Токсоплазмоз у детей

Toxoplasma gondii - облигатный внутриклеточный паразит, обитающий у животных различных видов по всему миру, вызывает целый ряд клинических синдромов у человека и животных. Этот организм был впервые описан Nicolle и Manceaux в 1908 году, когда они наблюдали этих паразитов в крови, печени и селезенке Северо-Африканского грызуна Ctenodactylus gondii. Он получил название Toxoplasma (акроподобный) gondii (по названию грызуна) в 1909 году. Toxoplasma была выявлена как у диких, так и у домашних животных, но ее жизненный цикл включает половую фазу, протекающую у кошек. Toxoplasma Gondii - широко распространенный паразит, вызывающий разнообразные клинические синдромы. В 1923 году Janku сообщил о паразитарных кистах в сетчатке ребенка, у которого были гидроцефалия, судороги и односторонняя микрофтальмия, как оказалось позднее, связанные с тяжелым врожденным заболеванием.
Инфекция Toxoplasma gondii обычно асимптоматична у детей и взрослых, но серьезное заболевание может развиться при врожденной инфекции или течении инфекции у иммунодефицитного хозяина.

Токсоплазмоз - это пожизненная инфекция, которую можно подразделить на острую и хроническую стадии. Острая стадия характеризуется паразитемией, сопровождающей первичную инвазию; хроническая стадия развивается, когда паразит инцистируется в тканях хозяина. Паразит периодически может выходить из клеток хозяина, вызывая местную реактивацию. При определенных условиях (таких как неадекватная иммунная защита) это может проявиться систематическим распространением инфекции.

Жизненный цикл и передача
У токсоплазмы имеется как половой, так и неполовой цикл. Неполовой цикл может иметь место у большинства животных, но половой цикл протекает исключительно у кошек. Неполовой цикл состоит из двух форм известных как тахизоитный (быстро делящаяся форма наблюдаемая в острой фазе инфекции) и брадизоитная (медленно растущая форма наблюдаемая в тканевых кистах). Половой цикл начинается в желудочно-кишечном тракте кошки, где формируются и фертилизируются гаметоциты до образования зиготы, затем зиготы инкапсулируются, образуя стенку, и получают название ооцисты. Зиготы «sporulates» делятся, образуя спорозоиты внутри ооцист. Спорозоиты становятся инфекционными через 24 часа или более после того, как ооциста вышла из кошки. При первичной инфекции кот может выделять миллионы ооцист ежедневно в течение 1-3 недель. Ооцисты очень устойчивы и могут оставаться инфекционными в течение 1 года и более (особенно в теплом влажном месте).

Ооцисты T.g., тахизоиты и брадизоиты могут инфицировать человека. Инфекция может развиться при проглатывании ооцист с рук, загрязненных почвой или кошачьими испражнениями или при употреблении зараженной воды или пищи (такой как немытые овощи с участка). Передача тахизоитов к плоду может осуществляться через плаценту, сопровождая первичную инфекцию матери. Редко инфицирование тахизоитами происходит при употреблении непастеризованного молока или непосредственно при попадании в кровь при ее переливании или случайно в лаборатории. Наконец, передача может происходить при заглатывани тканевых кист (брадизоитов), содержащихся в непроваренном мясе (особенно свинине, баранине и говядине) или в результате трансплантации органа с тканевыми кистами.

Клинические проявления и тяжесть заболевания в результате инфицирования токсоплазмой определяется взаимодействием между паразитом и хозяином. Вирулентность вида, размер инокулята, стадия жизненного цикла и путь инфицирования являются в этом отношении важными параметрами паразита. Факторы хозяина включают компетентность иммунного ответа (как клеточного, так и гуморального), интеграцию слизистого и эпителиального барьеров и возраст. Различия восприимчивости, генетически обусловленные, хорошо проявляются на модели животных. В модели на мышах различия в основном комплексе гистосовместимости I класса генов, который включает наличие антигенов к клеткам CD8, было связано с различиями в восприимчивости к токсоплазменному энцефалиту.

Эпидемиология и клинические проявления
Приобретенная инфекция
Распространенность по всему миру специфических антител к T.gondii у взрослых повышается с возрастом, но зависит от географического положения. Уровни антител могут варьировать внутри одного региона или между соседними регионами. Несколько большие уровни отмечаются в Центральной Африке, Центральной Америке, Таити и Франции. Инфекция в результате заглатывания ооцист часто возникает в тех областях, где имеется много бездомных кошек, где тепло и влажно. Инфекция в результате заглатывания тканевых кист возникает там, где употребляют в пищу недоваренное или сырое мясо. Риск острой приобретенной токсоплазменной инфекции во время беременности зависит от ежегодного уровня сероконверсии для данной популяции и материнского возраста.

