в регуляции развития легких. Фактически со второго месяца после зачатия легкие плода (эпителий примитивных бронхов) проявляют вы-сокую аффинитивность к кортизолу. В конце гестации эндогенная выработка фетального корти-зола усиливается параллельно с более сильной экспрессией рецепторов кортикоидов, и как следствие, стимулирующим эффектом оказываемым на созревание легких. И наоборот, разви-тие легких нарушается у поросенка в случае гипофизектомии, у крыс с knock-out СКР (cortoco-trophin releasing hormone) или у крыс получавших метопирин, препарат блокирующий выработ-ку кортизола.
Кортикоиды применяются терапевтически с 1948 года, и в антенатальном периоде уже в тече-ние 30 лет. Естественные кортикоиды, синтезированные надпочечниками обладают или преоб-ладающей глюкокортикоидной активностью как кортизол, или минералокортикоидной активно-стью как альдостерон. Начиная с кортизола (материнская молекула) были синтезированы про-изводные глюкокортикоидов более продолжительного действия, с более значительной проти-вовоспалительной активностью и меньшими минералокортикоидными свойствами. Глюкокорти-коиды проявляют гомогенность структуры с функциями необходимыми для биологической ак-тивности на зародышевое ядро и функции модулирующие эту активность. В таблице представ-лены антивоспалительные эквиваленты кортикоидов обычно применяемых в неонаталогии.
Препарат Официнальное названией Противовоспали-тельная активность Эквивалент дозы в mg
Гидрокортизон Hydrocortisone® 1 20
Метилпреднизолон Solumedrol® 5 4
Бетаметазон Celestene®
Betenesol® 25 0,75
Дексаметазон* Soludecadron® 25 0,75
* содержит сульфиты
Довольно часто применяемый в неонаталогии дексаметазон DXM является мощным противо-воспалительным кортикоидом. Обычно применяемые фармакологические дозы в 10-15 раз превышают физиологические уровни кортизола у новорожденных. Более того, слабая фарма-кокинетика, существующая у новорожденного очень малого веса, делают более продолжитель-ным период полу-жизни (полураспада) DXM, чем у детей и взрослых. В неонаталогии виды действия кортиокидов многообразны и различны : противовоспалительное действие, снижение сосудистой проницаемости легких, уменьшение отека легких, диуретический первичный эф-фект, снижение выработки мукуса, усиление бета-адренэргического действия, стабилизация клеточных мембран, увеличение выработки антиоксидирующих энзимов и усиление выработки сюрфактанта (антенатальные кортикоиды).

3. Виды кортикоидотерапии у недоношенных
3.1. Системные кортикоиды
Системные кортикоиды применяются согласно различным протоколам в неонатальном перио-де. Антенатальное введение в настоящее время хорошо узаконено, так как благотворные эф-фекты бесспорны : мета-анализ включавший 18 рандомизированных исследований показал четкое снижение частоты SDR (adds ratio 0,53; IC 95% 0,44-0,63) и неонатальной смертности (0,6 ; 0,48-0,75). Кроме того, риск внутрижелудочкового кровоизлияния снижается (0,29 ; 0,14-0,61), как и риск перивентриркулярной лейкомаляции (0,5 ; 0,2- 0,9). Было предложено лечение между 24 и 36 SA, первое лечение начинается в острой фазе угрозы преждевременных родов, отдавая предпочтение бетаметазону (три ампулы по 4 mg, i.m. вторая инъекция 12 mg спустя 24 часа) (преимущество над DXM в том, что касается смертности и нейрологической неона-тальной морбидности). Не следует повторять лечение до семи дней, и не превышать два курса лечения (риск отставания роста у животных и нарушение поведения ребенка). В действитель-ности контрольные исследования показали, что повторные лечения кортикоидами дают мень-ше дополнительной клинической пользы, при том что потенциальные риски неблагоприятных эффектов (малый вес при рождении, нарушение роста головного мозга и нейрологического развития, увеличение величины материнской и неонатальной инфекции, надпочечниковой не-достаточности) возрастают. Поэтому повторные лечения не должны проводиться систематиче-ски, но рассматриваются в случае, если риск сильной недоношенности повышен. Следует от-метить, что антенатальные кортикоиды менее эффективны в отношении профилактики SDR, если мать курит табак во время беременности (OR скорректированные SDR у новорожденных от некурящих матерей : (0,31 ; IC 95% 0,19-0,49) vs (0,63 ; IC95% 0,38-1,05) в случае курения табака матерью во время беременности.
В настоящее время считается классикой определять три фазы проведения системной постна-тальной кортикотерапии :
• ранняя (менее 96 часов жизни) ;
• умеренно ранняя (между 7 и 14 днями постанатльной жизни) ;
• поздняя (более, чем три недели жизни).
К этому можно добавить ингаляционные кортикоиды вводимые в неонатальном периоде и/или после выхода ребенка.
3.1.1. Постнатальная ранняя системная кортикотерапия (менее 96 часов жизни)
В первых исследованиях природа кортикоидов вводимых системно в основном сосредотачива-лась на DMX IV, при средней применяемой позологии 0,5 mg/kg в день в течение трех дней с последующим прогрессивным снижением дозы в течение трех дней 0,25, 0,125, затем 0,05 mg/kg в день. Такое лечение позволяло провести более раннюю экстубацию (на седьмой день лечения) и снизить риск DBP и/или смерти на 28 день жизни или на 36 SA, интраторкального прорыва газов и ретинопатии недоношенности. И наоборот, частота артериальной гипертензии, гипергликемии, инсулинотерапии против гипергликемии, кровоизлияний или гастро-интестинальных перфораций и гипертрофических обструктивных кардиомиопатий возросла. Набор веса также замедлялся во время лечения. Существенно, но были описания отдаленного нейрологического риска (психомоторное отставание развития, мозговая моторная слабость). Что заставило в более современных исследованиях применять менее агрессивные стратегии. Например, Watterberg et al. признали рациональным введение гидрокортизона в дозе 1 mg/kg в день в течение девяти дней, с последующим 0,5 mg/kg в день в течение трех дней, в гипотезе наличия относительной надпочечниковой недостаточности у новорожденных. Несмотря на эти низкие позологии исследование было прервано раньше срока в связи с увеличением количест-ва случаев гастро-интенстинальной перфорации (в основном в ассоциации с индометацином). Выживаемость и при DBP оказалась идентичной в обеих группах. В то же время, при наличии хориоамнионита гидрокортизон существенно снижал смертность и улучшал выживаемость при DBP.

