Синдром увеличения вилочковой железы у детей раннего возраста

ПГЕ2 – простагландин Е2
ИЛ – интерлейкин
БАВ – биологически активные вещества
ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофогальный колониостимулирующий фактор роста
АДГ – антидиуретический гормон
КРГ – кортикотропин релизинг-гормон
АКТГ – адренокортикотропный гормон

С проблемой увеличения вилочковой железы у детей раннего возраста сталкиваются многие родители. Разберемся в причинах появления этого заболевания.

Анатомия вилочковой железы

Вилочковая железа располагается в верхней передней части грудной полости непосредственно позади рукоятки грудины, плотно приле-гая к ней своей передней поверхностью. Она состоит из двух уплощенных в передне-заднем направлении треугольных долей, представленных серорозовой массой [1].

Доли, как правило, ассимметричны, в 2/3 наблюдений левая доля бывает крупнее правой.
Форма органа и дала его название - вилочковая железа (слово ,,thyme,, - в переводе с греческого обозначает лист тимьяна, который она, по-видимому, напоминала древним анатомам). Другой перевод слова ,,thyme,,- душа.

Примерно в 25% случаев у вилочковой железы встречаются добавочные или аберрантные дольки. В них возможно развитие тех же патологических изменений, что и в основной железе [2].

Вилочковая железа покрыта соединительно-тканной капсулой, от которой отходят соединительно-тканные перегородки или септы. Септы разделяют паренхиму, хотя и не полностью, на дольки размером 0,2-5 мм.

В каждой дольке различают корковое вещество, густо заполненное лимфоцитами и мозговое (медуллярное) - с гораздо меньшим количеством лимфоцитов [1]. В мозговом веществе находятся тельца Гассаля.

Кровоснабжение вилочковой железы осуществляется многочисленными тимическими артериями, отходящими от внутренней грудной артерии, верхних и нижних щитовидных артерий и др.

Стенка сосудов артериального и венозного звеньев имеет базальную мембрану с выраженной основой из ретикулярных волокон. Она препятствует свободному проникновению во внутреннюю среду тимуса из кровотока клеточных элементов и крупномолекулярных соединений, а в кровоток из корковой зоны тимуса - незрелых лимфоцитов. Стенка капиллярного звена (в медуллярной зоне) не имеет прочной мембраны и доступна проникающим в нее лимфоцитам.

Соединительная ткань, сопровождающая сосуды корковой зоны тимуса, отделена от паренхимы органа плотной базальной мембраной эпителия тимуса. Обнаружение двух базальных мембран между крово-током и внутренней средой тимуса в корковой зоне позволило предположить существование гематотимического барьера [2].

Лимфатические сосуды, пронизывая капсулу и междольковые перегородки, соединяются с сетью регионарных, в том числе паратимических лимфоузлов. В паренхиме эти сосуды наиболее хорошо представлены в кортикомедуллярной зоне и вокруг эпителиальных телец. Такая локализация в первом случае, по-видимому, связана с рециркуляцией лимфоцитов, во втором - с резорбцией детрита отживших клеток медуллярной зоны [2].

Иннервация вилочковой железы осуществляется от симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Нервы проходят в ткань железы по ходу сосудов. В паренхиме волоконца образуют среди клеточных элементов терминальные сплетения. Иннервация органа происходит без синаптической связи - прямым путем [2].

Эмбриогенез вилочковой железы. Возрастная эволюция с момента закладки.

Первые лимфоидные клетки были обнаружены в фетальной печени на 5-й неделе внутриутробного развития. На 6-7-й неделе внутриутробного развития имеет место иммунологически важное событие - образование вилочковой железы.[10]. Вилочковая (зобная) железа образуется из 3-й жаберной дуги одновременно со щитовидной железой и существует первоначально как эпителиальная структура. На 3-м месяце в него проникают элементы мезенхимы, формирующие в дальнейшем соединительно-тканные структуры стромы органа: ретикулярную ткань, сосуды и междольковые перегородки.

