Жирорастворимые витамины и грудные дети

Витамины по определению - это микронутриенты, не синтезируемые организмом и должные поступать с пищей. Только витамины К и D не соответствуют этому определению, потому что они могут синтезироваться самим организмом. Витамины подразделяются на два класса: водорастворимые и жирорастворимые, абсорбция которых соответствует таковой жиров, то есть требуется наличие желчных кислот и удовлетворительной функции поджелудочной железы.
За последние годы в многочисленных публикациях говорится о витаминной недостаточности недоношенных детей или грудных детей исключительно вскармливаемых грудью, тяжелые кровоизлияния из-за недостатка витамина К, рахит из-за дефицита витамина D и витамина А; то же самое наблюдается и у грудных детей, исключительно вскармливаемых искусственными смеся-ми, ниже описываются некоторые дефициты жирорастворимых витаминов.
Мы рассмотрим жирорастворимые витамины K, D, A и Е их плацентарный трансферт, их уровни при рождении и потребности у недоношенных новорожденных, вскармливаемых материнским молоком или искусственными смесями, и у новорожденных, рожденных в срок, вскармливаемых молоком матери или нет. Все искусственные смеси обогащены жирорастворимыми витаминами, но их количества иногда недостаточны, чтобы обеспечить рост и развитие недоношенного или грудного ребенка.

ВИТАМИН К

Это нафтоквинолон, обладающий антигеморрагическими свойствами. Естественная форма включает витамин К1 или филлоквинон растительного происхождения, и витамины К2 или менаквиноны бактериального происхождения. То есть такие, вырабатываемые в терминальном отделе толстого кишечника и, которые соответствуют эндогенной форме происхождения витамина К. Их существует большое количество различающихся по длине латеральной цепи. Этот эндогенный источник может обеспечить от 10 до 100% потребности взрослого человека.
У плодов и при рождении уровень в плазме витамина К зависит от плацентарного трансферта, но таковой ограничен ; уровень у плода в 20 - 40 раз меньше такового у матери, и к тому же уровни его не коррелируются даже после внутривенного введения 1 mg витамина К матери непосредственно перед родами, величина его может оказаться не поддающейся определению в крови пупочного канатика новорожденного. По сравнению с другими жирорастворимыми витаминами, низкий уровень определяемый при рождении еще не получил своего объяснения. Неонатальные уровни зависят от эндогенного синтеза, который начинается с развитием интенстинальной флоры и от поступления витамина К. Уровень в плазме коррелирует с количеством полученного молока и от содержания витамина К в нем.
 

Женское молоко, молозиво или зрелое молоко (таблица 1), содержат очень мало витамина К, менее 0,5 mg/l, при том, что коровье молоко его содержит в 100 раз больше: смеси для недоношенных и грудных детей обеспечивают удовлетворительное поступление согласно рекомендациям Европейского общества по гастроэнтерологии и педиатрическому питанию (ESPGAN).

Абсорбция витамина К1 происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника и требует достаточной концентрации желчных кислот и функционирования поджелудочной железы.
Витамин К абсорбируется хиломикронами. От 40 до 70% витамина К1 абсорбируется, и его пик в плазме наступает у новорожденного через 12 часов, в отличие от взрослого, который достигается только через три часа. Витамины К2 интестинального происхождения абсорбируются на уровне терминального отдела илеон и толстого кишечника.

Пул организма может быть несколько увеличен и накопление происходит на уровне печени, но уровни у новорожденного остаются небольшими (1,4 ng/g ткани или того менее), более чем в 20 раз чем у взрослого в форме филоквинона. Но эта гепатическая концентрация драматически возрастает после рождения при условии, что новорожденный получает 2 mg/в день витамина К1, но она снижается очень быстро через 5 дней после поступления витамина К, если введение не продолжается.