3.1.2. Системная умеренно ранняя постнатальня кортикотерапия (между 7 и 14 днями жиз-ни)
Во всех исследованиях применялся DXM вводимый внутривенно продолжительно в течение 2-42 дней, или курсами по три дня с интервалом в десять дней до прекращения оксигенотерапии или искусственной вентиляции, или также в возрасте 36 SA. Инициальная позология составля-ла 0,5 mg/kg в день, сохраняясь в течение всей длительности исследования, но прогрессивно снижаемая в периоде от 7 до 42 дней. Эта терапевтическая стратегия позволила снизить DBP на 28 дне и 36 SА и улучшить величину экстубации на седьмой день лечения. Если частота пневмоторакса, тяжелой ретинопатии, интравентрикулярных кровоизлияний и язвенно-некртического энтероколита оказывалась идентичной, то недавно проведенные анализы указы-вают на то, что DXM увеличивает риск артериальной гипертензии, гипергликемии, гипертрофи-ческой кардиомиопатии, интестинальных кровоизлияний и нозокомикальных инфекций. Количе-ство пациентов (n=36) не позволило оценить отдаленный нейрологический риск.

3.1.3. Системная поздняя постнатальная кортикотерапия (более трех недель жизни)
Большинство исследований изучало DXM вводимый внутривенно или энтерально в позологии 0,5 - 1 mg/kg в день в течение трех дней до трех недель, различными методами. В некоторых исследованиях назначался гидрокортизон. DXM не оказывал влияния ни на выживаемость, ни на длительность госпитализации, но меньшее количество новорожденных нуждалось в оксиге-нотерапии при выписке. Экстубация облегчалась между 7 и 28 днями после начала лечения. Риск артериальной гипертензии, глюкозурии и тяжелой ретинопатии был увеличен, но не отме-чалось никакой разницы по частоте нозокомикальных инфекций и язвенно-некротизирующих колитов или гастро-интестинальных кровоизлияний по сравнению с контрольной группой. По сравнению с группой контроля больше новорожденных получавших лечение имели слабый на-бор веса или потерю веса. Вызывает крайнюю озабоченность при продолжительном наблюде-нии повышенный риск нейрологический аномалий или церебральной моторной слабости в воз-расте пяти лет.

