Уменьшение негативного влияния гриппа на детей

Эпидемиологические исследования показывают, что дети с такими хроническими заболеваниями, как астма и даже здоровые дети младше 2 лет чаще госпитализируются по поводу гриппа, чем взрослые. В настоящее время ежегодная иммунизация против гриппа рекомендуется всем детям до 6 лет и более старшим детям с высоким риском возникновения состояний высокого риска. Для того, чтобы более надежно защитить детей от гриппа, необходимо выделить кандидатов для ежегодной вакцинации против гриппа. Кроме того, в настоящее время поощряется иммунизация детей от 6 до 23 месяцев, а так же лиц контактирующих и ухаживающих за ними. Конечной целью является поголовная вакцинация против гриппа.
Сведения, которыми должны быть снабжены врачи и родители перед проведением плановой вакцинации против гриппа, включают: образование врачей и родителей о заболеваемости, вызываемой гриппом, адекватных поставках вакцины, что и приготавливает практикующих врачей для иммунизации против гриппа.
Аббревиатуры: ОСО, острый средний отит • ТИВ, тривалентная инактивированная гриппозная вакцина • Т-ЖAТ, тривалентная живая аттенуированная, адаптированная к холоду гриппозная вакцина • ФДА (FDA), Пищевая и медикаментозная администрация• ГБС, Гийена-Барре синдром • ВИЧ, вирус иммунодефицита человека • ДИ, доверительный интервал.

БАЗИСНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Эпидемиологическими исследованиями установлено, что наиболее часто болеют гриппом дети школьного возраста. Проспективные наблюдения показывают, что ежегодно заболевают гриппом от 15% до 42% дошкольников и школьников.1,2 В зависимости от года в поликлинику обращается в связи с гриппом от 6 до 29 на 100 детей.2,3 Имеются данные, что грипп играет важную роль в патогенезе ОСО в во время гриппозного сезона.4 Установлено, что ежегодно от 3% до 5% детей переносят ассоциированный с гриппом ОСО.2,5 Кроме того, сопутствующая вирусно-бактериальная инфекция среднего уха отягощает течение ОСО.6 Во время гриппозного сезона грипп и его осложнения приводят к возрастанию на 10% - 30% частоты курсов антимикробной терапии у детей.7 Предшествующая гриппозная инфекция ассоциирована с развитием тяжелой пневмококковой пневмонии у детей8
Недавно установлено, что здоровые дети до 2 лет имеют такой же высокий риск заболеть гриппом, как и перечисленные выше группы риска. Дети раннего возраста имеют более высокий риск госпитализации, чем здоровые лица 50-64 лет, плановая вакцинация которых рекомендована с 2000 г. В одном из японских исследований показано, что среди госпитализированных детей переносящих грипп А отмечена более высокая частота фебрильных судорог, чем при аденовирусной и парагриппозной инфекции.9 Количество смертельных исходов в результате гриппа у детей меньше, чем у взрослых. Летальность колеблется у детей около 3.8 на 100 000.10

Высокая частота госпитализаций держится по кварталам, 3,10,11 но в гриппозный сезон трудно установить, какая часть госпитализаций связана с респираторно-синцитиальным вирусом и другими респираторными вирусами. Недавно опубликованы исследования позволяющие отделить случаи респираторно-синцитиальной инфекции и гриппа.2,7,12 Частота очень сильно варьирует по различным данным вследствие различия в методологии и тяжести гриппозного сезона. Тем не менее достоверно доказано, что дети младше 2 лет имею более существенный риск госпитализации по поводу гриппа, чем дети старшего возраста. Несмотря на то, что риск заболеть и умереть от гриппа достаточно высок во всех группах населения, риск осложнений особенно возрастает у молодых беременных женщин,13 лиц с хронической сердечной и легочной патологией,14,15 и с иммунопатологическими заболеваниями.16,17 Лица с почечными, метаболическими и гематологическими заболеваниями более подвержены тяжелым формам гриппа и его осложнениям.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
В практике применяются тесты для экспресс-диагностики. В настоящее время доступны 5 комплектов для диагностики, два из которых не рекомендованы Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (Public Law 100-578). Некоторые из этих комплектов позволяют диагностировать только грипп А, a другие A и B. Оптимальный порядок применения экспресс тестов не определен, из за их относительно низкой чувствительности, а так же вследствие того, что применение лабораторных исследований у всех пациентов нецелесообразно. Тем не менее, быстрый и точный диагноз гриппа возможен в том случае, если применяются комплекты позволяющие диагностировать грипп A и B. Быстрая диагностика может уменьшить внутрибольничное инфицирование и необоснованное применение антибиотиков.