Роль витамина К известна с 1935 года. Он активирует факторы II, VII, IX и X протромбического комплекса и протеинов С и S, которые, наоборот, являются ингибиторами коагуляции. Отсутствие витамина К приводит к образованию PIVKA (ProteinInduced Vitamin K Absence) , которые характеризуются недостатком карбоксилических кислот на их N-терминальных окончаниях. В 1974 году была выделена аминокислота гамма-карбоксиглютаминовая кислота ; она не была обнаружена в плазме лиц, получавших Coumadine®, антикоагулянт, содержащий протеин близкий к протромбину, но не обладающий биологической активностью; эта разница была связана с невозможность этого ненормального протромбина связывать ион кальция. Эта аминокислота является сайтом связи кальция в молекуле протромбина. Прекурсором таковой является молекула небольших размеров содержащая остатки «глю», которые конвертируются в остаток «гла» под воздейсвтием витамина К. Конверсия глютамилового остатка в гамма-карбоксилглютамиловую кислоту (гла) для создания сайтов транспортеров кальция требует наличия энзима глютамил-карбоксилазы. Витамин К теперь известен и как необходимое условие активности этого микросомального гепатического энзима, но точная роль витамина в отношении действия на витамин К зависимую карбоксилазу, остается неизвестной.

Оценка статуса витамина К главным образом опирается на определении времени Quick, но таковое PIVKA оказалось более чувствительным; можно определять витамины К в плазме с помощью HPLG ; нормальный уровень в плазме считается от 1 до 1,7 ng/ml.
У недоношенных и грудных детей уровни в плазме факторов II, VII, IX и X понижены к рождению до 40-50% таковго уровня у взрослых из-за незрелости печени, недостатка плацентраного трансфера витамина К материнского происхождения, отсутствия бактериального интестинального синтеза к рождению и бедности поступления с пищей в первые дни жизни; это объясняет снижение К зависимых факторов после рождения и частоту классической формы геморрагиче-ской болезни. Риск геморрагического заболевания еще более увеличивается, если мать принимает антиконвульсанты; но это не предотвращается путем введения витамина К матери до родов.
Поздние формы недостаточности витамина К в основном проявляются внутричерепными кровоизлияниями; они в основном встречаются у детей полностью вскармливаемых матерями. Множественные публикации в литературе описывают этот тип осложнений.

ВИТАМИН D

Он является основным прекурсором 25 OHD и дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2D), гормона ответственного за интестинальную абсорбцию кальция, за минерализацию костей и рост ребенка.

У человека имеется два источника витамина D : первый - это кожа, где происходит его образование под воздействием UV (280 - 300 nm) ; 7-дигидрохолестерол конвертируется в прехолекальциферол или витамин D3. Этот механизм есть естественный источник антирахитической активности, если имеется адекватная инсоляция. Второй важный источник имеющийся в распоряжении - это эргокальциферол или витамин D2, который возникает при облучении эргостерола в растениях, это вещество присутствует в коровьем молоке, если коровы нормально пасутся. Но в настоящее время молочные продукты в некоторых странах обогащаются искусственно витамином D. Другой источник витамина D2 представляют мультивитаминные препараты, жиры печени некоторых рыб ; эти два источника являются основными пищевыми источниками поступления витамина D во Франции. Было показано, что 25 ng витамина D соответствуют 1 UI антирахитической активности и, что потребности у ребенка или взрослого для предупреждения рахита или остеомаляции составляют порядка 400 UI/в день.

Эндогенный или экзогенный витамин D транспортируется бета-липопротеином в лимфатическую систему на уровне печени, где он гидроксилируется на карбон 25, чтобы дать 25 (ОН) витамин D. Этот метаболит является главной циркулирующей формой витамина D, но его концентрация в 10 раз меньше таковой циркулирующего витамина D. Избытки витамина накапливаются в жировой ткани, мышцах и коже. Выработка 25 ОН регулируется очень тонко по типу обратной связи (feedback), но тем не менее, большие вводимые дозы витамина D приводят к увеличению уровня циркуляции 25 (ОН). При отсутствии недостаточности печени или энтерогепатический нарушений, уровень в сыворотке 25 (ОН) D должен рассматриваться как адекватный показатель D витаминного статуса индивидуума.
25 (ОН) D транспортируется с помощью специфического протеина на уровне почек, где он метаболизируется. В условиях недостаточности витамина D, гипокальциемии или гиперпаратиреоидизма, 25 (ОН) D энзиматически конвертируется в 1,25 (ОН) 2D на уровне проксимальных почечных канальцев. У животных (крыса или поросенок) экстрацеллюлярная концентрация фосфата играет вероятно определенную роль в синтезе 1,25 (ОН) 2D, но в настоящее время отсутствуют какие-либо данные о человеке, доказывающие существование такого механизма. Тем не менее, интрацеллюлярна концентрация фосфата кажется играет роль в этом синтезе 1,25 (ОН) 2D. Из факта синтеза на уровне почек и на основании оказываемого действия на кишечник и кости 1,25 (ОН) 2D должен рассматриваться как гормон и, тем более, что его синтез регулируется механизмами обратной связи. Основное действие этого гормона состоит в способствовании интенстинальной абсорбции кальция вызывая синтез транспортного протеина кальция в энтероцит. Нарушения кальцификации часто интерпретировали как недостаток витамина D (рахит, остеомаляция), как это доказывает непосредственное воздействие на феномены кальцификации ; в действительности, его вмешательство в процессы кальцификации представляется вторичным, и фактически определяющим является недостаток кальция, который вызывает нарушения кальцификации. Действие на кости 1,25 (ОН) 2D представлено стимуляцией резорбции кости синергично с РТН. Действие на костную минерализацию представляется спорным механизмом, но кажется существует на уровне остеобластов, так как были обнаружены рецепторы на уровне этих клеток. 1,25 (ОН) 2D оказывает более вторичное действие на функцию почек стимулируя реабсорбцию кальция и фосфора. И наоборот, 1,25 (ОН) D является неактивным продуктом, но он представляет одну из форм плазматического складирования витамина D, и его концентрация в плазме дает хорошее представление о тканевых резервах витамина D, находящегося в основном в мышцах и жировой ткани.