Большинство случаев токсоплазменной инфекции являются субклиническими. Когда возникает симптоматическая инфекция, то единственными клиническими данными могут быть очаговая лимфоаденопатия, часто поражается одна сторона в области головы или шеи. Реже острая инфекция сопровождается мононуклеозоподобным синдромом, характеризующимся лихорадкой, плохим самочувствием, першением в горле, головной болью, болью в мышцах и атипичным лимфоцитозом.

Почти все случаи симптоматического приобретенного токсоплазмоза у иммунокомпетентных индивидуумов самоограничиваются, хотя аденопатия может сохраняться несколько месяцев. Острая токсоплазменная инфекция при беременности также обычно имеет субклиническое течение и в большинстве случаев остается недиагносцированной до проведения антенатального скрининга антител.

У иммунокомпрометированных пациентов имеется риск развития тяжелого заболевания центральной нервной системы (ЦНС), вызванного T.gondii. Головная боль обычна и может быть связана с очаговым поражением головного мозга или диффузным энцефалитом. Могут отмечаться судороги, нарушенный ментальный статус, нарушения зрения и очаговые неврологические симптомы. Также встречается диссеминированное заболевание с множественными поражениями органов (сердце, легкие, печень, сетчатка). Большинство случаев являются результатом реактивации латентной инфекции, с местным или отдаленным распространением организмов из тканевых кист. Имеются сообщения о случаях тяжелого приобретенного токсоплазмоза у иммунодефицитных пациентов после трансплантации им инфицированных органов.

Врожденная инфекция
Вертикальная трансмиссия T.gondii происходит при трансплацентарной передаче организмов от матери плоду при острой инфекции матери. Инфекция плода также происходит после реактивации заболевания у иммунокомпрометированных беременных женщин с синдромом приобртенного иммунодефицита (СПИД). Предполагаемая частота врожденной инфекции токсоплазмой составляет от 1 до 4 на 1000 родов в некоторых Европейских странах. Такая же высокая частота ранее отмечалась в отдельных областях США, но последние исследования дают меньшую частоту в этих регионах; для штатов Алабама и Массачусетс частота приблизительно составляет 0,1/1 000 родов. Были установлены некоторые существенные особености материнско-фетальной трансмиссии.

Риск фетальной инфекции
Вертикальная трансмиссия T.gondii от остро инфицированной матери плоду происходит в среднем в 30-40%, но эта величина изменяется паралелльно с гестационным возрастом, в котором произошло инфицирование матери. Уровни трансмиссии, кажется, коррелируют с плацентарным кровотоком; риск инфекции плода может составлять 1% и ниже, если инфицирование матери произошло в периконцептональном периоде и доходить до 90% и более, когда инфицирование матери происходит к концу беременности. Средний уровень трансмиссии составляет приблизительно 15% для первого триместра, 30% для второго триместра и 60% для третьего.

Определение времени инфицирования плода
Происходящая на фоне острой материнской инфекции трансмиссия T.gondii плоду оказывается отсроченной. Большинство фетальных инфекций вероятно происходит в течение нескольких недель материнской инфекции, но время передачи может быть длительнее в некоторых случаях. Отсрочка фетальной трансмиссии, как оказалось, коррелирует с плацентарным кровотоком; чем позднее по сроку гестации происходит острая инфекция матери, тем короче промежуток времени от материнской до фетальной инфекции.

Тяжесть поражения плода.
Тяжесть заболевания плода изменяется обратно пропорционально гестационному возрасту, в котором происходит инфицирование матери. Без специфической химиотерапии большинство плодов, инфицированных на ранних сроках беременности, погибают внутриутробно или в неонатальном периоде или у них имеются тяжелые неврологические или офтальмологические поражения. И наоборот, почти все плоды, инфицированные во втором и третьем триместрах, имеют слабовыраженное или субклиническое течение заболевания в периоде новорожденности.

