Значение ожирения при пре-диабете типа 2 у детей и подростков: когда и как проводить скрининг?

Сахарным диабетом (тип 1 и 2) в настоящее время страдают 200 миллионов человек по всему миру, из которых 48 миллионов европейцев, что составляет 5,1% от взрослой популяции. По прогнозам к 2025 это количество достигнет 330 миллионов. Диабет 2 типа составляет от 85 до 95% всего диабета в индустриально развитых странах. То, что касается детей и подростков младше 15 лет, то число их определяется в 430 000 страдающих диабетом тип 1, но мы не располагаем точными данными в отношении диабета типа 2. В любом случае его становится все больше и больше по распространенности, он превзошел таковую диабета тип 1 в некоторых регионах США.

2. У КАКИХ ДЕТЕЙ СЛЕДУЕТ ИСКАТЬ ДИАБЕТ ТИП 2 ?

Если этническое происхождение играет важную роль в развитии диабета тип 2 у детей, как и у взрослых (черные американцы, индейцы Америки, латино-американцы, жители некоторых островов Тихого океана, аборигены Австралии и др.), то распространенность диабета тип 2 следует за ожирением, котороя возникает в результате снижения физической активности (автомобиль, телевизор, и др.) и все большего распространения «malbouffe» по амриканской моде (soft drinks, fast food, chips, pop corn etc). Еще 15 лет назад диабет тип 2 был неизвестен у детей и подростков в Европе.

В 2004 году у молодежи с превышением веса или ожирением (индекс Quetelet > 85 или 95 персентили соответствующего возраста или при весе > 120% или 140% от теоретического идеального веса) уже следует проводить поиск глицидической интолерантности или диабета типа 2, который может развиваться тихо исподволь в течение лет, в отличие от диабета тип 1, диагностика которого основана на появлении через три недели после начала трех классических признаков: полиуродипсии, похудания, усталости, глюкозурии и кетонурии. В случае диабета тип 2 можно иметь глюкозурию без кетонурии и без полидипсии. Тем не менее во время постановки диагноза от 5 до 25% пациентов будет иметь ацидоцетоз.

Семейный анамнез в случае диабета типа 2 в почти половине случаев выявляет диабет у родственников первой или второй степени родства.

Среди факторов риска следует искать acanthosis nigrans (кожное уплотнение коричневое с черным оттенком на уровне шеи, подмышечной впадины и в других местах) более часто у чернокожих, и синдром поликистозных яичников, сопровождающийся гиперандрогенией и распостраненность которого может достигать 20% при применении ультразвука.

Диабету типа 2 может предшествовать у взрослых то, что мы называем «метаболическим синдромом» или «синдромом Х», характеризующимся увеличением гликемии натощак >110 mg/dl, гипертриглицеридемией натощак > 150 mg/dl, снижением HDL-холестерола < 40 mg/dl (мужчины) или 50 mg/dl (у женщин), артериальной гипертензией > 130/85 mmHg , охватом талии > 102 cm (мужчины) или > 88 cm (женщины). Мы не располагаем на этот счет педиатрическими данными.

3. ДИАГНОЗ ИНТОЛЕРАНТНОСТИ ГЛЮКОЗЫ И ДИАБЕТА ТИП 2

Сахарные диабеты устанавливаются на основании гликемии выше 126 mg/dl натощак и 200 mg/dl в любой момент дня или после получения 1,75 g/kg глюкозы (максимум 75 g). Мы говорим о «intolerance glucidique», если гликемия натощак оказывается > 100 mg/dl и < 126 mg/dl и, если гликемия измеряемая через два часа после нагрузки глюкозой определяется в пределах 140 - 200 mg/dl. (табл. 1). 
 

Американское исследование проводило выявление непереносимости глюкозы и диабета типа 2 в мультиэтнической когорте из 167 детей и подростков с ожирением (индекс Quetelet > 95 персентили соответствующего возраста). Интолерантность глюкозы была диагносцирована у почти 25% детей и подростков с ожирением, а асимптоматический диабет типа 2 был выявлен у 4% подростков. Авторы делают заключение о том, что гликемия натощак является неблагоприятным маркером глицидической аномалии и необходимо проводить тест на гипергликемию per os. Непереносимость глюкозы возникает в результате инсулинорезистентности, характеризующейся кроме гипергликемии гиперинсулинемией и гипер-про-инсулинемией. Инсулинорезистентность физиологически становится максимальной в пубертате по причине увеличения гормона роста и половых гормонов.

Дифференциальная диагностика должна проводится с MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) и прежде всего MODY-2 в связи с мутацией гена глюкокиназы в хромосоме 7 и MODY-3 связанного с мутацией гена гепатоцитарного нуклеарного фактора 1а на хромосоме 12. Все MODY передаются моногенно аутосомально доминантно ; но это семейные диабеты (рис. 2). Они могут проявляться умеренной гипергликемией натощак (110 - 140 mg/dl) и гипергликемией при перегрузке глюкозой per os (меньше при MODY-2, чем при MODY-3).

