Новые возможности лечения пиелонефрита

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из самых распространенных заболеваний в амбулаторной практике и являются частой причиной обращений пациентов к урологам, участковым терапевтам, гинекологам и другим специалистам. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения. Наиболее распространенной нозологией является острый цистит, часто встречается также неосложненный пиелонефрит. Значение амбулаторных ИМП обусловлено не только экономическими, но и медицинскими, и социальными факторами. Если острый цистит, как правило, заканчивается выздоровлением, вызывая снижение качества жизни в течение некоторого времени, то обострение пиелонефрита является серьезным заболеванием, которое нередко требует госпитализации и может прогрессировать вплоть до развития уросепсиса и почечной недостаточности.

Применение антимикробных препаратов является основным и обязательным компонентом терапии ИМП. Антимикробные препараты являются уникальной группой лекарственных средств: 1) их активность изменяется со временем; 2) антибиотики действуют в первую очередь на микроорганизм, а не на макроорганизм; 3) нерациональное назначение противомикробных средств может нанести вред не только самому пациенту, но и многим другим, для которых препарат окажется неэффективным в случае развития резистентности. Перечисленные особенности антибактериальных препаратов существенно осложняют задачу выбора того или иного из них. Поэтому чрезвычайно актуально не просто выделить наиболее активные антимикробные средства в отношении возбудителей неосложненного амбулаторного пиелонефрита, но и назначить наиболее безопасные препараты для терапии.

Основным возбудителем инфекции считается E. coli, удельный вес которой составляет 80–90% от числа всех причинно-значимых микроорганизмов при этом заболевании [1, 2]. С учетом чувствительности кишечной палочки к противомикробным препаратам наиболее приемлемыми пероральными антимикробными средствами считаются фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II–III поколения [3]. В России у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП отмечается высокая резистентность E. coli к аминопенициллинам и антифолиевым препаратам – сульфаниламидам, ко-тримоксазолу (рис. 1) [4].

Для терапии нетяжелых форм инфекций как в амбулаторных, так и стационарных условиях стало возможным применять пероральные лекарственные формы антибиотиков, технологично созданные на основе современных знаний о взаимосвязи фармакодинамики и фармакокинетики [5]. Определенные перспективы в лечении пиелонефрита как с клинической, так и с фармакоэкономической точки зрения имеет пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим.

Цефиксим характеризуется широким спектром бактерицидного действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая некоторые анаэробы (табл. 1). Отметим, что при контрольной точке для определения чувствительности к цефиксиму 1 мг/л и менее (по критериям NCCLS), средневзвешенное значение минимальных подавляющих концентраций (МПК90) в отношении высокочувствительных к антибиотику патогенов находится в диапазоне от 0,03–0,94 мг/л (максимальная концентрация препарата в крови превышает 3 мг/л).

Антимикробная активность b-лактамных антибиотиков в значительной мере ограничивается b-лактамазами, присутствующими в периплазматическом пространстве бактериальной клетки. В результате взаимодействия с этими энзимами снижается концентрация антибиотиков, их связывание с "мишенями" – пенициллинсвязывающими белками, и нарушается основной механизм их бактерицидного действия – угнетение синтеза клеточной стенки бактерий. Цефиксим за счет оригинальной структуры проявляет более высокую активность, чем аминопенициллины и цефалоспорины предыдущих поколений, по отношению к некоторым грамотрицательным бактериям, продуцирующим b-лактамазы. Цефиксим является слабым индуктором хромосомных AmpC b-лактамаз Enterobacter spp. и других грамотрицательных микроорганизмов. Важно подчеркнуть, что препарат проявляет отчетливую активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, в частности E. coli, продуцирующих плазмидные b-лактамазы широкого и даже расширенного спектра – ESBL (табл. 2). Последнее имеет принципиальное значение по целому ряду причин: эти b-лактамазы значительно снижают антимикробный потенциал как других энтеральных, так и парентеральных цефалоспоринов II–III поколения; продукция этих b-лактамаз наиболее характерна для штаммов кишечной палочки, клебсиеллы, протея – возбудителей ИМП; в последнее время описывается продукция некоторых типов ESBL и внебольничными штаммами E. coli.

Цефиксим принимается в капсулах по 400 мг 1 раз в сутки. Его биодоступность составляет около 50% независимо от приема пищи, причем при приеме вместе с пищей всасывание препарата несколько ускоряется. Максимальная концентрация в крови составляет 3,6 мг/л, она достигается через 3–4 ч, часть препарата (65%) связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные органы и ткани и, например, его концентрация в моче не уступает плазменной. Примерно половина от введенной дозы цефиксима в неизмененном виде выводится с мочой в течение суток. Важно, что препарат выделяется с мочой в концентрациях, превышающих МПК90 для значимых уропатогенов, что обеспечивает стабильность эрадикационного эффекта. Заметим, что для постоянного во времени и сопоставимого с цефиксимом эффекта цефуроксим, например, следует применять дважды в день по 500 мг, что более затратно. Период полувыведения при нормальной функции почек составляет 3–4 ч и увеличивается в зависимости от степени нарушения функции почек до 6–7 ч (при клиренсе креатинина 20–40 мл/мин) и до 11–12 ч (при клиренсе 5–10 мл/мин).