У большинства детей инфекция протекает субклинически без проявления заболевания при рождении. Однако специфические офтальмологические и неврологические исследования могут выявить патологические изменения. The New England Regional Newborn Screening Program тестирует кровь на промокательной бумаге (собираемой от всех новорожденных детей для скринига на метаболические, эндокринные и гемоглобиновые аномалии) на токсоплазма-специфический иммуноглобулин (Ig)M. С января 1986 года по июнь 1992 года было выявлено 52 ребенка с врожденной токсоплазменной инфекцией из 635 00 детей прошедших скрининг; у 50 из 52 детей при обычном физикальном исследовани не было выявлено в периоде новорожденности никаких отклонений и их инфекция была диагносцирована единственно путем серологического скрининга. После того как была диагносцирована врожденная инфекция дальнейшее тестирование выявило патологические изменения или в ЦНС или в сет-чатке у 19 из 48 (40%) обследованных детей.

Основные клинические проявления у детей с симптоматической инфекцией были хорошо описаны Eichenwald в 1960 году. У этих детей постоянно в различной степени отмечалось поражение ЦНС и часто значительные изменения со стороны сетчатки. Приблизительно две трети из них имели патологические изменения первично ограничивающиеся ЦНС и глазами; у одной трети поражения носили более генерализованный характер. У детей с первичными неврологическими патологическими отклонениями обычно имелись внутричерепные кальцификаты, изменения в цереброспинальной жидкости, хориоретинит и судороги. У детей с признаками и симптомами генерализованного заболевания имелись гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия и анемия в дополнение к патологическим изменениям цереброспинальной жидкости и хориоретиниту.

Последствия врожденной инфекции без проведения расширенной химиотерапии
Некоторые проспективные исследования продемонстрировали риск отдаленных офтальмологических последствий у детей с субклинической врожденной токсоплазменной инфекцией. В исследовании, проведенном в Амстердаме, Koppe et al. сообщили о 12 детей с врожденной токсоплазменной инфекцией, которая была выявлена в процессе проспективного серологического скрининга. Пять из этих детей получали короткий курс терапии (3 недели пириметамин и сульфадиазин) по поводу хориоретинита при рождении (четыре ребенка) или выделения паразитов из ЦСЖ (один ребенок). Остальные семь детей лечения не получали. Из 11 пациентов, которые были доступны последующему наблюдению, поражения сетчатки были выявлены у 9 (82%) в течение 20 лет; у 4 имелось тяжелое нарушение зрения включая 2 без окулярных поражений ко времени рождения.

Сходные офтальмологические последствия были сообщены Wilson et al. (The Standford-Alabama Study). Тринадцать детей с врожденной ин-фекцией не имели клинических проявлений заболевания при рождении и им был поставлен диагноз единственно по наличию токсоплазма-специфических IgM в пуповинной крови. И опять же, дети не получали лечения или получали короткие курсы (1 месяц) пириметамина и сульфадиазина. При наблюдении в течение нескольких лет у 11 (85%) детей развился хориоретинит, включая 3, у которых имелась односторонняя слепота.

Сообщалось также о значительных отдаленных неврологических последствиях и последствиях, связанных с развитием нервной системы. В Standford - Alabama study 5 из 13 детей с субклинической инфекцией диагностированной серологическими методами анализа пуповинной крови развились значительные неврологические осложнения: у 1 психомоторное отставание в развитии и микроцефалия и судороги; у 2 отставание психомоторного развития (пришедшие однако в норму); у 2 отмечались персистирующие мозжечковые дисфункции и у 3 развилась нейросенсорная потеря слуха. Средний уровень коэффициента интеллектуальности для 13 детей составлял 88 +23, но у 2 оценки его были очень низкие 36 и 62. Кроме того, шесть детей, которых удалось протестировать через 5,5 лет, имели значи-тельный провал среднего значения IQ от 97 до 74 баллов. В National Collaborative Perinatal Project (National Institutes of Health) глухота отмечалась в два раза чаще у детей в возрасте 7 лет, рожденных от матерей с токсоплазма-специфическим IgG, выявленным во время беременнсти, чем у детей, матери которых оставались серонегативными. Таким образом, имелось 60% увеличение частоты микро-цефалии и 30% повышение низких показателей IQ (<70) у детей, наблюдавшихся 7 лет, у матерей которых уровни антител к токсоплазме совпадали с острой инфекцией во время беременности.

Эффективность внутриутробной профилактики и лечения.
Вертикальная трансмиссия T.gondii может быть значительно понижена, если проводить лечение матери макролидным антибиотиком спирамицином. Во французской программе антенатального серологического скринига лечение спирамицином беременных женщин с острой токсоплазменной инфекцией дало снижение частоты фетальной инфекции во всех триместрах; общая частота врожденной инфекции составляла 58% у нелеченных женщин по сравнению с 23% у женщин получивших лечение. Если инфекция плода развивалась, то на тяжесть заболевания лечение спирамицином не оказывало влияния.
Тяжесть заболевания плода в результате врожденной инфекции может быть снижена проведением матери комбинированной химиотерапии.