3.2. Ингаляционные кортикоиды
Кортикоиды для ингаляции в две недели после рождения не продемонстрировали пользы, за исключением снижения на границе достоверности последующего системного назначения DXM. Не известно, являются ли кортикоиды для ингаляции просто неэффективными или не коррект-ны тип, позология или виды введения. Назначаемые после двух недель жизни в течение одной до четырех недель они как кажется улучшают величину экстубаций, но исследования в этом отношении весьма гетерогенны. Удивительно, но в одном из исследований не было отмечено никаких различий эффективности или толерантности между ингаляционной кортикотерапией и системной (при профилактике, или при лечении DBP).
Назначение ингаляционной кортикотерапии после возвращение домой довольно часто, так как возникают острые эпизоды wheezing. После короткой системной кортикотерапии в острой фазе часто назначается длительным курсом ингаляционная кортикотерапия, если эпизоды свистения повторяются, особенно при наличии антецедентов семейной атопии. В отсутствие контролиро-ванных исследований изменения нашего назначения в общем часто соответствуют нашему опыту полученному на основании ведения астмы у грудных детей. Иногда существуют фунда-ментальные различия между DBP и астмой грудного ребенка. Изначальное воспаление уста-навливаемое на основании измерения выдыхаемого NO между 36 и 45 SA не постоянно ; оно более не определяется в школьном возрасте. VA недоношенных часто более мелкого размера (обструкция бронхов не устраняемая бронходилататорами, снижение проводимости VA) свиде-тельствуют об обструкции структурного происхождения, особенно при наличии задержки внут-риутробного роста. Существует базовая гиперактивность с гипертрофией-гиперплазией CML. Паренхиматозное поражение с нарушением альвеолярного роста может повлиять на диаметр бронхов благодаря своей роли в давлении элластической отдачи. Все это должно вызывать ос-торожность при применении кортикотерапии, которая увеличивает риск нарушений развития легких.

4. Неблагоприятные воздействия на легкие, оказываемые кортикоидами
Повреждения легких при DBP являются следствием множественных агрессий, включая воспа-ление, гипероксию, баротравматизм, нозокомикальные инфекции, гемодинамические измене-ния связанные с наличием артериального канала, суб-оптимальным состоянием питания, воз-можным внутриутробным влиянием табакокурения (уменьшение эластина), генетическими фак-торами, а также медикаментозных вмешательств, таких как кортикоиды. Следует отметить, что существует усиление (потенциализация) неблагоприятных эффектов DXM-гипероксии. Отсюда естественно следует, что неблагоприятные эффекты кортикоидов прежде всего изучались на животных моделях.
Пагубные эффекты кортикоидов связаны с геномическими воздействиями, опосредуемых через модификацию экспрессии большого количества генов (протеинов сюрфактанта, синтетаз жир-ных кислот, натриевого канала, натрий-калий ATPазы, антиоксидантов, VEGF (vascular endothe-lial growth factor). Кроме того, у крыс DXM меняет легочный липидный профиль (из которых не-которые вредны), особенно в присутствии гипоксии. Второй механизм действия, более быстрый и не геномический, изменяет свойства клеточных мембран и снижет свободный цитосолический кальций. Геномические и не геномические эффекты различных кортикоидов не всегда пропор-циональны : например, геномическое дейсвтие DXM в пять раз превышает таковое метилпред-низолона, в 1,2 раза сильнее своей не геномической активности.
Антенатальное введение бетаметазона беременным животным может оказать вредные воздей-ствия на альвеолярный рост. Эти эффекты репродуцируются у многих видов животных (овец, Крыс, Обезьян, бабуинов). В общем нехорошие эффекты кортикоидов зависят от дозы, дли-тельности применения и типа используемого кортикоида. У макак Rhesus экспозиция плода к бетаметазону до 133 дня гестации (беременность 168 дней) увеличивает количество альвеол, при этом замедляя общий рост легкого. К 110-114 дням гестации (стадия миканаликулярная), бетаметазон не влияет ни на созревание пневмоцитов типа II, ни на морфогенез области газо-вого обмена, в отличие от триамцинолона. Важно, что действия вводимых кортикоидов непо-средственно ягненку менее выражены чем, если бы они вводились непосредственно беремен-ной овце, что позволяет предположить наличие стимулирующего эффекта этих препаратов на плацентарные факторы оказывающие большое влияние на созревание. У мышей единственная доза DXM приводит к обратимому снижению веса легких и синтезу ADN. В то же время, по-вторные дозы уменьшают на 10-15% вес легких и уже перманентно.
В постнатальном периоде вредоносные эффекты кортикотерапии на альвеолизацию хорошо известны. Кроме того, эти эффекты связаны со временем, дозой и типом кортикоида. У крыс нарушение развития альвеол, вызванное гидрокортизоном, менее выражено по сравнению с DXM. Кроме того, их перинатальная экспозиция к DXM увеличивает риск пульмональной арте-риальной гипертензии во взрослом возрасте. Эффект кортикоидов на другие аспекты развития легких изучены значительно меньше. Трахео-бронхиалное дерево в основном формируется к 17 SA и вероятно, что ограничение роста происходит скорее из-за ограничения увеличения его длины и диаметра. То что в корне отличает респираторные бронхиолы и альвеолярные кана-лы, которые еще сохраняют потенциал роста даже после рождения : то этот рост происходит более быстро и значительно, чем таковой воздушных протоков (дизанаптический рост). На уровне VA некоторые терапевтические противовоспалительные препараты обладают возмож-ностью ограничения ранней гипертрофии CML ; фактически DXM ингибирует пролиферацию CML быка, а будесонид пролиферацию CML взрослых в культуре. Это требует доказательства в отношении того что касается незрелости CML.
Вредные воздействия ингаляционных кортикоидов на развитие и рост легких пока еще не про-демонстрированы. В то же время, вероятно, что отнюдь не незначительное количество препа-рата попадает на глубокие уровни легкого или непосредственно или системным путем, по край-ней мере, у небольших животных. Все это заставляет предполагать, что они могут играть опре-деленную роль и тем большую что другие виды агрессии (вирссы, курение табака, медикамен-ты, отставание развития) проявляются во время фазы быстрого альвеолярного роста, который продолжается за пределами возраста два года жизни. Все это требует осторожности при на-значении этих препаратов длительными курсами.
Однако очевидно, что вводимые кортикоиды в перинатальном периоде потенциально вредны при длительном применении, и что требуется ограничение их постнатального назначения. В действительности, если назначение системных кортикоидов в антенатальном периоде еще со-ответствует литературным рекомендациям, то постнатальное назначение оказывается рас-плывчатым, как на это доказывает недавно опубликованное исследование, цель которого со-стояла в оценке лечения незрелости легких у недоношенных в 15 странах Европы. Две трети центров применяли кортикоиды в профилактическоем или куративном лечении DBP. Более 80% центров его применяли в пяти различных странах : Франция, Германия, Греция, Голлан-дия, Испания. DXM оказался наиболее часто назначаемым препаратом (84%). Ингаляционная кортикотерапия применялась в 24% (53/22). В сорока восьми процентах центров постнатальная кортикотерапия назначалась детям не находящихся на вентиляции, практика не рассматри-ваемая и не оцененная в литературе. Тридцать один процент проанкетированных центров не-онаталогии применяли постнатальную кортикотерапию для детей без вентиляции при FiO2 < 0,5. Продолжительность лечения превышала 15 дней в 21% анкетированных центров.