Источником предшественников лимфоцитов тимуса в эмбриональный период служит гемопоэтическая ткань печени, клетки которой колонизируют орган [2].

Первые лимфоциты в тимусе появляются у человека на 3 месяце. Число лимфоцитов в вилочковой железе растёт наиболее быстро в периоды с 12 по 15 недели и с 18 по 22 недели. При этом число Т-лимфоцитов среди них с 12 недели составляет около 80-85% и не меняется до рождения. С 12 недели начинается заселение Т-лимфоцитами периферических лимфоидных органов по мере их созревания, начиная с селезёнки [1]. Число В-лимфоцитов в тимусе составляет около 1% и мало меняется в дальнейшем до рождения [1].

В эмбриогенезе на пути миграции органа нередко формируются дополнительные его доли, например на шее или рядом со щитовидной, паращитовидной и слюнными железами [2].

Все структурные компоненты вилочковой железы обнаруживаются уже на 12 неделе развития эмбриона. К моменту рождения доношенного плода вилочковая железа структурно и функционально сформирована полностью и имеет следующие характеристики:

• масса в среднем 15-20 грамм;
• дольки паренхимы крупные, дифференцированы на более широкую кору и относительно узкое мозговое вещество, содержащее тимические тельца [1].

Относительная масса тимуса, обусловленная массой паренхимы органа, выше при рождении, уменьшение её отмечается в пубертатном периоде, и вновь увеличение в пожилом возрасте.

Абсолютная масса тимуса, обусловленная массой стромы (с жировой клетчаткой), постепенно нарастает в течение жизни.

Возрастная (физиологическая) инволюция вилочковой железы подразумевает уменьшение с возрастом массы и объёма паренхимы органа [1].

Объём и масса истинной паренхимы вилочковой железы несколько увеличивается в первые месяцы жизни, а затем прогрессивно снижается с довольно большой скоростью до 40 лет, после чего скорость инволюции замедляется [1].

Выделяют следующие этапы возрастной инволюции вилочковой железы:

I – 1-10 лет - атрофия паренхимы идёт со скоростью 1,5% в год, превышающий эту скорость рост внутридольковых периваскулярных пространств (ВПП) и междольковой стромы ведёт к увеличению массы железы. Уровень продукции тимических гормонов и Т-лимфоцитов максимальный.

II – 10-25 лет - атрофия паренхимы усиливается, её скорость сравнивается со скоростью роста ВПП, что поддерживает общую массу вилочковой железы. Продолжается склероз и липоматоз междольковых септ и ВПП. Начинает падать продукция гормонов и Т-лимфоцитов.

III – 25-40 лет - атрофия паренхимы достигает скорости 5% в год. Уменьшается объём ВПП, нарастает их склероз и липоматоз. Среди тимических телец начинают часто встречаться обызвествлённые формы. Этот признак, а также очаги склероза стромы, атрофия части долек являются свидетельствами перенесённых в течение жизни различных неблагоприятных ситуаций, в том числе заболеваний.

IV – старше 40 лет - медленная атрофия паренхимы со скоростью 0,1% в год, усиливается липоматоз, атрофия ВПП.

С возрастом снижаются все показатели Т-системы иммунитета, включая число Т-лимфоцитов в периферической крови и лимфоидных органах, продукцию интерлейкинов.

В 70-90 лет продукция тимических гормонов падает на 50-70%, а продукция Т-лимфоцитов хоть и сохраняется, но на более низком уровне [1].

Возрастная инволюция обусловлена прежде всего внутритимическими факторами и генетически запрограммирована.

Снижение функции вилочковой железы с возрастом является, по-видимому, причиной развития иммунодефицита при старении, что приводит к учащению иммунопатологических процессов и онкологических заболеваний с возрастом [1].

Таким образом, у человека активный рост тимуса наблюдается в неонатальный период и в течение первых двух лет жизни. В возрасте с 2 до 5 лет происходит нарастание функциональной активности иммунной системы. От 11 до 15 лет рост тимуса приостанавливается и снова возобновляется между 17 и 19 годами.