В исследовании во Франции беременным женщинам с острой инфекцией было проведено ультрасонографическое обследование плода и кордоцентез для оценки тяжести фетальной инфекции.

Образцы крови плода культивировались на T.gondii и проверялись на специфический и тотальный IgM, а также на наличие патологических изменений в крови и сыворотке. Также на культуру T.gondii бралась и амниотическая жидкость. Если эти тесты указывали на вероятность фетальной инфекции, то проводился аборт в соответствии с французскими законами или терапия изменялась в сторону большей агрессивности, ежедневный пириметамин дополнялся сульфонамидом чередуясь каждые 3 недели с началом лечения спирамицином на 24 неделе гестации. Также назначалась Folinic кислота для предупреждения потенциально токсических побочных эффектов пириметамина. Сорок два случая врожденной токсоплазменной инфекции прошло среди 746 до-кументально подтвержденных материнских инфекций, и из 39 (93%) инфицированных плодов идентифицированных антенатально в 24 случаях были произведены выборочные аборты. Из 15 доношенных до срока у 13 имелась асимптоматическая инфекция при рождении и у 2 был хориоретинит, но не было неврологических осложнений. В другом европейском исследовании у 163 беременных женщин была диагностирована острая токсоплазменная инфекция и они получали лечение спирамицином.

Обследование плодов измененило терапию матери на пириметамин, сульфадиазин и folinic кислоту в 23 случаях. У двадцати семи детей отмечалась врожденная инфекция при рождении и у10 (37%) из них имелись внутричерепные кальцификаты, вентрикуломегалия и периферическая болезнь сетчатки. Все 27 детей освободились от симптоматики в период с 15 до 71 месяца жизни.

Расширенное постнатальное лечение.
В попытке снизить частоту отдаленных осложнений исследователи пытались держать под контролем врожденную инфекцию у маленьких детей применяя расширенные антитоксоплазменные медикаментозные протоколы. Исследования во Франции впервые продемонстрировали прямую связь между длительностью терапии и снижением частоты отдаленных последствий токсоплазмоза. В дальнейшем протоколы лечения, проводимые во Франции и в других странах, стали включать комбинированную химиотерапию назначаемую в течение всего первого года жизни. В США два последних исследования показали благоприятное действие распространенной терапии в отношении как симптоматической так и субклинической инфекции.

В Чикаго было проведено совместное изучение лечения, 44 инфицированных ребенка наблюдались с 1981 по 1991 год. У большинства детей были выявлены клинические симптомы, дававшие право заподозрить врожденную инфекцию; у многих также имелись выраженные клинические и лабораторные изменения при первом посещении. Тридцать семь детей получали 1 годовой курс пириметамина, сульфадиазина и folinic кислоты. Небольшая группа детей более старшего возраста, которые никогда не получали лечения, наблюдались в качестве контрольной группы. Офтальмологическое наблюдение выявило новые поражения сетчатки у 8% детей получавших лечение (средний возраст 3,4 года). У двадцати одного из 37 детей получавших лечение (57%) имелись моторные отклонения или судороги при первичном осмотре, но в процессе наблюдения только у 8 из 34 обследованных детей (24%) имелись выраженные неврологические осложнения. И в отличие от этого, не отмечалось никакого улуч-шения неврологического статуса нелеченных детей. Факторы риска, связанные с плохим исходом, включали отсрочку в начале лечения (отсрочка диагноза), продленная сопутствующая неонатальная гипоксемия, продленная некорректируемая гидроцефалия и тяжелые нарушения зрения. Из 19 детей, у которых не было гидроцефалии, почти все развивались нормально (баллы IQ от 85 до 140, в то время как тяжелые нарушения произошли у 8 из 10 детей с гидроцефалией при рождении и у 2 из 8 детей, у которых гидроцефалия была выявлена в первые месяцы жизни.

New England Newborn Screening Program также сообщила о своем изучении детей, прошедших 1 го-довой курс лечения пириметамином, сульфадиазином и folinic кислотой. Почти у всех из этих детей имелась субклиническая инфекция, диагносцированная в процессе проспективного серологического скрининга. Из девяти детей с поражением сетчатки при рождении лишь у одного появилось новое по-ражение сетчатки при последующем наблюдении (маленькие периферические рубчики впервые выявленные в 6 летнем возрасте). Новые поражения сетчатки были выявлены у 3 из 30 детей, у которых не было никаких данных за заболевание при рождении, но только 1 из них имел клинически значимое поражение - макулярный рубец с односторонним нарушением зрения. Таким образом, всего у 4 из 39 (10%) детей появились новые поражения сетчатки. Лишь у 1 из 46 детей имелся персистирующий неврологический дефицит (гемиплегия связанная с церебральным нарушением имевшимся к рождению).