ВАКЦИНЫ
В настоящее время, только одна вакцина лицензирована для применения в США: ТИВ, тривалентная инактивированная гриппозная вакцина. Биологическим вариантом этой вакцины является Т-ЖAТ, тривалентная живая аттенуированная, адаптированная к холоду гриппозная вакцина, которая назначается интраназально. Интраназальное применение было одобрено FDA в октябре 2000. Современные компоненты этой вакцины - грипп A(H1N1), A(H3N2), и B.
Производство, хранение и применение
Вирус ТИВ выращивается на куриных эмбрионах, инактивируется, и затем в большинстве случаев, сохраняются с тимерозалом (thimerosal) 1:10 000. Удаление тимерозала из обычных вакцин уменьшило его количество, которое дети получают при иммунизации. Считается, что польза от иммунизации против гриппа превосходит теоретический риск неблагоприятных эффектов, если таковые вообще имеются. В настоящее время, изготовители, распространяющие ТИВ в США - Aventis Pasteur, Swiftwater, Штат Пенсильвания (Fluzone), Evans Вакцины, Ливерпуль, Англия (Fluvirin), и Wyeth-Lederle Вакцины, Филадельфия, Штат Пенсильвания (FluShield). Флувирин (Fluvirin), который может быть получен без тимерозала не лицензирован для детей до 4 лет, так как безопасность и эффективность для этой возрастной группы не изучена. Ограниченное количество доз свободного от тимерозала Fluzone будет доступно в 2002–2003 годах. Дети младше 9 лет впервые получат ТИВ в 2 приема с промежутком 1 месяц.
Безопасность
Наиболее распространенными симптомами, связанными с назначением ТИВ являются болезненность в месте инъекций и лихорадка. Сообщается так же о более субъективных симптомах таких как, тошнота, сонливость, головная боль, мышечная боль и озноб. Лихорадка обычно наблюдается в течение от 6 до 24 часов после иммунизации и более часто встречается у детей младше 2 лет (10%–35% реципиентов).18 Иммунизация детей больных астмой не повышает Гиперреактивность бронхов.19 После применения свиной вакцины в 1976, отмечено увеличение количества случаев ГБС. Дополнительные исследования показали, что отмечается незначительное увеличение количества случаев ГБС (приблизительно 1 дополнительный случай на миллион иммунизаций) у взрослых после вакцинации против гриппа.20–23 . Неизвестно приводит ли вакцинация к обострению ГБС.
Изучение безопасности вакцинации ТИВ детей и взрослых с ВИЧ дало противоречивые результаты. По некоторым данным, отмечалось преходящее (от 2 до 8 недель) повышение репликации ВИЧ-1 и /или снижение количества CD4+ T-лимфоцитов,24–27 по другим данным, отсутствует какой-либо эффект.28–33 Большинство экспертов считают, что пользы от иммунизации для пациентов с ВИЧ, больше, чем вреда.
Аллергические реакции на ТИВ
Вследствие того, что гриппозная вакцина выращивается на куриных эмбрионах, у детей с аллергическими реакциями на белки цыплят или яичный белок не должна назначаться ТИВ. Инактивированная гриппозная вакцина содержащая тимерозал не должна назначаться лицам с Гиперчувствительность к нему. Сообщается так же об уртикарных реакциях на ТИВ.
Эффективность ТИВ
