Заболевания печени у детей (часть 3)

Неонатальный гепатит
Этот относительно специфический синдром охарактеризован как клинически, так и гистологически, но патофизиологическая его основа неизвестна. Небольшой процент случаев может быть связан с вирусным гепатитом, приобретенным внутриутробно или постнатально.

 В большинстве случаев "идиопа-тический" неонатальный гепатит представляет очень общую категорию, которая включает все случаи дисфункции неонатальной печени, этиология которых не была идентифицирована.

Например, гомозиготная альфа-1-антитрипсин едостаточность, которая сейчас распознается как специфическая причина заболевания печени у новорожденных, ранее была включена в категорию идиопатического неонатального гепатита.

Поскольку метаболизм желчных кислот определен более четко и специфические дефекты идентифицируются, сейчас считается, что многие дети, ранее считавшиеся больными "неонатальным гепатитом", имеют дефект метаболизма желчных кислот.

Гепатобилиарные системы младенцев и новорожденных чувствительны к повреждению вследствие незрелости метаболических процессов, недостаточного транспорта протеинов или измененной функции органелл. Данные характеристики приводят к измененной проницаемости или неэффективному транспорту в пределах системы, что способствует началу или хронизации холестаза.

Первичной целью в ведении детей с неонатальным гепатитом является проведение исчерпывающего поиска поддающихся выявлению и излечению причин данного клинического состояния. Желтуха мо-жет иметь место с рождения или появиться в течение первых 3 месяцев жизни.

Классические проявления холестаза не всегда имеются в течение первых нескольких недель жизни пациентов с недоста-точностью желчных протоков, альфа1-антитрипсин недостаточностью или даже билиарной атрезией. У этих детей часто, но не всегда, отмечается плохой аппетит, рвота и больной внешний вид.

Холестаз проявляется отхождением ахолического стула и темной мочи. Уровень билирубина сыворотки повышен и более, чем 50% показателя обусловлены коньюгированной фракцией. Уровни аминотрансферазы почти всегда повышены, но до различной степени. АР и GGT уровни, если повышены, то лишь умеренно.

 Сывороточный альбумин и РТ могут быть аномальными, и степень отклонения корреллирует с тяжестью заболевания при первичном обращении. Ультрасонография обычно показывает наличие желчного пузыря и отсутствие кистозных пороков билиарного дерева, объясняющих холестаз. Гепатобилиарная сцинтиграфия выявляет замедленный транспорт радионуклида и в конечном итоге показывает открытое экстрагепатическое билиарное дерево.

Тяжело пораженная печени может с трудом захватывать радионуклид, что уменьшает полезность данного исследования у тяжело больных детей. Биопсия печени обычно дает окончательный диагноз путем демонстрации трансформации гигантских клеток воспалительными инфильтратами портальных зон и отсутствие пролиферации желчных протоков.

Ведение данных детей подразумевает поддерживающие мероприятия и избегание последствий мальабсорбции путем обеспечения адекватного питания и поступления жирорастворимых витаминов и триглицеридов средней цепи до выздоровления (которое происходит у большинства). Трансплантация печени является альтернативой у тех, кто не получает эффект от консервативного лечения.

Билиарная атрезия
Билиарная атрезия - результат деструктивного идиопатического воспалительного процесса, который поражает интра- и экстрагепатические желчные протоки. Это ведет к фиброзу и облитерации билиарного тракта с развитием билиарного цирроза. Он имеет место во всем мире, поражая приблизительно 1 на 12 000 живорожденных детей, и является наиболее частым показанием к трансплантации печени у младенцев и детей.

Ранняя дифференциация билиарной атрезии от идиопатического неонатального гепатита позволяет проведение быстрой хирургической коррекции (Kasai портоэнтеростомию), которая делает возможным улучшение питания и максимальный рост.

Поскольку цирроз развивается быстро, хирургическая коррекция билиарной атрезии наиболее эффективна, если проводится до возраста 3 месяцев, что под-черкивает необходимость быстрой и точной диагностики причины наблюдаемой у младенца дисфункции печени. Как и при идиопатическом неонатальном гепатите дети с билиарной атрезией поступают с признаками холестаза. Как только данные признаки распознаны, абдоминальная ультрасонография может исключить наличие кисты холедоха.