Таблица 2. Сравнительная активность in vitro цефиксима и энтеральных цефалоспоринов II поколения в отношении штаммов E. coli, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра (ESBL)

Таблица 3. Условия исследования

В исследование не включали:

• беременных и кормящих грудью женщин
• больных с аллергией к b-лактамным антибиотикам и фторхинолонам
• больных с признаками выраженной почечной или печеночной недостаточности (клиренс креатинина менее 40 мл/мин или при повышении уровня АСТ и АЛТ в 2 раза выше нормы)
• больных с доказанным хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, протекающим с диареей или другими гастроинтестинальными расстройствами, которые могли бы повлиять на всасывание препаратов
• больных с предшествующим лечением антибиотиками данного обострения
• больных с иммунодефицитом, связанным с наличием злокачественной опухоли, или получивших иммуносупрессивную терапию

Клинические признаки оценивали:

• перед началом исследования
• через 72 ч после начала лечения
• на 12–14-й день после начала лечения
• перед выпиской из стационара

Наличие и тяжесть симптомов оценивали в баллах

Таблица 4. Клиническая эффективность изученных препаратов

Таблица 5. Бактериологическая эффективность антибиотиков (данные с учетом повторного бактериологического исследования)

Данные фармакокинетические параметры позволяют применять цефиксим внутрь 1 раз в сутки, что обеспечивает комплаентность даже в случае среднетяжелого течения пиелонефрита. Под нашим наблюдением находились 30 больных с обострением хронического пиелонефрита, которые были методом рандомизации разделены на 2 равные по численности группы; больные группы 1 получали цефиксим (препарат “Супракс”) внутрь по 400 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней больные группы 2 – ципрофлоксацин (цифран) внутривенно капельно по 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 11 дней. Суммарная продолжительность лечения пациентов в этой группе составила 14 дней (табл. 3).

У больных с лихорадкой температуру тела измеряли 3 раза в сутки через равные интервалы. В индивидуальной карте больного указывали максимальную температуру. Все дополнительные медицинские процедуры заносили в медицинскую карту.

Бактериологическое исследование мочи выполнено до начала антибиотикотерапии, через 72 ч, на 6-е и 12-е сутки лечения. Определяли чувствительность микроорганизмов к соответствующему антибиотику.

Лабораторные тесты (клинический анализ крови, уровень АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, натрий) проводили до начала лечения и на 10–12-й день лечения. Анализы мочи выполняли каждые 3 дня лечения.

У больных регистрировали побочные эффекты применявшихся препаратов с указанием в индивидуальной карте вида побочной реакции, ее выраженности, длительности, мер по ее устранению и т.п.

Оценку клинической эффективности проводили в соответствии с условиями протокола.

Клиническая эффективность оценивалась как:

• Излечение – полное исчезновение признаков заболевания (ОКСЈ1).
• Улучшение – частичное исчезновение признаков заболевания без необходимости проведения дальнейшей антибактериальной терапии.
• Без эффекта – персистенция или прогрессирование признаков инфекции после 72 ч от начала лечения, требующие смены антимикробного агента.

Группы больных не различались по основным демографическим показателям. Исходный ОКС в группах больных, получавших цефиксим и ципрофлоксацин, составил 9,1±0,7 и 8,6±0,8 соответственно, что при уровне значимости 0,01 свидетельствует о недостоверности различий в группах. Статистически достоверное снижение ОКС (p<0,05) наблюдали уже через 3 дня после начала антибиотикотерапии, однако различий между группами не получено. Различий в ОКС через 6 дней по сравнению с 3-м днем не получено. На 12–14-й день показатели ОКС практически нормализовались у всех больных, закончивших исследование по протоколу (рис. 2).

Статистически достоверных различий в группах на 10–12-й день от начала антибиотикотерапии не обнаружено, что позволяет считать, что цефиксим при неосложненном пиелонефрите среднетяжелого течения оказывает такой же клинический эффект, как и ципрофлоксацин.

Клиническая эффективность препаратов, оцененная на 12–14-й день после начала лечения в соответствии с протоколом, представлена в табл. 4.

Число излечившихся больных в группах, получавших цефиксим и ципрофлоксацин, было практически одинаковым. Излечение отмечено у 10 больных, получавших цефиксим, и у 11 больных, получавших ципрофлоксацин. Улучшение в эти сроки наблюдали в 4 и 3 случаях соответственно. Таким образом, число больных, у которых применявшиеся антибиотики были эффективными, одинаково, что свидетельствует о равной эффективности применявшихся противомикробных средств при пиелонефрите. Эффективность цефиксима и ципрофлоксацина составила 93,3%. Эффект отсутствовал у 1 больного в группе, получавших цефиксим, и у 1 больного из группы ципрофлоксацина.

Бактериологический анализ мочи был выполнен у всех больных (см. табл. 4). Преобладающими возбудителями пиелонефрита были E. coli (15 штаммов), St. saprophiticus (6 случаев), что соответствует имеющимся эпидемиологическим данным об этиологии этого заболевания. Реже высевался метициллиночувствительный b-лактамазопродуцирующий золотистый стафилококк (5 штаммов). Результаты повторного бактериологического анализа представлены в табл. 5.

Цефиксим оказал выраженный бактериологический эффект на все выделенные возбудители, за исключением синегнойной палочки. Эффект цефиксима был сопоставим с бактериологическим действием ципрофлоксацина, поскольку при применении последнего также наблюдалась персистенция 1 штамма синегнойной палочки.

Проведенное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и переносимости цефиксима (супракс) у взрослых больных с неосложненным пиелонефритом среднетяжелого течения показало, что:

• цефиксим обладает хорошей клинической и бактериологической эффективностью, сопоставимой с таковой у ципрофлоксацина, и является альтернативой последнему, поскольку не требует парентерального введения;
• цефиксим имеет фармакоэкономические преимущества и лучшую комплаентность в сравнении с ципрофлоксацином.