Физиология вилочковой железы

Вилочковая железа является центральным лимфоидным органом. На ранних стадиях онтогенеза она контролирует и направляет структурное и функциональное созревание иммунокомпетентной ткани, на более поздних - обеспечивает сохранность и целесообразность иммунологических реакций [1].

Сложная структурная организация и полиморфизм клеточных элементов паренхимы находятся в тесной связи с полифункциональностью органа. Установлено, что одни элементы тимуса синтезируют гормоны, другие - гетероорганные антигены, третьи оказывают влияние на лимфоциты с помощью молекулярных структур цитоплазматической мембраны [5].

Основная функция тимуса направлена на контроль пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.
Выделяя индукторы и хемотаксические вещества, тимус активирует выход предшественников Т-клеток из костного мозга и их дальнейшую миграцию.

Проникая в тимус, предшественники Т-лимфоцитов в форме лимфобластов попадают в микроокружение клеток, под влиянием которых вступают в стадии пролиферации и дифференцировки.

В результате дифференцировки лимфоцитов в тимусе появляются субпопуляции разного функционального назначения (индукторы, хелперы, супрессоры, цитотоксические клетки и др.).

В селекции зрелых Т-лимфоцитов при эмиграции их из органа прямо или косвенно участвуют все структуры тимуса, начиная с анатомических (коллекторная система сосудов, гематотимический барьер) и кончая молекулярными (рецепторы клеток).

Однако и при этом не все лимфоциты покидают тимус в зрелой форме, окончательная дифференцировка таких лимфоцитов происходит в других органах (лимфоидные органы, кожа, кишечник, печень, легкое).
В процессе дозревания лимфоциты могут повторно посещать тимус [1].

Функция вилочковой железы находится в тесной взаимосвязи с её строением.

Главные компоненты тимуса - лимфоидный и эпителиальный.

Эпителиальные клетки и клетки мезенхимального происхождения из системы мононуклеарных фагоцитов создают в вилочковой железе микроокружение, обеспечивающее созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов [5].

Структурно-функциональной единицей вилочковой железы в настоящее время считается ячейка сети эпителиальных клеток, содержащая лимфоциты и макрофаги и прилегающий участок ВПП с сосудами и клетками мезенхимального происхождения [2].

Тимус играет важную роль в развитии и регуляции не только иммунных, но и многих других физиологических, в том числе нейроэндокринных процессов.

Строма тимуса продуцирует различные гуморальные факторы.

Так, тимические макрофаги продуцируют:

• фактор, который способствует созреванию тимоцитов;
• простагландин Е2 (ПГЕ2) и интерлейкин-1 (ИЛ-1), регулирующие пролиферацию лимфоидных клеток.

Эпителиальные клетки тимуса производят большинство тимозиновых пептидов - веществ, индуцирующих созревание маркёров Т-лимфоцитов, увеличивающих их митогенную активность.

Известно, что этапы роста, дифференцировки, метаболическая и функцианальная активность клеток тимуса регулируется различными БАВ (биологически активными веществами).

БАВ тимуса условно подразделяются на:

• регуляторные полипептиды;
• хемотаксические факторы;
• ростовые факторы;
• нейропептиды.

Регуляторные полипептиды:

• протимозин альфа;
• тимозин альфа 1, альфа 4, альфа 5, альфа 7, альфа 11;
• тимозин бета 3, бета 4, бета 8, бета 9, бета 10;
• тимический гуморальный фактор;
• тимический фактор Х;
• тимулин;
• тимопоэтин.

Хемотаксические факторы
Тимус секретирует химические субстанции, которые притягивают клетки - предшественники, циркулирующие в крови:

• тимотаксин;
• ИЛ-1.

Ростовые факторы
Понятие условно, так как некоторые регуляторные пептиды также выполняют эту функцию:

• ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-7;
• тимусный Т-клеточный ростовой фактор;
• колониостимулирующий гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (ГМ-КСФ);
• тимоцитарный специфический ростовой пептид.