Токсоплазмоз глаз
T.gondii является наиболее частой причиной инфекционного хориоретинита у иммуннокомпетентных детей и взрослых. Также это одна из основных причин заболеваний глаз у иммунокомпрометированных пациентов. Считается, что большинство случаев является результатом реактивации врожденной инфекции, но большая частота хориоретинита связывалась с постнатально приобретенным токсо-плазмозом в южной Бразилии. Кроме того, недавно завершенное исследование считает, что поражение глаз вследствие острого приобретенного токсоплазмоза может развиваться более часто в США, чем это считалось ранее. Острый токсоплазменный хориоретинит обычно протекает субклинически у здоровых детей и взрослых, но тяжелые осложнения, включая нарушения зрения или глаукому, могут развиться в отдельных случаях.

Были предложены некоторые механизмы нового начала болезни сетчатки при врожденной инфекции включая инвазию в глаз при рекурентной паразитемии, новое начало воспалительной реакции, связанной со старыми кистами в сетчатке и реакция гиперчувствительности связанная с токсоплазменными антигенами, располагающимися в сетчатке. Пик частоты возвратного хориоретинита вследст-вие врожденной инфекции приходится на вторую и третью декаду жизни.

Диагноз
Были разработаны различные тесты для диагностики приобретенного и врожденного токсоплазмоза. Сюда входят выделение или гистологическое выявление организма, выявление антигенов токсоплазмы в тканях и жидкостях, обнаружение нуклеиновых кислот токсоплазмы с помощью полимеразной цепной реакции (PCR) и определение специфических токсоплазменных антител. Из всех методов серологические тесты применяются наиболее часто; в референтных лабораториях они весьма чувствительны и специфичны и часто имеют решающее значение для диагностики приобретенных и врожденных инфекций. (табл.1). В случаях врожденной инфекции, однако, реакция антител у отдельных детей может быть осрочена и наличие трансплацентарно полученных материнских IgG может ока-зать свое влияние позже с серологическим подтверждением инфекции. По этой причине все дети, у которых имеется риск врожденной инфекции, должны позднее оцениваться по клиническим признакам инфекции (хориоретинальные поражения, внутричерепные кальцификаты или гидроцефалия). Анти-токсоплазменная терапия должна инициироваться и у детей, у которых первые серологические тесты не могут подтвердить наличие инфекции, но у которых имеются клинические признаки инфекции.
Культуры плацентарной ткани, если это доступно, иногда могут оказаться полезными при определении врожденной инфекции.

PCR диагностика токсоплазмоза заслуживает специального упоминания. Этот тест применялся для диагностики фетальной инфекции путем выявления T.gondii в амниотической жидкости получаемой у женщин с приобретенным токсоплазмозом во время беременности. Он также изучался на предмет выявления паразитов в ЦСЖ и других жидкостях организма. Значение этого исследования в диагно-стике инфекций плода было продемонстрировано в одной из последних французских работ: 37 из 38 инфекций плода (из 339 обследованных плодов) было выявлено с помощью PCR включая троих, которые не были выявлены при кордоцентезе и ультразвуковом скрининге. В этом исследовании был один ложноотрицательный результат и ни одного ложноположительного.

Таблица 1. Серологические тесты для диагностики  токсоплазменной инфекции

Серолог. тест

Комментарии

Sabin-Feldman тест на окраску

Этот тест основан на захватывании  метиленового синего тахизоитами токсоплазмы (организмы проявляются как набухшие и синие). Мембрана тахизоитов лизируется в присутствии комплемента и специфических антител (IgG и IgM),  что проявляется в тонких  неокрашенных организмах. Имеется большой опыт в применениии этого теста в качестве скрининга  на инфекцию токсоплазмы; он был рекомендован в качестве теста выбора для антенатального материнского крининга, но он возможен только в референтных лабораториях.

ELISA

Этот тест адаптирован для определения специфических токсоплазменных IgG, IgM, IgA и IgE.

IgG-ELISA

Этот тест легко осуществим в большинстве коммерческих лабораторий, но имеет ограниченную пользу в определении острой инфекции как у взрослых, так и новорожденных детей.