Ауто-антитела против антигенов клеток  были обнаружены в более, чем 10% случаев инфантильного диабета, отнесенного к типу 2. Однако, не идет ли при этом речь о случаях диабета тип 1 медленной эволюции как это встречается у взрослых и которые получили название LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)? Было сделано предположение что у взрослых с диабетом типа 2 присутствие этих антител является прогностическим в отношении неудачи лечения гипогликемическими оральными препаратами. В более, чем 90% случаев диабета тип 1, включенных в Registre belge du diabete, было выявлено наличие, по меньшей мере, одного типа -инсулярных антител, ассоциирующих с генотипом риска (локус HLA-DQ).

Фактическое наличие ауто-антител против  клеток несколько нарушает классическое древо принятия решений, которое приводит к диагностике типа диабета в случае малосимптоматического дебюта. Из других факторов, которые могут вызвать трудности классификации, следует отметить, что семейные антецеденты диабета мало специфичны ; определение пептида С в течение первых лет может подтвердить персистенцию эндогенной секреции инсулина в случае диабета типа 1 («lune de miel»). И наоборот, в случае диабета типа 2 можно наблюдать снижение секреции инсулина по глютоксиности и липотоксичности. Недавно было выдвинуто предположение, что соотношение адинопектин/лептин могло бы оказаться полезным в решении проблемы классификации между диабетом 1 и 2 типов у детей с ожирением при продолжении дальнейших расширенных обследований.

В таблице 2 представлены основные характеристики диабетов типа 1 и 2. 
 

4. ОЖИРЕНИЕ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, -ЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ : ГИПОТЕЗА АКСЕЛЕРАТОРА

Сопротивление действию инсулина на уровне печени и периферии (мышцы, жировая ткань) оказалось постоянным у пациентов с диабетом типа 2 с избыточным весом. Клеточные механизмы, ответственные за снижение действия инсулина, могут располагаться на уровне соединения гормона с его рецептором (например, из-за мутации гена кодирующего рецептор) или на пост-рецепторном уровне (аномалии трансмиссии сигнала тирозин киназы, GLUT 4, который транспортирует глюкозу, синтеза гликогена etc.).

Была выдвинута гипотеза связывающая диабеты типа 1 и 2. При диабете 2 хроническая гипергликемия вторичная к инсулинорезистености сверх-стимулирует клетки , вызывая их деструкцию. Среди детей генетически предрасположенных, у которых разовьется диабет тип 1, имеющих наибольший вес, это происходит в более молодом возрасте по причине инсулинорезистентности, которая способствует утрате клеток  (гипотеза акселератора). В рамках Registre belge du diabete была выявлена корреляция распространенности GADA (Glutamic Acid Decarboxylasr Antibodies) и частотой индекса Quetelet у родственников первой степени родства диабетиков типа 1. Кроме того, пост-пубертатное ожирение, вызывавшее инсулинорезистентность более значительную у мужчин, чем у женщин, могло бы объяснить почему диабет типа 1 встречается чаще у первых, чем у вторых после 15 лет (соотношение : 1,5), при том, что распространенность диабета типа 1 идентична что у мальчиков, что у девочек в возрасте до 15 лет. В рамках гипотетического «двойного диабета» интересно отметить, что частота обеих типов диабета возрастает параллельно таковой ожирению и что эти две формы диабета проявляются все в больше и больше в молодом возрасте.

Регуляция веса осуществляется через головной мозг, который получает многочисленные сигналы о состоянии энергетических резервов. Таковые создаются жировой тканью как лептин и интерлейкин 6, поджелудочной железой как инсулин и амилин или желудком в виде ghreline. Эти вещества (молекулы) через циркуляцию поступают в головной мозг, где они индуцируют-подавляют ключевые нейрональные потоки, которые контролируют прием пищи и энергитические затраты. Они участвуют в инсулинорезистености ассоциирующей с ожирением. Кажется, что интра-абдоминальный жир (ожирение по андроидному типу) играет главную роль в сопротивлении действию инсулина, уменьшая выработку адипонектина, который задействован в чувствительности к инсулину. Полиморфизм генов, кодирующих молекулы ожирения, может привести к патологическим ситуациям, таким как ожирение. Значение генетических факторов подтверждается тем фактом, что у гомозиготных близнецов индексы Quetelet имеют в пять раз больший коэфициент корреляции, чем у дизиготных близнецов.

Кроме инсулинорезистентности становится очевидным нарушение функции  клеток с самого начала диабета тип 2: преждевременное снижение ответной инсулиновой реакции на секретогог, такой как глюкоза даже, если вторая фаза секреции инсулина часто повышена чтобы затем со временем ослабнуть, утрате секреторной осцилляции. Это отсутствие раннего инсулинического ответного удара после приема пищи приводит к постпрандиальной гипергликемии, в основном связанной с увеличением гепатической выработки глюкозы. Инсулинорезистентность способствует постапрандиальной гипергликемии затормаживая захват глюкозы периферическими тканями.

