Возвращение бета-гемолитического стрептококка группы А
Стрептококк группы А или Streptococcus pyogenes есть чисто человеческих патоген, способный вызывать разнообразие инфекций от доброкачественных поражений типа ангин или импетиго до чрезвычайно тяжелых, как синдром токсического шока или септицемии, оказывая влияние на жизненный прогноз, несмотря на применение своевременной и адаптированной антибиотикотерапии. В развитых странах благодаря почти полной эрадикации острого артикулярного ревматизма и тяжелых скарлатин, вероятно, отчасти и благодаря антибиотикотерапии, эта бактерия хотя и всегда присутствующая при патологии, потеряла свое значение, которое она имела до второй мировой войны. Ее возвращение на передний план связано с совокупностью факторов: лучшая выявляемость группы А (SGA) особенно благодаря быстрым диагностическим тестам (TDR), возрастанию частоты тяжелых инфекций и лучшему понимания ее патофизиологии. Кроме того антибактериальное лечение осложняется непостоянной клинической эффективностью бета-лактамами, несмотря на сохра-няющуюся чувствительность in vitro с одной стороны и появлению резистентности к макролидам с другой стороны.
1. Тяжелые инфекции SGA развиваются все более
В Соединенных Штатах, согласно расчетам, почти десять тысяч случаев инвазивных инфекций SGA, возникающих ежегодно, вызывают смерть у более, чем тысячи человек. Во Франции за последние годы зарегистрировано увеличение инвазивных инфекций вызываемых этой бактерией : так в 2002 году было сообщено о более 1000 случаев, по сравнению с 850 в 2001 году.
2. Молекулярная диагностика позволила лучше понять ее физиопатологию
За эти последние десять лет прогресс достигнутый в молекулярной биологии позволил изучить геном GGA и лучше понять факторы патогенности этой бактерии., лучше всего вооруженной среди патогенов вызывающих общественные инфекции. Среди факторов антифагоцитарной вирулентности протеин М играет ключевую роль:
· он занимает главное место в адгезии SGA к слизистым и коже, а также тканевой инвазии;
· он ингибирует альтернативный путь комплемента и фагоцитоза;
· он играет определенную роль в развитии токсического шока вызывая дегрануляцию полинуклеаров.
Он состоит из одной фиксированной части и одной изменяемой части позволяющей определять почти восемьдесят серотипов и более ста двадцати генотипов emm. Гуморальный иммунитет индуцируемый протеинами М специфичен для каждого серотипа, что объясняет количество реинфекций SGA в течение жизни.
Некоторые из секретируемых SGA экзотоксинов (SpeA, SpeC . . . ) входят в состав наиболее мощных из известных к настоящему времени суперантигенов. Они контролируют тканевую инвазию, и инициируют «orage cytokines» («цитокиновую грозу»), ответственную за некрозы и синдром токсического шока (TNFa, IL-1b, INFg, IL-2 . . . ).
При том, что SGA рассматривается как экстрацеллюлярная бактерия, недавно было показано, что благодаря действию определенных протеинов (протеин М, протеин F1 (SfbI)+фибронектин) некоторые виды могут проникать внутрь эпителиальных клеток, что позволяет им уходить от воздействия бета-лактамов.
3. Клиндамицин - партнер бета-лактамов
В 1952 году Eagle продемонстрировал неэффективность пенициллина в модели миозита, вызванного SGA у мышей в случае позднего начала лечения или значительного inoculum. В 1988 году на той же модели Stevens et al. получили идентичные результаты и продемонстрировали большую эффективность эритромицина и, прежде всего, клиндамицина (линкозамила). С тех многочисленные публикации как микробиологические, так и клинические поддерживают эту превосходящую эффективность клиндамицина над бета-лактамами. Фактически же, если нет видов резистентных к этому семейству антибиотиков, действующих на бактериальную ткань, то у бета-лактамов имеется недостаток быть более чувствительными к эффекту inoculum и быть менее активными в действии на бактерии в стационарной фазе. И наоборот, для клиндамицина не существует эффекта inoculum: он действует на бактерии в стационарной фазе, уменьшает синтез токсинов (и активацию воспалительных цитокинов), протеина М (откуда увеличение бактериальной опсонизации). Более того, он обладает более продолжительным пост-антибиотическим эффеектом. Также хотя ни одно клиническое контролированное исследование не продемонстрировало, что ассоциация клиндамицина с пенициллином улучшает эволюцию по сравнению с применением одного пенициллина, в течение почти десяти лет рекомендации американской академии педиатрии признавали эту ассоциацию для лечения тяжелых инфекций, вызываемых SGA, таких как некротизрующие фасцииты. Установлено, что клиндамицин не должен применяться изолированно в отсутствие антибиотикограммы подтверждающей его эффективность.