Эффективность очень зависит от возраста, времени года, уровня совпадения антигенов между циркулирующим вирусом и вакциной. Протективное действие наблюдается в том случае, если отмечается совпадение между антигеном и вакциной составляет от 60% до 95% .34–38 Исследования в США и Японии показали, что иммунизация школьников снижает заболеваемость во всех возрастных группах, включая пожилых людей.39,40
Изучение эффективности противогриппозной вакцины против ОСО дало противоречивые результаты. Общая частота случаев ОСО у 187 иммунизированных детей была ниже, чем у 187 неимунизированных детей наблюдаемых в другом центре оказания медицинской помощи детям.35 В этом исследовании отмечено снижение количества случаев ОСО связанного с гриппом на 83%. В другом рандомизированном «слепом» исследовании 186 детей в возрасте от 6 до 30 месяцев, которые получали или не получали вакцину, наблюдались два раза в неделю. Гриппозная вакцина предотвращала ОСО во время гриппозного сезона (в соотношении 0.69; 95% доверительный интервал: 0.49–0.98).41 В ещё одном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании эффективности ТИВ у более, чем 750 детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, не обнаружено понижение частоты случаев ОСО и длительности выделений из уха при ОСО по сравнению с плацебо. 38
Распространённость вакцинации
Несмотря на рекомендации иммунизировать всех больных астмой, только от 10% до 31% этого контингента получают ТИВ ежегодно.42–44 В 4 учреждениях здравоохранения, 40% пациентов с астмой поступивших в аллергологическую клинику получали противогриппозную вакцину; следует отметить, что только 1% всех детей с астмой посещает аллергологическую клинику.42 По свидетельству пациентов, наиболее важным мотивом для иммунизации была рекомендация врача.44
Стоимость иммунизации против гриппа
Окупится ли всеобщая иммунизация детей младшего возраста зависит от количества вспышек гриппа, их последствий (количества амбулаторных обращений, госпитализаций и летальных исходов) и стоимости самой иммунизации. Эти факторы могут варьировать от года к году и от региона к региону. Эти вариации делают невозможным точно предсказать экономический эффект вакцинации.
Общая стоимость иммунизации одного ребенка состоит из прямых и непрямых расходов. Прямые расходы включают прямые материальные расходы (такие как шприцы и вакцины), персонал и административные издержки. Непрямые расходы могут быть важным компонентов общей стоимости иммунизации. Одним наиболее важных факторов являются затраты времени работниками здравоохранение на проведение вакцинации ребенка. В трех исследованиях сообщается, что экономия средств достигается в том случае, если всеобщая иммунизация детей проводится в больших группах, например после работы, когда родители не должны пропускать работу.45–47 Подкомитет Консультативного комитета по иммунизации, после изучения работ по экономическим аспектам вакцинации,45–49 пришел к выводу, что в социальном плане всеобщая иммунизация детей будет целесообразна, если общая стоимость иммунизации составит менее чем $20 - $25 на одного иммузирующегося ребенка. (M. Meltzer, в устном докладе Advisory Committee on Immunization Practices Influenza Workshop, Atlanta, GA, September 11, 2001).