Секреция парат-гормона и 1,25 (ОН) 2D связаны с механизмом контроля с ретроакцией, что делает эту систему ключевой в гормональной регуляции кальциемии. Секреция паратгормона (и частично падение кальциемии) стимулирует выработку 1,25 (ОН) 2D ; и наоборот, 1,25 (ОН) 2D оказывает затормаживающее действие на секрецию паратгормона, или непосредственно, или путем увеличения иоизированного кальция. Действия этой системы имеют очень большое значение. Всякое снижение РТН приводит к дефициту активации и оказывает сопротивление витамину D, как это наблюдается при гипопаратиреоидите, при том, что потребности в витамине D при гиперпаратиреоидите повышены.

Новорожденный зависит от своей матери как по D витаминному статусу, так как 25OHD легко проходит через плацентарный барьер. Существует довольно хорошая корреляция между его уровнями в материнской плазме и крови пупочного канатика.
Дефицит витамина D рассматривается, если уровень в плазме 25OHD оказывается ниже 40 nmol/l: концентрация менее 25 nmol/l вызывает признаки рахита у ребенка и остеомаляции у взрослого.

В отличие от Европы, в США не рекомендуется назначать витамин D во время беременности или кормящим женщинам, благодаря потреблению молочных продуктов обогащенных витамином D. В действительности же многочисленные современные работы показывают, что дефицит витамина D увеличивается в американской популяции. И, наоборот, в Европе, где пищевые и молочные продукты без добавок и, где недостаточная экспозиция к солнечным лучам (в частности в северных странах), или по запретам ислама, добавление витамина D должно осуществляться систематически беременным и лактирующим женщинам; рекомендуемая доза состав-ляет 400 UI/в день или 100 000 UI к началу третьего триместра гестации на одну беременную женщину.

Материнское молоко бедно витамином D (таблица 1) и содержит от 40 до 60 UI/l ; также рекомендуется, как это подчеркивает Ala-Houahala, давать витамин D непосредственно ребенку у груди; и наоборот, смеси для недоношенных и грудных детей обогащены витамином D (60 UI/l в смесях для недоношенных и 40 UI/l для грудных детей); тем не менее, эта концентрация остается недостаточной для покрытия ежедневных потребностей.

ВИТАМИН А

Также называемый ретинол, это незаменимый пищевой продукт, необходимый для осуществления многих физиологических функций. Каротен, прекурсор витамина А (одна молекула каротена дает две молекулы ретинола), это пигмент желтого цвета в основном обнаруживаемый в растениях. Витамин А обеспечивает рост и дифференцировку клеток у плода, особенно зрение, целостность эпителия, функционирование мембран и играет роль в иммунных реакциях. Недавно проведенное исследование (мета-анализ проведенный Cochrane) показало, что у недоношенных, получавших витамин А, значительно реже развиваются бронхопульмональные дисплазии.

Поиски механизма действия витамина А обнаружили его сходство со стероидными гормонами; его действие опосредуется через нуклеарный рецептор в органах мишенях. Оттуда эти нуклеарные рецепторы регулируют экспрессию генов путем связывания с короткими сегментами ADN затем с генами мишенями и модулируют транскрипцию.