4. Что такое резистентность к макролидам и линкосамидам?
Резистентность к макролидам известна почти 40 лет. Два гена emm (кодирующий металазу) и mef (кодирующий систему efflux) связаны с ее появлением. В первом случае метилирование ARNr 23S субъединицы 50 S рибосом блокирует фиксацию совокупности линкосамидных макролидов и стрептограминов В на мишени (фенотип MLSb). Во втором поступление антибиотиков внутрь бакте-риальной клетки освобождает макролиды 16 атомов от углерода (как josamycin и rovamycine), линкозамины (как клиндамицин) и стрептограмины (фенотип М). С тех пор были описаны другие механизмы резистенции, а именно у пациентов получающих макролиды. От одной страны к другой процент резистентных видов вариирует, также как и действующие механизмы резистентности. Так в США процент резистентности довольно мал (менее 3%) и задействованный механизм в основном относится к типу mef, прилагая всю свою активность к клиндамицину. И наоборот, в Италии или Японии процент резистентности превосходит 40% там в равной степени участвуют два механизма резистентности. Во Франции процент резистентности к макролидам перешел границу ниже 10% приближаясь к 20-30% . В двух исследованиях проведенных по амбулаторной педиатрии у детей обратившихся с ангинами, вызванными стрептококками группы А с 2000 по 2003 гг., преобладающим механизмом (две трети все видов) был erm b, действующий на всю совокупность составных частей макролидов. Эти цифры надежно подкреплены всей совокупностью инфекций, вызванных этими бактериями, данными полученными референтным центром стрептококков и ONEBRA, который на 2003 год дает величину резистентности приближающейся к 30% . Недавно проведенное исследование Bingen et al. подтверждает, что кетолиды не решат проблемы во Франции в связи с основным задействованным механизмом резистентности.
5. Приложения для лечения
Эволюция резистентности к макролидам порождает трудности лечения при двух обстоятельствах : у лиц с аллергией к пенициллину, даже при текущих инфекциях (ангины, импетиго), и в случае тяжелых инфекций, таких как некротизирующие фасцииты.
У первых она предполагает, по нашему мнению, проводить бактериологическое исследование в случае позитивной TDR с целью подбора наилучшего антибиотика. Фактически альтернативы назначаемые орально немногочисленны и все обладают существенными неудобствами. Котримаксозол и тетрациклины не рекомендуются в связи со значительной резистенцией и высокими ингибирующими минимальными концентрациями. Prestinamycin остается активным in vitro независимо от механизма резистентности к макролидам, но имеющаяся форма выпуска (таблетки трудно применять в возрасте до шести лет) и отсутствие клинических исследований при этой патологии ограни-чивают его применение. Rifampicine оказался a priori мало рекомендуем альтернативой в связи с его мутагенными свойствами и его антитуберкулезной активностью. Кроме того, при ангине он применяется с хорошей эффективностью только в комбинации с пенициллином у лиц у которых SGA не были эрадицированы конвенциональным лечением. Наличие формы в виде сиропа и особый характер резистентных видов во всяком случае вызывают к нему интерес при лечение маленьких детей.
В отношении некротизирующих фасциитов и инфекций с токсинами SGA резистентность к клиндамицину предполагает применение комбинации клиндамицина с бета-лактамами при получении ре-зультатов антибиотикограммы и с учетом альтернатив в случае резистентности к этому антибиотику. Определенно, что совокупность видов SGA остается чувствительной к гликопептидам, но это семейство антибиотиков также имеет те же неудобства что и бета-лактамы. Поэтому должны быть протестированы как in vitro, так и на животных другие альтернативы антиинфекционных препаратов воздействующих на синтез протеинов: quinupristine-dalfopristine, rifampicine или linezolide.
И, наконец, в будущем лучшее понимание физиопатологии инфекций SGA должно позволить разработать быструю эффективную и хорошо переносимую вакцину. Наиболее обещающим подходом является таковой основанный на протеине М: будет ли это мультивалентной вакциной, содержащей многие специфичные типы, или вакциной ориентированной на высокозаконсервированную составную часть протеина М.