 Холесцинтиграфия обычно показывает хороший захват меченого атома и отсутствие его экскреции в кишечник даже спустя 24 часа. Биопсия печени подтверждает диагноз - выявляет пролиферацию интерлобулярных желчных протоков, перипортальный фиб-роз и желчные пробки в канальцах.

Трансплантация печени может стать необходимой, если отмечается прогрессирующая гепатическая декомпенсация, рефракторное отставание в росте, нарушение синтетической дисфункции и развитие коагулопатии или труднокупируемой портальной гипертензии с рецидивирующим гастроинтестинальным кровотечением или гиперспленизмом.

Прочие причины
Прочие нозологические единицы, приводящие к дисфункции печени у новорожденного и младенца, могут быть диагностированы путем комбинации общих исследований.

Структурные аномалии билиарного дерева, такие как врожденный гепатический фиброз или кисты хо-ледоха, обычно выявляются по ультрасонографии. Биопсия печени показывает характерный "порок дуктальной пластинки" у младенцев с врожденным гепатическим фиброзом.

Бактериальные инфекции, вызывающие холестаз, могут быть идентифицированы по позитивной культуре крови или мочи. Контакт матери с инфекцией в анамнезе или перенесенная инфекция (токсоплазмоз, сифилис, цитомегаловирус, герпес симплекс вируса, ветряной оспы и другие вирусы) должны побуждать к обследованию на данные инфекции. В случае заподозренной вирусной инфекции следует определить антитела как к сывороточному иммуноглобулину М (IgM), так и к IgG. Моча часто бывает позитивной в отношении цитомегаловируса.

На наследственную тирозинемию, дефект метаболизма тирозина, указывают непропорциональные нарушения гепатической синтетической функции, слабовыраженные отклонения уровней билирубина, трансаминазы и рахит

. Наличие сукцинил ацетона в моче и выявление недостаточной активности фумарилацетоацетат гидролазы (которая катализирует конечный этап окислительного катаболизма тирозина), подтверждает диагноз. Скрининг на альфа 1- антитрипсин недостаточность может быть проведен путем типирования протеинового ингибитора ZZ (PiZZ) и обычно подтверждается характерными периодическая кислота Schiff - позитивными альфа 1- антитрипсин гранулами, отложившимися внутри печеночной паренхимы при биопсии печени.

Избыточные отложения железа наблюдаются при биопсии у младенцев с неонатальным заболеванием накопления железа. Врожденный гипотиреоз, ко-торый может проявляться неясной гипербилирубинемией, исключается путем оценки функции щитовидной железы.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ У РЕБЕНКА БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА
Основные причины заболевания печени, наблюдаемого после младенческого возраста - токсические, инфекционные, метаболические, аутоиммунные, сосудистые и инфильтративные. Относительная частота каждого нарушения варьирует в зависимости от возраста пациента. Вирусный гепатит отмечается у пациентов всех возрастов, как и заболевание печени, вызванное сердечным или коллагено-вым сосудистым заболеванием. Нарушения метаболизма жиров отмечаются в старшем младенческом возрасте и раннем детстве. Болезнь Вильсона обычно выявляется в старшем детском или подростковом возрасте.

Острый гепатит
Клиническая картина вирусного гепатита варьирует в зависимости от возбудителя. HAV инфекция проявляется наиболее часто как гриппоподобное заболевание (недомогание и признаки инфекции верхних дыхательных путей). У пациентов часто отмечается лихорадка и может быть очень выражена желтуха.

Возбудители распространяются в первую очередь через фекально-оральный путь. У детей заболевание обычно самокупирующееся и часто не имеет клинических проявлений. Никакого хронического состояния носительства не идентифицировано. Диагностика острой инфекции основана на наличии анти-HAV IgM антител в сыворотке.

Инфекция вируса гепатита В (HAV) может вызывать как острый, так и хронический гепатит и возможно развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Диагностика основывается на выявлении поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или анти-HBV ядерного (анти-HBc) IgM антитела. Хроническая HBV инфекция связана с персистированием HBsAg и HBV ДНК.

Вирус гепатита С (HCV) вызывает острый гепатит, который прогрессирует до хронического заболевания у более, чем 70% пораженных людей. Заболевание конечной стадии (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) может возникать у 10% пациентов. Фульминантный гепатит описывался редко. Диагноз основан на выявлении анти-HCV антител и подтверждается цепной реакцией полимеразы на HCV РНК.