Нейропептиды
Клетками тимуса синтезируются нейрофизин, вазопрессин, окситоцин, нейроспецифическая энолаза, соматостатин, хромогранин А.

• Антидиуретический гормон (АДГ) - образуется главным обра-зом в гипоталамусе. Участвует в ограничении диуреза, сужении сосудов, консолидации памяти, освобождении кортикотропина. В яичках АДГ стимулирует синтез тестикулярного прогестерона, но ингибирует синтез андрогенов. В тимусе моделирует иммунный ответ. Вместе с окситоцином действует как местный ростовой и дифференцирующий фактор Т-лимфоцитов.
• Окситоцин - основное физиологическое действие - стимуляция лактации и сокращение матки. В тимусе участвует в Т-клеточной дифференцировке.
• Соматостатин - присутствует в аксонах и действует не только как гормон, но также играет роль нейромодулятора. Он обнаружен в тимусе, а также в дельта-клетках ЖКТ и поджелудочной железы. Его функции в тимусе пока не известны [3].

Функции основных тимических гормонов [1].

Таким образом, тимус является уникальным комплексным органом нейроэндокринной и иммунной системы, способным продуцировать различные биологически активные вещества, играющие главную роль не только в иммунологических, но и во многих других физиологических процессах. [3].

Вилочковая железа

Нейроэндокринные и иммунные взаимоотношения.

В последние годы придаётся большое значение установлению координационных связей между эндокринной и иммунной системами.

Целой серией научных исследований установлено тесное взаимодействие вилочковой железы и коры надпочечников, гипофиза, щитовидной, паращитовидных и половых желёз [6]. Так, между гормонами вилочковой железы и инсулином, гормоном роста, соматомединами, пролактином прослеживается синергизм. Антагонистические взаимоотношения отмечаются между гормонами вилочковой железы и паратгормоном, половыми стероидами (эстрогенами, тестостероном). Особенно важна связь между гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системой и тимусом, которую осуществляют цитокины, высвобождаемые при воспалительной реакции, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. Цитокины усиливают секрецию КРГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и концен-трации кортизола.

В свою очередь кортизол стимулирует выработку мозговым слоем надпочечников адреналина и норадреналина, которые принимают непосредственное участие в ответной реакции организма на поддержание гемодинамики. (рис.1) [7].

В части случаев латентная функциональная недостаточность надпочечников и дефицит глюкокортикоидов приводят к гиперплазии лимфоидной ткани тимуса без выраженной гиперплазии его эпителиальных элементов. В этом случае тимомегалию рассматривают как приобретенную на фоне недостаточности тимических гормонов [1].

Помимо отрицательной обратной связи, т.е. подавления секреции рилизинг-гормона конечным продуктом системы, на регуляцию выработки кортизола влияет ряд других факторов: время суток, уровень стресса и наличие воспалительных цитокинов.

Клинико-рентгенологический синдром увеличения вилочковой железы

Педиатру чрезвычайно важно знать клинико-рентгенологический синдром увеличения вилочковой железы, который встречается у детей первых 3-х лет жизни. Диагностировать этот синдром можно лишь после проведения рентгенографического исследования грудной клетки.

Рентгенологически выделяют три основные формы тени вилочковой железы: овальную, треугольную и лентовидную. У детей раннего возраста чаще наблюдается овальная форма, 4-5 лет - лентовидная.

Бесспорным рентгенологическим признаком увеличения тимуса является обнаружение симптома, столбообразного или причудливого сердца, когда тень увеличенной вилочковой железы, сливаясь с тенью сердца, создаёт причудливую картину срединной тени.

Способы определения синдрома увеличения вилочковой железы

1 способ – определение увеличения вилочковой железы по степеням (по Е.Т. Дадамбаеву - рис. 2). Увеличение тени тимуса делят на две степени: I - заметное, II - значительное. Для учета степеней увеличения тимуса каждую половину грудной клетки на уровне III ребра условно делят на три равные части по вертикали и на три равные части по горизонтали (от места пересечения срединной линии с поперечной, III ребро, до уровня купола до уровня купола диафрагмы).