IgM-ELISA

В настоящее время рекомендуемая форма этого теста - это double-sandwich специфических IgM-ELISA (DS-IgM-ELISA  IgM «capture» ELISA).  IgM повышенные титры титры  могут оставаться повышенными  в течение месяцев и более года, так что тест может оказаться недостоверным в определении четкого времени инфицирования. Так как IgM не проходит через плаценту, тест может быть весьма полезен для выявления врожденной инфекции.

IgA-ELISA

Токсоплазма-специфические IgA при инфекции увеличиваются очень быстро, и несмотря на то, что они могут оставаться повышенными по меньшей мере в течение 26 недель, высокие титры коррелируют с недавно приобретенной инфекцией. Тест также полезен в диагностике врожденной инфекции, так как IgA не проходят через плаценту и мало вероятно, что они абсорбируются  из материнского молока.

IgE-ELISA

Этот недавно разработанный тест оказался чувствительным и специфичным и может, в частности, оказаться полезным в серологической диагностике врожденной инфекции.

Тест агглютинации иммуноабсорбента (ISAGA)

Этот недавно разработанный тест определяет специфические антитела, захваченные из сыворотки  в процессе агглютинации специфического препарата антигена. Разработаны  исследования на определение IgM и IgE и оба теста могут являться дополнением к процедурам ELISA особенно при выявлении врожденной инфекции.

Дифференциальный агглютинационный тест

Тест сравнивает титры агглютинации сыворотки на формалин-фиксированные тахизоиты (HS-антиген) с таковыми в отношении ацетон или метанол-фиксированных тахиоцитов (АС-антиген). Разница тестовых препаратов показывает наличие антигенов, присутствующих в различное время при инфекции, таким образом, относительные титры каждого препарата показательны в отношении острой versus отдаленной инфекции.

Лечение

Приобретенный токсоплазмоз.
Так как большинство случаев приобретенного токсоплазмоза протекают доброкачественно, то специфической медикаментозной терапии не требуется. Альтернативные симптоматические инфекции (остро приобретенные или заболевание вследствие реактивации) у иммунокомпрометированных пациентов требует комбинированной химиотерапии антитоксоплазменными препаратами.

Комбинированная терапия пириметамином, сульфадиазином и folinic кислотой (лейковорин) должна назначаться в течение 4-6 недель после того, как исчезли клинические симптомы и признаки острой инфекции. В качестве наблюдения должен проводиться полный анализ крови и тромбоцитов и доза фолиновой кислоты (лейковарина) должна увеличиваться при падении количества клеток. При тяжелом угнетении костного мозга необходимо модифицировать дозы пириметамина и/или сульфадиазина. У пациентов со СПИДом, с реакциями на сульфапрепараты может потребоваться замена сульфадиазина на клиндамицин, который эффективен в комбинации с пириметамином. Дозы препаратов даются в табл.2.
 

 

Таблица 2. Дозировка препаратов для лечения и профилактики инфекции T gondii

Взрослые

Pyrimethamine

по 10 (мг) два раза в день — первый день, затем от 50 до 75 (мг) в один приём ежедневно

Sulfadiazine

от 2 до 4 (г) два раза в день

Clindamycine

по 600 (мг) четыре раза в день

Фолиновая кислота (leucovorin)

по 10 - 20 (мг) в один приём ежедневно

Дети

Pyrimethamine

по 2 (мг/кг) один раз в день — первые 2 дня (но не более 50 (мг)), затем по 1 (мг/кг) в один приём ежедневно (но не более 25 (мг))

Sulfadiazine

по 50 (мг/кг) два раза в день

Clindamycine

20 - 30 (мг/кг) в день за 4 приёма

Фолиновая кислота (leucovorin)

по 10 (мг) 3 раза в неделю

Другие препараты, применяемые в лечении токсоплазменного энцефалита включают макролиды, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин и гидрооксинафтоквинон атовакон. Макролиды эффективны, когда они применяются в комбинации с пириметамином. Атовакон активен в отношении как тахизоит так и цистовых форм T.gondii, но в ранних исследованиях была показана высокая частота реци-дивов заболевания ЦНС при только одном назначении этого препарата. Атоваквон, как оказалось, действует синергично с другими препаратами в модели на животных и в настоящее время имеющиеся новые формы атоваковона с улучшенной биодоступностью могут оказаться полезными.

Профилактика должна проводиться у пациентов со СПИД с низким числом CD4 (<100 клеток/мм3) или a prior эпизода токсоплазменного энцефалита (табл.2). Триметоприм/сульфаметоксазол может применяться для первичной профилактики, а также как препарат выбора при Pneumocystis carinii пневмонии.