Инфекция вируса гепатита D (HDV) обычно осложняет заболеванием печени у пациента с гепатитом В, и его всегда следует учитывать у пациентов с особенно агрессивным HBV заболеванием. HDV рас-пространен в бассейне Средиземного моря и реже встречается в Северной Америке, где он связан в первую очередь с употреблением внутривенных наркотиков.

Вирус гепатита Е (HEV) имеет место как эпидемия в частях света с плохими санитарными условиями. Случаи, диагностированные в Северной Америке, отмечались у пациентов, которые привезли вирус из-за границы. Он может быть особенно губительным заболеванием у беременных женщин.

Хронический гепатит
Он традиционно определяется как воспалительное заболевание печени, при котором биохимические и гистологические отклонения персистируют в течении более, чем 6 месяцев. Однако, необратимые изменения могут происходить у детей и в пределах данных 6 месяцев. Наиболее острый гепатит исчезает у детей в пределах 3 месяцев.

 Следует активно выявлять этиологию наблюдаемого заболева-ния печени, поскольку многие из заболеваний, вызывающих хронический гепатит у детей, поддаются специфической консервативной терапии. Хронический гепатит у детей является результатом вирусной инфекции, аутоиммунного процесса, экспозиции гепатотоксическим препаратам или сердечных метаболических или системных нарушений.

Аутоиммунный гепатит (AIH)
AIH - воспаление печени, связанное с наличием циркулирующих аутоантител при отсутствии других признанных причин заболевания печени. По меньшей мере описано два типа: AIH типа I более распространен среди женщин и характеризуется позитивным антинуклеарным антителом, а AIH типа II вовлекает анти-печень-почки-микросомальные антитела.

Прочие аутоиммунные заболевания могут сосуществовать с гепатитом данного типа, включая тиреоидит, диабет, гемолитическую анемию и уз-ловатую эритему. Лабораторная оценка выявляет повышение аминотрансфераз (часто очень высо-кое) и различную степень гипербилирубинемии, большая часть которой является коньюгированной.

Концентрации сывороточного гаммаглобулина повышены почти у всех пациентов. АР и GGT показате-ли обычно в норме или лишь слегка повышены. Биопсия печени выявляет воспалительные инфильтраты ограничивающей пластинки и интралобулярных зон с частичным некрозом, искажением лобу-лярной структуры и даже фиброзом в тяжелых случаях.

Прочие заболевания печени
Склерозирущий холангит характеризуется хроническим воспалительным процессом интра- или экстрагепатического билиарного дерева. Он может быть первичным (без признаков лежащего в основе за-болевания и неясной этиологии) и обычно связан с воспалительным заболеванием кишечника. Вто-ричный склерозирующий холангит возникает в результате камней, послеоперацонных стриктур или опухолей.

 У детей при обращении может отмечаться желтуха, прурит (зуд) или усталость. Повышенные АР уровни очень характерны, но нет специфического маркера заболевания. Биопсия показывает типичный концентрический фиброз вокруг интерлобулярных желчных протоков (внешний вид "кожуры лука"). Холангиография или эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография необходимы для постановки диагноза.

Лечение подразумевает введение жирорастворимых витаминов и урсодеок-сихолиевой кислоты, естественный choleretic желчной кислоты, которая, по-видимому, уменьшает прурит у пораженных людей. К сожалению, заболевание печени прогрессирует у многих пациентов, и развивается цирроз. Для долговременного выживания в конечном счете необходима трансплантация печени.

Болезнь Вильсона - аутосомно-рецессивное нарушение, вызываемое дефектом в билиарной экскреции меди, при котором избыточные отложения меди приводят к циррозу. Избыток меди откладывается в роговице, почках и мозгу, приводя к экстрагепатическим проявлениям заболевания.

 Хотя клиникопатологические проявления могут быть чрезвычайно вариабельны, болезнь Вильсона необходимо включить в дифференциальный диагноз любого ребенка, у которого отмечается заболевание печени, неврологические аномалии, поведенческие изменения или кольца Kayser-Fleischer.

Сывороточный церулоплазмин, носитель меди, обычно, но не всегда, понижен. Окончательный диагноз требует оценки 24-часовой экскреции меди с мочой и количественного определения меди в тканях печени, полученных путем биопсии.