5. Новые подходы
Ретиноиды (витамин А) имеют большое значение для нормального пульмональого роста, также как и для сохранения целостности эпителиальных клеток VA. Они обладают свойством анта-гонизировать эффекты кортикоидов. В случае недостатка витамина А риск DBP возрастает. До-бавление витамина А снижает частоту смертности от DBP на 36 SA (единственно, если вес при рождении меньше 1000 г). И следует подчеркнуть, что дефицит витамина А вызывает у крыс бронхиальную гиперактивность из-за нарушения мускариновых рецепторов M2R prejonctionnels. В то же время, добавление в неонатальном периоде витамина А не оказывает никакого влия-ния на респираторную заболеваемость или уровни госпитализации в течение 22 месяцев после рождения. Другой препарат монооксид азота (NO) также мог бы корригировать нарушения аль-веологенеза оказывая влияние на VEGF.

6. Заключение
Даже если кратковременная польза получаемая легкими от системных кортикоидов доказана, следует быть крайне осторожным в отношении отдаленных пульмональных и нейрологических рисков. Применение DXM в раннем постанатальном периоде не рекомендуется, а переход на другие кортикоиды (бетаметазон, метилпреднизолон, гидрокортизон) должен ограничиваться чрезвычайными клиническими ситуациями (например, ребенок нуждается в вентиляции и по-ступлении кислорода максимально после двух недель жизни; или ранние гемодинамические нарушения в том что касается гидрокортизона). Безвредность этих препаратов не доказана в отношении сегодня применяемой позологии, что требует срочного проведения других клиниче-ских исследований.

7. Перспективы будущего
• Необходимо провести неонатальные клинические исследования системных кортикоидов и/или ингаляционных иных, чем DXM, с оценкой величины отдаленной респираторной (приме-няя более чувствительные методы оценки функции и респираторной анатомии) и нейрологиче-ской морбидности.
• Оценка действия ингаляционных кортикоидов на пульмональный рост является приорите-том с учетом весьма широкого назначения этих препаратов грудным детям в фазе быстрого альвеолярного роста. И как необходимое следствие этого вопроса важно изучить эволютивный профиль воспаления при DBP после неонатального периода.
• Также важно оценить эффект кортикоидов на дыхательные незрелые пути : снижение брон-хиальной гиперактивности ? ограничение ремоделирования ?
• Желательно установить, может ли NO корригировать нарушения альвеолизации, вызванные кортикоидами.