За норму принимается тень тимуса, расположенная в пределах внутренней трети условно делённой грудной клетки по вертикали. Уве-личение тимуса I степени характеризуется опущением тени тимуса в среднюю треть, при II - степени тень тимуса опускается в нижнюю треть (по горизонтальному размеру) [8].

2 способ – определение кардиотимико-торакального индекса (КТТ-индекс) для косвенного подтверждения увеличения тимуса [9]. Индекс определяется путем деления ширины кардиотимической тени у места бифуркации трахеи (III ребро) на поперечный размер грудной клетки на уровне купола диафрагмы.

Увеличение индекса выше 0,38 свидетельствует о тимомегалии. Величины КТТ-индекса от 0,33 до 0,40 характерны для I степени увеличения (заметное) тимуса, а величины индекса от 0,40 и выше соответст-вуют II степени увеличения (значительное) тимуса. При нормальных размерах тимуса КТТ-индекс не превышает 0,33 [9].

3 способ - наиболее простой в клинической практике, так как позволяет избежать ошибки при решении вопроса о целесообразности на-значения заместительной глюкокортикоидной терапии с целью профилактики третично-вторичной надпочечниковой недостаточности.

Тень тимуса, расположенная в пределах I-II четверти любой половины грудной клетки указывает на допустимо-нормальные размеры ви-лочковой железы, тень тимуса, расположенная в пределах делений III-IV соответствует тимомегалии. Выход тени тимуса за линию CD является показанием для наблюдения за ребёнком, если он идёт на оперативное лечение.

Что следует ожидать от детей у которых случайно выявлен клинико-рентгенологический синдром увеличения тимуса?

Прежде всего, такой ребенок может иметь следующие особенности в иммунном статусе:

• Уменьшение количества дифференцированных Т-лимфоцитов, несмотря на увеличение общего содержания Т-лимфоцитов.
• Снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов.
• Снижение образования иммуноглобулинов А и М и повышение образования иммуноглобулинов G.
• Кожную анергию.

Подобные изменения могут сопровождаться частыми инфекциями и являются прогностически благоприятным фоном для развития лимфо-пролиферативных и аутоиммунных заболеваний.

Изменения в нейроэндокринном статусе характеризуется развитием третично-вторичной надпочечниковой недостаточности во время операций или тяжелых заболеваний.

Причины развития третично-вторичной надпочечниковой недостаточности

При функциональной недостаточности тимуса, которая возможна при синдроме гиперплазии тимуса, снижается количество дифференцированных (зрелых) Т-лимфоцитов, что в свою очередь может привести к недостаточной продукции отдельных цитокинов при различных патологических состояниях и в первую очередь, при общем воспалительном процессе.

Так, уменьшение выработки таких цитокинов как ИЛ-1 и ИЛ-6 при тяжелых заболеваниях сопровождается недостаточной активацией гипоталaмо-гипофизарно-адреналовой системы. Это в свою очередь приводит к снижению секреции кортиколиберина-АКТГ-кортизола. Снижение выработки кортизола приводит к снижению секреции катехоламинов (норэпинефринов) мозговым слоем надпочечников. В результате возможны тяжелые гемодинамические расстройства, вплоть до шока.

Таким образом, функциональная недостаточность тимуса, проявляющаяся на фоне дистресса (заболевания, операции), сопровождается тяжелой третично-вторичной надпочечниковой недостаточностью, которая в ряде случаев может закончиться летальным исходом. Ранее подобное тяжелое состояние называлось - тимиколимфатическим статусом (status thymicolymphaticus).

У каких детей возможно заподозрить синдром увеличения вилочковой железы?