Метаболизм витамина А еще плохо изучен; каротен трансформируется в ретинол в кишечнике и абсорбируется хиломикроанми на уровне тонкого кишечника; он захватывается печенью и пе-реводится в эндоплазматический ретикулум для складирования в липидных шариках печени или в липоцитах в парасинуальных зон (клетки ITO), где он эстерифицируется. Печень содержит 90% витамина А всего организма, из которых 50% находится в клетках ITO. Это особый орган, обеспечивающий регуляцию витамина А, от взятия на хранение до распределения в экстрагепатических тканях. Retinol binding protein (RBP) - это транспортный протеин витамина А, синтез которого вероятно осуществляется интра- и эктрагепатически. Большинство синтезированных RBP секретируемые печенью содержат ретинол в молярном соотношении 1/1. Механизм с помощью которого ретинол захватывается висцеральными клетками не известен; turn-over этого комплекса в плазме составляет 11-15 часов; после чего RBP отдает ретинол тканям, затем он экскретируется почками.

Уровень ретинола в плазме не отражает состояние резервов организма, за исключением, если резервы печени в значительной степени опустошены ; концентрация в плазме однако ниже 0,35 mmol/l ; нормальный уровень у ребенка должен находиться выше 1,1 mmol/l . Определение RBPв плазме тем более не является хорошим средством уточнения резервов или дефицита в организме витамина А. Только определение его в печение (после биоптической пункции) является референтным методом, но как можно догадаться, он должен оставаться чрезвычайным и прежде всего для недоношенных.

Плацентарный трансферт витамина А слаб, хотя гепатические резервы очень низки при рождении этого ребенка (10-40 mg/g ткани печени). Существует риск дефицита витамина А при рождении, если поступление его не обеспечено или недостаточно или, если кормящая мать голодает, так как уровень витамина А в материнском молоке коррелирует с уровнями в плазме матери. В более, чем 60 странах этот дефицит остается главной проблемой общественного здравоохранения ; OMS считает что от 250 000 до 500 000 детей страдают дефицитом витамина А во всем мире; это дефицит признается, как один из факторов увеличивающих детскую смертность.
Витамин А находится в зеленых овощах, молочных продукта, яйца и печени. В женском молоко содержание витамина А мало: 54 mmol/l в колоструме, затем эта концентрация снижается по мере лактации до 1,7 mmol/l через три месяца (табл. 1). Если мать голодает, то количество поступающего витамина с женским молоком остается очень малым. В смесях концентрация витамина А составляет в среднем 2000 UI/l . Недавно проведенное во Франции проспективное и рандомизированное исследование объективизировало низкие уровни в плазме ретинола у детей вскармливаемых грудью в течение трех месяцев, что подтверждает низкую концентрацию в материнском молоке.

ВИТАМИН Е

Называемый также альфа-токоферол он в основном обладает антиоксидантными свойствами и играет роль стабилизатора липидов мембран. Кроме того, он оказывает игибирующий эффект на аггрегацию тромбоцитов. Метаболизм его хорошо изучен. Абсорбируется только от 20 до 30% его содержимого в кишечнике. Он действует ингибируя естественную пероксидацию поли-ненасыщенных жирных кислот (PUFA) присутствующих в клеточных мембранах. Он быстрее реагирует с пероксидным радикалами, чем PUFA. Таким образом, он обладает возможностью уничтожать свободные радикалы, которые возникают из-за снижения кислорода и остатки оксидативных энзимов. Пероксидация начинается, как только ион Н2 выходит из двойной связи, вскрывая очень реактивную среду, которая может взаимодействовать с новой молекулой кислорода. Свободный сформированный радикал будет взаимодействовать с другой цепью PUFA и создавать стабильный гипероксид и свободные липидные радикалы. Также витамин Е является антиоксидантом изменяющим эту реакцию в цепи из-за своей способности замещать кислород в этой реакции, устанавливая ион Н2 стабилизатор на свободный радикал. Эта функция более важна в растущих тканях, в которых она обеспечивает целостность, и особенно, у недоношен-ных. Различные изомеры токоферола обладают различными антиоксидативными свойствами.