Профилактика у пациентов с проявлением эпизода токсоплазменного энцефалита должна включать такие препараты как пириметамин, сульфадиазол (или клиндамицин если имеется аллергия к сульфапрепаратам) и фолиновую кислоту.

Врожденная инфекция
Ведение связанного с риском и инфицированного плода.
Если сероконверсия документирована во время беременности, то должна предполагаться острая ин-фекция матери и должна быть инициирована терапия спирамицином (1 g.t.i.d.). Этот препарат лицензирован для применения в Европе и Канаде и поступает в США от Rhone-Poulenc (Montreal, Quebec) для проверки. Так как этот препарат снижает частоту вертикальной трансмиссии, но не тяжесть забо-левания при развитии инфекции плода, то должны проводиться дальнейшие тесты на определение инфицирования плода. Если установлена инфекция плода, то начинается терапия пириметамином, сульфадиазином и фолиновой кислотой табл.2). Эти препараты можно альтернировать ежемесячно спирамицином на протяжении остатка срока беременности. Этот более интенсивный режим применяется только для применения вне срока 18 недель беременности и для случаев подтвержденной инфекции плода из-за потенциальной токсичности пириметамина и сульфадиазина как для матери так и для плода. Если однако острая инфекция матери приходится на второй триместр и тестирование плода не проводилось, то лучше всего применить именно этот режим. Значения гематологических показателей матери должны тщательно мониторироваться во избежании проявления токсического дей-ствия препарата. Если возможно, следует провести PCR на токсоплазмоз амниотической жидкости. Наиболее ранним сроком беременности, при котором без опасения можно получить достаточное количество амниотической жидкости для тестирования, является приблизительно 15 недель.

Может произойти передача плоду T.gondii от ВИЧ положительной матери даже при условии отдаленной первичной инфекции матери. В публикуемых описаниях случаев симптомы острого (реактивированного) токсоплазмоза матери могут отсутствовать. Данные о риске заражения плода как о функции степени иммунносупрессии матери отсутствуют. Таким образом, неизвестно следует ли резервировать профилактические мероприятия за женщинами, у которых количество CD4 ниже чем 100 клеток в мм куб.

При выборе профилактических режимов следует особо рассматривать такие ситуации как толерантность матери к препаратам, тератогенный потенциал некоторых препаратов при назначении их в первом триместре и потенциальную токсичность их в отношении костного мозга как матери так и пло-да.

Ведение и наблюдение за инфицированным новорожденным
В таблице 3 представлены основые направления в отношении детей, которым поставлен диагноз токсоплазменной инфекции.

 

Таблица 3. Оценка и программа  лечения  детей с имевшейся врожденной токсоплазменной инфекцией

Первичная оценка:

Полное физикальное обследование

СТ сканирование черепа

Белок, глюкоза и число клеток в ЦСЖ

Полное обследование детским офтальмологом

Полный анализ крови, функциональные пробы печени (особенно ALT, билирубин)

Скрининг сывороточной глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы (до начала лечения сульфадиазином)

Культура мочи на цитомегаловирус

Обследование детским невропатологом (особенно при выраженной симптоматике  со стороны  ЦНС)

Скрининг на слух

Последующая оценка:

¾   Развернутый анализ крови для мониторинга токсического действия лекарства*:

от 1 до 2 раз в неделю при ежедневной даче pyrimethamine

от 1 до 2 раз в месяц при даче pyrimethamine через день

¾   Определение Toxoplasma-специфичных Ig G и IgM в сыворотке крови каждые 3 месяца до 18-месячного возраста

¾   Периодический педиатрическое обследование, включая оценку психомоторного развития

¾   Педиатрическое офтальмологическое обследование каждые 3 месяца до 18-месячного возраста, затем каждые 6 - 12 месяцев**

¾   Педиатрическое неврологическое обследование каждые 3 - 6 месяцев до возраста в 1 год***

Режим лечения:

¾   Pyrimethamine по 1 (мг/кг) ежедневно от 2 до 6 месяцев, затем по 1 (мг/кг) через день до завершения 1 года с начала терапии

¾   Sulfadiazine по 100 (мг/кг), разделенных на 2 дозы, ежедневно в течение 1 года

¾   Фолиевая кислота (leucovorin) по 10 мг 3 раза в неделю, в повышенной как нужно дозе при токсичном действии pyrimethamine

*           Должен проводиться чаще при наличии интеркуррентного заболевания или любого проявления нейтропении. Доза фолиевой кислоты (leucovorin) должна быть повышена, если абсолютное количество нейтрофилов (ANC) падает ниже 1000, а pyrimethamine должен быть временно отменён, если ANC падает ниже 500. Персистирующая несмотря на отмену pyrimethamine нейтропения может быть вызвана дачей sulfadiazine. Контроль сывороточных ALT и creatinine, получение анализа мочи каждые 3 месяца могут быть полезны в мониторинге побочных эффектов sulfadiazine.