СОВРЕМЕННЫЕ ЛОГИСТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ВСЕОБЩЕЙ ИММУНИЗАЦИИ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ

Ограниченное количество вакцины
В последние годы было доступно от 70 до 90 миллионов доз ТИВ ежегодно, что отвечает национальным потребностям в вакцине. Тем не менее, распространение вакцины в национальном масштабе задерживалось в течение 2 последних гриппозных сезонов. В настоящее время вакцина рекомендуется, более чем 100 миллионам лиц из групп высокого риска постгриппозных осложнений. Приблизительно половина всей вакцины применяется лицам не из группы высокого риска. Потребность в вакцине возрастает в обеих группах, но прежде чем будет принято решение о всеобщей вакцинации, требуется более дифференцированная иммунизация.
Сезонная потребность в вакцине
Штаммы гриппа для включения в вакцину отбираются во время сезонных вспышек гриппа. Эти штаммы адаптируются к росту на куриных эмбрионах, после чего начинается массовое производство. Общее количество вакцины, которая может быть произведена - ограничена и количество её, которое может быть произведено, не прогнозируется. Первые образцы вакцины могут быть получены к сентябрю. Иммунизация должна начинаться до начала распространения гриппа т.е. января-февраля. Следовательно иммунизация должна быть завершена в течение 3-5 месяцев. Это сделать еще более трудно иммунологически некомпетентным детям при необходимости применить 2 дозы вакцины в два приёма с промежутком в 1 месяц.
Множественные инъекции
С этой точки зрения, только одна вакцина лицензированная для применения в США, назначается внутримышечно. До тех пор, пока не станет доступна комбинированная вакцина, дети в США будут получать до 20 инъекций в связи с иммунизацией в течение первых 2 лет жизни. Дополнительные 2 - 3 или более инъекций не могут быть хорошо встречены врачами, родителями и детьми. Доступность интраназальной вакцины снимет эту проблему. Тем не менее, соображения безопасности и эффективности ограничивают применение интраназальной Т-ЖAТ у детей младше 18 мес. и поэтому она может быть сначала не лицензирована для применения у детей младшего возраста.
Сложный график
В общем считается, что ТИВ может сочетаться с другой прививкой, но данные в этом направлении отсутствуют.
Систематизация
В настоящее время, у многих врачей отсутствуют компьютеризированные системы мониторинга и отбора детей, подлежащих вакцинации. Более широкое распространение регистрационных систем в области иммунизации решит эту задачу.
Требования к персоналу
Дополнительные затраты времени священнослужителей, медсестер и врачей требуются для проведения всеобщей иммунизации детей в возрасте от 6 до 24 месяцев. Не все медицинские учреждения достаточно гибки и емки, для того чтобы удовлетворить эти сезонные потребности в дополнительных затратах времени. В это направлении проводят работу исследователи из Рочестерского университета совместно с Центром по контролю за заболеваемостью и профилактике. Эти работы должны быть завершены до принятия решения о всеобщей иммунизации, во избежании дополнительных трудностей для врачей, родителей и детей. Исследование показало, что всеобщая иммунизация против гриппа будет рентабельна, если не потребует от родителей дополнительного рабочего времени. Должна быть изучена возможность проведения иммунизации по вечерам или выходным дням в "клиниках иммунизации".
Компенсация ущерба и ответственность
Важным фактором выполнимости является вопрос - будут ли практикующие врачи получать компенсацию за широкое распространение иммунизации у маленьких детей? Адекватная компенсация должна быть определена из расчета дополнительных затрат времени и стоимости вакцины. Практикующие врачи должны знать, что вакцинация здоровых детей против гриппа вряд ли будет входить в программу компенсации ущерба от вакцинации, до тех пор пока не получит одобрения от Консультативного Комитета по Методам Иммунизации.

ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Aмантадин и Римантадин
Трициклические амины амантадина гидрохлорид и римантадина гидрохлорид ингибируют репликацию вируса гриппа типа А. Профилактическое применение медикаментов предотвращает приблизительно от 70% до 90% гриппа А.50
Рекомендованная доза для каждого медикамента для детей младше 10 лет - 5 мг/кг веса в сутки за 1 или 2 приёма, но не более 150 мг/в день. Для детей старше 10 лет, эта доза составляет 100 мг дважды в день. Оба препарата уменьшают тяжесть и длительность гриппа у здоровых лиц приблизительно на 1 день, в том случае, если лечение начато в течение 48 часов от появления симптомов. Амантадин разрешен FDA для применения при гриппе у детей 12 месяцев и старше, но римантадин разрешен к применению только у лиц старше 13 лет. Не установлено, снижает ли лечение римантадином или амантадином количество тяжелых осложнений гриппа у пациентов с высоким риском осложнений. Оба медикамента выделяются с мочой и поэтому доза должна быть уточнена для пациентов с почечной недостаточностью. Римантадин перед выделением через почки метаболизируются в печени и поэтому рекомендуется коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью.
Недостатки амантадина и римантадина включают: 1) отсутствие активности против гриппа В 2) появление устойчивых штаммов во время лечения 3) наличие обратимых побочных действий со стороны центральной нервной системы во время лечения (нервозность, беззаботность, нарушение концентрации внимания и редко тремор и судороги. Тем не менее, хотя эти медикаменты менее дорогостоящие по сравнению с недавно разрешенными к применению ингибиторами нейраминидазы, но играют роль только в борьбе со вспышками гриппа А.

Ингибиторы нейраминидазы
Занамивир (Zanamivir) и оселтамивир фосфат(oseltamivir phosphate) - два представителя класса противовирусных препаратов из группы ингибиторов нейраминидазы, которые рекомендованы FDA в 1999 г. для лечения неосложненного гриппа А и В, в том случае, если отмечается лихорадка в течение более 48 часов.51 Занамивир (Relenza [GlaxoSmithKline, Middlesex, United Kingdom]) порошок для ингаляций, рекомендованный для лечения гриппа у детей с 7 летнего возраста. Доза 10 мг назначается дважды в день в течение 5 дней. Занамивир (Zanamivir) не должен назначаться при повышенной реактивности дыхательных путей, потому что это может индуцировать бронхоспазм.
Оселтамивир (Tamiflu [Roche Laboratories, Nutley, NJ]) применяется орально в таблетках и суспензиях. Разрешен для лечения детей старше 1 года и для профилактики у детей 13 лет и старше. Доза 2 мг/кг, назначается дважды в день (максимальная доза 75 мг 2 раза в день) в течение 5 дней.
Лечение занамивиром изучалось в рандомизированном, контролируемом исследовании, у 346 детей 5 - 12 лет, которые были инфицированы гриппом А и В.52 Лечение уменьшило проявление симптомов в среднем на 1,25 дня, по сравнению с плацебо, длительность клинических проявлений гриппа уменьшилась на 24% , а выздоровление наступило на 15% быстрее по сравнению с пациентами получавшими плацебо.
Лечение оселтамивиром изучалось в рандомизированном, контролируемом исследовании с применением плацебо у детей 1 –12 лет.53 Лечение проводилось у 457 детей с подтвержденной гриппозной инфекцией. Лечение назначалось в течение 48 часов от появления симптомов. У детей получавших оселтамивир длительность заболевания уменьшалась на 36 часов. Распространенность ОСО отита уменьшилось на 44% у детей получавших оселтамивир (у 12%, против 21% в контрольной группе). Отмечено существенно более редкое применение антимикробной терапии при лечении оселтамивиром (31% против 41% в контрольной группе). При терапии оселтамивиром гастроинтестинальные расстройства отмечены у 14,3% пациентов против 8,5% детей получавших плацебо, в 2% случаев приходилось закончить лечение вследствие лихорадки.
Эффективность применения оселтамивира у членов семьи, контактировавших с больным гриппом составила 54 89%, по сравнению с плацебо, в том случае, если профилактика начиналась в течение 48 часов после контакта. Подобный превентивный эффект наблюдался в семейном исследовании лиц в возрасте 5 лет и старше55 . Однако, для профилактики Занамивир в настоящее время не разрешен. Отсутствуют исследования сравнительной эффективности амантадина, римантадина и ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа.