У детей, которые имеют аномалии конституции - лимфатико-гипопластический диатез. Обычно такие дети крупные, отмечается пастозность тканей, лимфатические отёки тыла кистей и стоп, слабое развитие мускулатуры, у части имеется гиперплазия миндалин или аденоидов.

При исследовании такого ребёнка возможно пропальпировать край селезёнки. В крови имеет место относительный лимфоцитоз.

Тактика ведения и наблюдения детей с синдромом увеличения вилочковой железы

Настоящая тактика применяется нами в течение более 10 лет на базе Архангельской областной детской клинической больницы и позволила избежать грозных осложнений при тяжелых состояниях, развившихся на фоне общего воспалительного синдрома или при оперативных вмешательствах у детей. За основу нами были взяты рекомендации кафедры детской и подростковой эндокринологии РМАПО, которые были адаптированы в течение последних лет к нашим условиям.

План ведения детей раннего возраста с синдромом увеличения вилочковой железы при различных ситуациях 

1. При стрессовых ситуациях и при тяжелых заболеваниях этим детям необходимо использовать глюкокортикоиды коротким курсом (обычно преднизолон), не более 3-5 дней, на высоте тяжести заболевания из расчета 1,5-2 мг/кг/сут per os с последующей отменой препарата без предварительного снижения дозы. 

2. Подготовка детей в возрасте до 3-х лет к операции.

Плановая операция - за 3-7 дней до операции назначаются глюкокортикоиды (преднизолон) из расчета 1,5 мг/кг/сут, если время подготовки сокращено до 3-х дней - то 2 мг/кг/сут.

В день операции назначается гидрокортизон (кортеф) в/мышечно или в/венно 25 мг. Во время операции - 25 мг в/мышечно или в/венно и еще 2 раза после операции по 25 мг с интервалом 6 часов. Аналогичное лечение гидрокортизоном с интервалом 6 часов по 25 мг в/мышечно или в/венно проводится еще 2 дня.
Затем еще 2-3 дня преднизолон из расчета 1,5 мг/кг/сут, снижая дозу гормонов ежедневно с полной отменой на 7 день после операции.

Экстренная операция - в этом случае в день операции назначается гидрокортизон (кортеф) по 25 мг в/м 4 раза в день. Затем еще 2 дня по 25 мг в/мышечно 4 раза в день.

Затем еще 3 дня преднизолон из расчета 1,5 мг/кг/сут со снижением дозы в течение 3-х дней и с полной отменой на 7-й день. Обязатель-но проводить контроль АД.

Проводимые мероприятия позволяют избежать третично-вторичной надпочечниковой недостаточности, которая в ряде случаев может привести к смерти в связи с развитием тяжелого расстройства гемодинамики. 

3. Тактика ведения детей с синдромом увеличения тимуса при обычных заболеваниях.

В питании обязательно должно быть достаточное количество животных жиров (соответствующие возрасту), продуктов содержащих аскорбиновую кислоту.

В качестве неспецифического стимулятора коры надпочечников используется солодка (глицирам по 0,025 – 0,005 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 2 недели, или корень солодки в виде настоя 15,0:200 по 1 чайной ложке 4 раза в день, также 2 недели), для улучшения синтеза стероидных гормонов аскорбиновая кислота по 25 мг 2 раза в сутки на 10 дней. Детям можно использовать адаптогены (элеутеро-кокк 1 капля на год жизни на 2 недели).

Детям с синдромом увеличения тимуса не рекомендуется использовать аспирин, в связи с возможностью развития аспириновой астмы.

Наблюдение детей с синдромом увеличения вилочковой железы

Эти дети склонны к частым простудным и аллергическим заболеваниям. Поэтому нужен режим, правильное питание, соответствующее возрасту. Нарушение диеты недопустимо. Ребёнка с синдромом увеличения тимуса необходимо наблюдать до конца 3-го года жизни, беречь от инфекций.

Вакцинация должна проводиться в обычном режиме, по календарю. Самое важное, чтобы перед вакцинацией и в период после вакци-нации ребёнок ничем не болел.