**         Частота обследований должна быть, как предписано, увеличена при наличии заболевания сетчатки; офтальмологическое обследование должно быть проведено, если проявляются какие-либо симптомы, могущие быть связаными с заболеванием глаз. Некоторые специалисты рекомендуют последующее офтальмологическое наблюдение каждые 3 - 6 месяцев, пока ребёнок не будет достаточно взрослым, чтобы самому давать надёжные отчёты об изменениях зрения.

***        Частота и срок последующего педиатрического неврологического наблюдения определяются наличием неврологических отклонений.

Основным побочным эффектом проводимой терапии является нейтропения, которая может быть вы-звана пириметамином. По этой причине необходимо тщательное мониторирование количества клеток крови. В Чикагском совместном исследовании лечения у 21 из 36 (58%) детей развилась нейтропения, как правило, вместе с вирусным заболеванием. Частота в New England исследовании была ниже, ве-роятно, это было связано с большим интервалом между дозами пириметамина. Реже нейтропения может быть вызывана сульфадиазином. В основном, повышение дозы фолиновой кислоты (лейковорина) может предотвратить нейтропению, связанную с приемом пириметамина, но может потребоваться временное прекращение терапии или изменение дозы. В недавно опубликованной информации об уровнях пириметамина у детей говорится, что его период полураспада в сыворотке составляет 33 часа, при постоянных уровнях при ежедневном приеме, в два раза превышающих таковые, создающиеся при приеме через день. Оба режима дозировок обуславливают сывороточный и ЦСЖ уровни концентрации, которые оказываются активными против T.gondii in vitro, но уровни в ЦСЖ составляли только от 10 до 25% таковых в сыворотке. Основываясь на этой информации, а также на минимальных и обрати мых побочных эффектах, которые были опубликованы, мы считаем разумным применять максимальные ежедневные дозы пириметамина для определенного начального периода лечения.

Окулярный токсоплазмоз.
Из-за риска развития хориоретинита у детей и взрослых с диагнозом врожденной токсоплазменной инфекции любой индивидуум, у которого появляются глазные симптомы должен непосредственно обследоваться офтальмологом. Так как дети не могут четко обрисовать глазные симптомы, то любой ребенок, у которого был врожденый токсоплазмоз, должен проходить регулярные обследования у офтальмолога. Если разовьется активный хориоретинит, его следует лечить пириметамином, сульфадиазином и фолиновой кислотой. Клиндамицин также используется (в дополнение к сульфадиазину) некоторыми специалистами. В фазу острого воспаления часто ежедневно дается преднизон 1 мг/кг в два приема, особенно если зрению угрожают поражения сетчатки. Терапия должна продолжаться приблизительно 2 недели после разрешения острого воспаления.

Профилактика
Простые профилактические мероприятия могут уменьшить экспозицию к T.gondii (табл.4). Они особенно важны для беременных женщин, так как лучший способ предупреждения врожденного токсоплазмоза - это профилактика инфекции матери во время беременности.

 

Таблица 4. Превентивные меры для избежания инфицирования T gondii

Кошки

Не выпускать на улицу

Каждый день вычищать кошачий туалет (избегать этого при беременности или без перчаток)

Держать детские песочницы накрытыми

Кормить только сухим, свареным или консервированным кормом

Мясо

Избегать употребления в пищу во время беременности недоваренного мяса

Надевать перчатки при готовке или тщательно мыть руки после

Содержать разделочные доски, кухонную утварь полностью отмытой

Овощи

Надевать перчатки при огородных работах

Тщательно мыть овощи перед употреблением в пищу

Надевать перчатки при готовке или тщательно мыть руки после

Изучаются другие мощные более эффективные методы, такие как разработка вакцины для иммунизации кошек и возможно хозяев посредников.

dus 3 edan цена

АПТЕКА ИФК

Рейтинг пластических хирургов 2016

Материалы, размещенные на данной странице, носят исключительно информационный характер, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться пользователями сайта для постановки диагноза и выбора метода лечения. Диагностику и лечение должен проводить только лечащий врач. Администрация сайта не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте http://medafarm.ru/.