Однако постпрандиальная гипергликемия приводит к васкулярным осложнениям. Если генетический детерминизм функциональных аномалий  клеток не вызывает сомнения, даже если локусы восприимчивости мало известны, то приобретенные метаболические факторы могут способствовать их истощению. Умеренная гипергликемия (110-125 mg/dl) приводит к уменьшению синтеза инсулина (глюкотоксичность) при том, что возрастание потока свободных жирных кислот вызывает апоптоз  клеток (липотоксичность) (табл. 3). 

Предполагается, что существует ассоциация между малым весом при рождении, сопровождаемым быстрым постнатальным набором веса и развитием андроидного ожирения в детстве, приводящем к инсулинорезистентности с реакционной гиперинсулинемией. Механизм мало изучен.

5. МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ПРОГНОЗ ДИАБЕТА ТИП 2

Инсулинорезистентность прежде всего провоцирует непереносимость глюкозы определяемую как высокая с частым гиперинсулинизмом, иногда сопровождаемым снижением секреции инсулина, указывающим на эволюцию в сторону диабета типа 2. Референтный метод оценки инсулинорезистентности in vivo состоит в гиперинсулинемическом эугликемическом зажиме (clamp), но метод этот освоен только в нескольких госпиталях. Были предложены многие простые модели для определения инсулиносекреции и резистентности к инсулину, среди которых модели HOMA (Homeostasis Model Assessment) и QUICKI (Quantitative Insulin0sensitivity Check Index) (табл. 4). 
 

Некоторые авторы их считают надежными, но другие полагают, что они в педиатрии имеют не большую ценность, чем определение инсулинемии натощак. В современной практике для измерения непереносимости к глюкозе мы применяем гипергликемию, вызываемую оральным путем (1,75 g глюкозы на кг) в течение трех часов с определением гликемии и инсулдинемии каждые 30 минут. Можно также прибегнуть к гипергликемии, вызванной внутривенно (0,5 g глюкозы на кг в форме 30% глюкозы) c измерением гликемии каждые десять минут в течение часа, чтобы рассчитать K, угловой коэфициент прямой отражающей снижение концентрации глюкозы со временем (log концентрации глюкозы ко времени t = log концентрации глюкзы ко времени zero - Kt). Измерения плазматического инсулина проводимого очень точно через одну и три минуты после конца инъекции глюкозы определяет раннюю фазу инсулиносекреции. Пороговое значение, указывающее на гипо-инсулинемию, составляет 30-50 U/ml для суммы инсулинемий на перовой и третьей минуте.

6. ЛЕЧЕНИЕ

В идеале лечение должно быть направлено на нормализацию гликемий и гликического гемоглобина, липидов крови и кровяного давления.
Следует модифицировать питание возвратив его к норме после гипокалорического для похудания.

Регулярная физическая нагрузка увеличивает потерю калорий. Следует уменьшить время проводимое перед телевизором.

Транзиторная инсулинотерапия иногда бывает необходима в случае ацидокетоза, но более часто прибегают к оральным глицемиантам, из которых первым должен быть метформин (бигуанид), который уменьшает гепатическую выработку глюкозы и увеличивает чувствительность мышц к инсулину. Он не вызывает гипогликемий. Его применение должно обсуждаться в случае простой инсулинорезистентности, характеризующейся гиперинсулинемией без диабета тип 2. В педиатрии мы не обладаем опытом применения других оральных гитпоглицемиантов : сульфамидов, глинидов, глитазонов ; эти последние могут оказывать благоприятный эффект на инсулино-чувствительность и секрецию инсулина. Орлистат активен в отношении веса и инсулинорезистентности.

У диабетиков артериальная гипертензия может лечиться ингибиторами энзима конверсии ангиотензина или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Гиперхолестеринемия может быть снижена кроме гигиенодиетических мероприятий, также статинами.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диабет тип 2 развивается все больше и больше у подростков и даже у детей с ожирением во всем мире. Ожирение связано с генетическими факторами, но также и гиперкалорическим питанием и снижением физической активности. Диабету типа 2 может предшествовать клинически тихая фаза инсулинорезистентности, которая должна быть выявлена для ее корректировки. Он приводит к тем же осложнениям что и диабет тип 1, так как они являются вторичными к хронической гипергликемии. Тем не менее, ожирение само по себе представляет дополнительный фактор васкулярного риска. Ожирение может не только привести к инсулинорезистентсности и диабету тип 2, но также ускорить диабет тип 1.

Следовало бы потребовать от производителей питания соблюдения норм касающихся указания состава продукта, ограничения содержания насыщенных жиров и моносахаридов в питании, снижения в освежающих напитках количества глюкозы и, прежде всего, фруктозы сиропа маиса, который благоприятствует набору веса путем снижения стимуляции инсулина и лептина регулирующих прием пищи. Запретить распространение «malbouffe» в школах, бассейнах etc.