Альфа-токоферол абсорбируется с жиром в двенадцатиперстной кишке и следует метаболизму хиломикрон и VLDL и, прежде всего, своей экспортацией в сосудистую систему : транспортный протеин отсутствует. Конверсия VLDL в LDL и молекулярный липидный обмен между этими последними и HDK определяет распределение альфа-токоферола и его более повышенную кон-центрацию, чем его изомеров. В LDL альфа-токоферол является основным антиоксидантом по причине шести молекул на частицу и 200 молекул жирных полиненасыщенных жирных кислот. При переходе из LDL в HDL альфа-токоферол быстро инкорпорируется в эритроциты, лимфоциты, тромбоциты и в ткани такие, как печень, мышцы, легкие, сердце и жировую ткань, где он часто концентрируется. Фактически же это основное место складирования витамина Е (более 90% всех резервов).

Витаминный статус определяется по концентрации в плазме альфа-токоферола. Уровни его очень низкие при рождении, так как витамин Е очень плохо проходит через плацентарный барьер, соотношение мать/плод составляет четыре к одному. Поэтому, прежде всего при недоношенности, уровни в плазме или в жировой ткани витамина Е очень низкие при рождении. Предлагается соотносить уровни в плазме с таковыми циркулирующих липидов в отношении более 1,9 у грудного ребенка, 0,8 у взрослого (mg альфа-токоферола/g липидов).

Как и для витамина А уровни в плазме не дают представления о витаминном статусе. В колостроме содержится 29 mmol/l витамина Е, но эта концентрация в материнском молоке снижается в течение трех месяцев, так же как и витамина А до 3,5 mmol/l. Теоретически женское молоко не рассматривается как обеспечивающее нормальное поступление витамина Е. После получения оральной дозы 100 UI/kg альфа-токоферола пик концентрации у ребенка отмечается через шесть часов, период полужизни составляет от двух до четырех дней. При рождении концентрация в плазме находится в пределах 20 mmol/l, что считается субнормальным уровнем.
Витаминный состав женского молока (табл. 1) показывает, что оно бедно витаминами K1, A, E и D.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рекомендуется добавлять в питание недоношенных детей витамины A, D, E и К начиная с рож-дения. Матери, кормящие грудью, должны быть убеждены, что материнское молоко имеет множество преимуществ по сравнению со смесями, но что добавка этих витаминов необходима и не снизит этих преимуществ по сравнению со смесями, будь они какой угодно сложности. В норме эти витамины, как и водорастворимые витамины добавляются в смеси для недоношенных, но их количество остается недостаточным для удовлетворения потребностей.

Ребенок рожденный в срок вскармливаемый грудью должен получать ежедневную добавку витаминов А (3000 UI) и D (1000 UI) и один раз в неделю витамин К1 (2 mg); таковой же вскармливаемый смесями должен получать только витамин D (400-800 UI).

Резюме для практики

При рождении все рожденные в срок или недоношенные должны получать витамин К1 (2 mg орально или внутримышечно или внутривенно); при вскармливании грудью рекомендуется осуществлять регулярное введение витамина К1 на протяжении всего периода кормления только грудью, еженедельное введение 2 mg витамина К1 в настоящее время считается достаточным и должно продолжаться два или три месяца.

Потребности в витамине D недоношенного ребенка весьма значительны и связаны с ростом и быстрой минерализацией костей. Непосредственное поступление витамина D недоношенным начиная с рождения проводится довольно просто и может несколько увеличить и затем поддержать в норме пул витамина D (уровень в плазме 25 OHD выше 80 nmol/l). Назначаемый в третьем триместре матери и с рождения витамин D способствует снижению частоты ранних и поздних неонатальных гипокальциемий. У рожденных в срок потребности витамина D зависят от питания. Если он вскармливается материнском молоком, то потребности составляют порядка 800 - 1000UI/в день, если он получает смеси, то потребности 400 - 800 UI в день.

Рекомендуется вводить витамин А в дозе 3000 UI/в день всем недоношенным детям в течение, по крайней мере, трех месяцев, вне зависимости кормится ли ребенок грудью или получает смеси по недоношенности. У ребенка рожденного в срок и вскармливаемого грудью из-за факта дефицита витамина А в материнском молоке во Франции рекомендуется назначать витамин А в дозе 3000 UI/в день.
Что касается витамина Е, то его поступает вполне достаточно с материнском молоком и в смесях. Тем не менее, недоношенным рекомендуется добавлять 3-5 mg витамина Е в день, так их потребности возрастают.