ВЫВОДЫ

Дети младших возрастных групп госпитализируются по поводу гриппа приблизительно с такой же с частотой, как и более старшие. Среди детей раннего возраста частота госпитализаций обратно пропорциональна возрасту и наиболее частая у детей до 6 месяцев. В настоящее время отсутствует противогриппозная вакцина лицензированная для детей до 6 месяцев. Иммунизация рекомендуется беременным женщинам на втором или третьем триместре беременности во время гриппозного сезона, потому что у них высокий риск кардиопульмональных осложнений гриппозной инфекции. Необходимы дальнейшие исследования того, насколько иммунизация матери предохраняет младенца.
По- видимому, оправдано широкое распространение иммунизации среди детей младшего возраста, которые находятся в близком контакте. Рекомендации повсеместно ввести всеобщую иммунизацию преждевременны, так как должны быть дополнительно изучены логистические и экономические аспекты этого вопроса.

РЕКОМЕНДАЦИИ

Практикующие врачи должны увеличить усилия по совершенствованию системы мониторинга и отбора детей из группы высокого риска для ежегодной вакцинации.
Дети и подростки из группы высокого риска, которые должны пользоваться приоритетом при иммунизации против гриппа:
o Астма и другие хронические легочные заболевания, такие как кистозный фиброз
o Сердечные заболевания с гемодинамическими нарушениями
o Иммуносупрессивные заболевания или терапия
o ВИЧ инфекция
o Серповидноклеточная анемия и другие гемоглобинопатии
o Заболевания, требующие длительного лечения аспирином, такие как ревматоидный артрит и синдром Кавасаки
o Хронические заболевания почек
o Хронические метаболические заболевания, такие как сахарный диабет
К другим индивидуумам, которые пользуются приоритетом при проведении иммунизации относятся:
o Женщины, которые находятся на втором или третьем семестре беременности во время гриппозного сезона
o Лица, которые находятся в близком контакте с детьми из группы высокого риска:
§ — Все работники здравоохранения контактирующие, с педиатрическими пациентами в стационаре и поликлинике
§ — Члены семьи, включая сиблингов и лиц ухаживающих за детьми из группы высокого риска
§ — Дети – члены семей взрослых их группы высокого риска, включая ВИЧ-инфекцию
§ — Лица, ухаживающие за детьми и подростками из группы высокого риска

1. Здоровые дети раннего возраста так же относятся к группе повышенного риска госпитализации по поводу гриппа. Поэтому, Американская Академия Педиатрии поощряет иммунизацию против гриппа здоровых детей между 6 и 24 месяцами возраста, если это логистически и экономически выполнимо. Это относится к детям 6 до 24 месяцев в гриппозный сезон с октября по март. Дети не должны быть иммунизированы прежде, чем им исполнилось 6 месяцев. Иммунизация лиц близко контактирующих с детьми до 6 месяцев особенно важна, так как эти дети не прививаются.
2 Антивирусные средства дополняют, а не заменяют иммунизацию против гриппа. Амантадин и римантадин лицензированы для химиопрофилактики гриппа А у детей 1 года и старше. Оселтамивир может применяться для профилактики гриппа A и B у лиц 13 лет и старше. Химиопрофилактика может быть рекомендована в следующих ситуациях:
o С целью защиты детей из группы высокого риска в течение 2 недель после иммунизации, когда формируется иммунный ответ, в том случае если дети прививаются после начала циркуляции вируса
o Для предохранения детей из группы высокого риска в том случае, когда вакцинация противопоказана (например при аллергических реакциях на яйца в анамнезе).
o Для защиты неиммунизированных лиц, находящихся в близком контакте с детьми из группы высокого риска
o Для защиты иммунологически скомпрометированного ребенка, который не реагирует на вакцину
o С целью контроля вспышек гриппа в учреждениях, где находятся дети из группы высокого риска
o Для защиты иммунизированных индивидуумов, если антигены вакцины и циркулирующего вируса гриппа слабо совпадают
БИБЛИОГРАФИЯ