Болезнь Вильсона может проявляться как фульминантная печеночная недостаточность, обычно в сочетании с гемолитическим кризом вследствие токсического воздействия меди на красные кровяные клетки.

Терапия - пенициламин, который делает возможным экскрецию меди в мочу. Поскольку прогноз зависит от раннего лечения и индивидуальной реакции на терапию, важно учитывать данный диагноз у каждого ребенка с признаками хронического заболевания печени.

Ишемический гепатит возникает в результате застойной сердечной недостаточности, шока (напр., дегидратации), асфиксии, остановки сердца и дыхания или судорог. Обычно аминотрансферазы повы-шены при отсутствии других маркеров тяжелого заболевания печени. Данное нарушение вызвано гипотензией/ гипоперфузией печени во время одного из вышеупомянутых явлений, печень поражается как "невинный свидетель" первоначального процесса.

 Ишемический гепатит может напоминать инфекционный, но его легко отличить по быстрому снижению уровней трансаминаз в течении тех дней, которые следуют за первоначальным инсультом без возрастающей коагулопатии или гипербилирубинемии.

Инфильтративные нарушения печени наблюдаются при лейкемии, лимфоме и нейробластоме, но данные нозологические единицы обычно быстро выявляются. Подобным образом, первичные опухоли печени легко идентифицируются у ребенка, который обращается с гепатомегалией или абдоминальным вздутием. Реже дети первоначально обращаются с желтухой и отставанием в массы .

Гепатобла-стома, гепатокарцинома и гемангиоэндотелиома объясняют почти две трети всех детских печеночных опухолей. Гепатоцеллюлярная карцинома имеет тенденцию возникать на более поздних сроках жизни, чем гепатобластома и чаще встречается среди детей с заболеванием печени в анамнезе (напр., хронический гепатит В). 

Сывороточные уровни альфа-фетопротеина обычно повышены. КТ-сканирование обычно выявляет поражения низкой плотности и показывает, является ли новообразование единичным или множественным. Хирургическое иссечение единичной опухоли или облучение/ химиотерапия являются лечением выбора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление серьезного заболевания печени у пациента детского возраста при первоначальном обращении имеет кардинальную важность. Ранее выявление детей с билиарной атрезией является критическим для оптимального консервативного или хирургического вмешательства.
Достижением является доступность многочисленных вариантов лечения заболевания печени, кроме трансплантации (таблица 9).

Таблица 9
Опции для детей с заболеванием печени, помимо трансплантации

•  Возмещение дефицитного аномального конечного продукта, такое как пероральное введение первичных (основных?) желчных кислот (у пациентов с нарушениями биосинтеза желчных кислот)
•  Снижение накопившейся субстанции (напр., антиоксидантные коктейли и связывание при неонатальном заболевании накопления железа)
•  Использование метаболических ингибиторов (напр., NTBC при тирозинемии)
•  Индукция энзимов (напр., фенобарбиталом при синдроме Crigler-Najjar типа II )
•  Ограничение субстрата в рационе питания (напр., галактозы при галактоземии)
•  Молекулярные манипуляции (напр., ингибиция полимеризации альфа 1- антитрипсина)
•  Основанная на рецепторах прицельная энзим-заместительная терапия
•  Генная терапия
• Трансплантация гепатоцитов (напр., фульминантная печеночная недостаточность)

Данные новые стратегии ведения более дорогостоящие, но они снижают использование ценной донорской печени, благодаря чему эти органы доступны пациентам, у которых все же нет других вариантов лечения.

 В будущем при определенных метаболических нарушениях могут быть доступны решающие методы терапии, такие как прицельное замещение энзима или генная терапия. С учетом данных волнующих перспектив огромную важность приобретает правильная и быстрая оценка заболевания печени у детей, чтобы дать им возможность расти и быть настолько здоровыми насколько возможно, пока они не достигнут возраста, в котором может быть доступна радикальная терапия.

СОКРАЩЕНИЯ
AIH - аутоиммунный гепатит
ALT - аланин аминотрансферазы
АР - щелочная фосфатаза
AST - аспартат аминотрансфераза
GGT - Гамма глютамил транспептидаза
HAV - вирус гепатита А
HVB - вирус гепатита В
HCV - вирус гепатита С
HDV - вирус гепатита D
HEV - вирус гепатита Е
LFT - исследование функции печени
РТ - время протромбина
PTT - частичное время тромбопластина