Терапия боли у детей: Исследование психотропных препаратов

Педиатры все больше понимают необходимость активного лечения боли. Психотропные препараты находят новые педиатрические применения, раскрывая перед клиницистами новые возможности.
Ушли в прошлое времена, когда педиатр мог догадаться о патологии ребенка, зная какие медикаменты он принимает. С интенсивным развитием активной фармакотерапии, поиском быстродействующих лекарств, лекарственные средства, применяемые у взрослых (и у детей при психиатрической патологии) начинают испытываться у маленьких пациентов.

В то же время, врачи становятся все более осведомлены о патофизиологии боли у детей и подростков, могут оценивать болевые синдромы по все параметрам.

В этой статье обсуждаются вопросы применения некоторых психотропных средств, включая трициклические антидепрессанты (TАД), селективные ингибиторы поглощения серотонина (СИПС), и противосудорожные средства. Эти препараты приписываются педиатрами, неврологами, детскими психиатрами, анестезиологами и врачами других специальностей для лечения хронической боли у детей и подростков. Формальные испытания этих лекарственных средств еще не проведены. Тем не менее, рекомендации по их применению содержат данные о дозировках, имеются указания Пищевой и Медикаментозной администрации (Food and Drug Administration -FDA) для различных возрастов.

Состояния, при которых клиницист должен иметь в виду рассмотренные препараты включают периферические нейропатии, онкологическую боль, хроническую абдоминальную боль и мигрень. Интенсивный подход к оценке и лечению боли предусматривает комбинацию медикаментов и нефармакологических вмешательств. Для групп медикаментов приведенных в таблице 1 суммированы их механизмы действия и показания к применению.

В таблице 2 приведены данные относительно побочных эффектов их мониторинга3,4

Таблица 1. Психотропные препараты для лечения боли: состав, показания к применению.
 

Таблица 2. Психотропные лекарственные средства – побочные действия и мониторинг

Боль определена как " неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или же состояние, описываемое в терминах такого повреждения."5
Цель клинициста - облегчить боль и дистресс применяя медикаменты в минимально эффективной дозе.

Клиницист должен по возможности избегать полипрагмазии, что не всегда возможно в лечении хронической боли.

Прежде всего, необходим всесторонний подход к диагностике и лечению боли. Постепенный подход к контролю онкологической боли разработанный ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения) послужил моделью для лечения других болевых синдромов. Этот подход состоит в ступенчатом применении лекарственных средств, начиная от ацетоаминофена и нестероидных противовоспалительных средств к опиатам при усиливающейся хронической боли.6

Стандарты лечения острой и особенно хронической боли многосторонни и включают нефармакологические мероприятия: когнитивную стратегию, познавательные стратегии (отвлечение, управляемые образы, гипноз, образование и психотерапию), поведенческую терапию,расслабление и глубокое дыхание, биологическую обратную связь, модификацию поведения) и физиотерапию в дополнение к управлению лечением.

Педиатры могут ознакомиться нефармакологическими методами для уменьшения боли так же как с лечением нестероидными препаратами и опиатной анальгезией при острой и хронической боли в ряде обзоров.7–9

Необходим соответствующий диагноз сопутствующей депрессии и тревожности, которые сопутствуют хронической боли.

Немногочисленные исследования боли у детей дали ряд позитивных результатов. Практические врачи должны контролировать физическое состояние, возвращение к работе и школе, а не только эффективность лечения боли.

Трициклические антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты начали применяться для лечения гипертензивных головных болей и постгерпетических невралгий. ТАД ингибируют пароксизмальную нейрональную активность и снижают чувствительность адренергических рецепторов и поврежденных нервных волокон.

ТАД такие, как имипрамин (imipramine), дезипрамин (desipramine), кломипрамин (clomipramine) и нортриптилин (nortriptyline) блокируют обратный захват норэпинефрина и серотонина (5HT), особенно в синапсах задних рогов спинного мозга. ТАД так же связывают гистаминэргические, холинэргические и адренергические рецепторы, блокируют натриевые и кальциевые каналы. Влияют на все механизмы, вовлеченные в регуляцию боли.10 Специфичность ТАД варьирует. Например, амитриптилин разлагается до нортриптилина как активного метаболита и вызывает блокаду рецепторов гистамина, что приводит к более выраженной седации.

Более чем 75 контролируемых исследований свидетельствуют, что эффективность ТАД зависит от типа боли. Мета- анализ свидетельствует, что ТАД уменьшают боль при диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии, гипертензионных головных болях, мигрени, атипичной лицевой боли и возможно фибромиалгии. Однако ТАД не помогает при хронических болях в спине, синдроме раздраженного кишечника, неязвенной диспепсии, остеоартрите и ревматоидном артрите.10
Применение ТАД у детей изучено не так хорошо, как у взрослых. Единичные наблюдения свидетельствуют, что ТАД полезен при нейропатической боли вследствие рака. У школьников при сдавлении нервов опухолью, индуцированной химиотерапией, нейропатии и радиационных повреждениях нервов.11 Проспективные открытые наблюдения применения амитриптилина в дозе до 1 мг/кг веса при мигрени показали его эффективность и хорошую переносимость.12

У детей и подростков ТАД могут вызывать слабость и антихолинергические эффекты, такие как, сухость во рту, запоры и редко задержку мочи. Эти симптомы часто исчезают с течением времени.

Переносимость улучшается, если дозу повышать постепенно. Если боль сопровождают расстройства засыпания, снижение настроения и потеря веса – ТАД подходят хорошо. Невропатологи более часто приписывают амитриптилин, а детские психиатры учитывая седативный эффект и набор веса - нортриптилин.

В литературе часто отдают предпочтение амитриптилину, но нортриптилин – полезная альтернатива, так как его содержание в крови легко титруется.

ТАД обычно назначают однократно перед отходом ко сну. Исходное обследование включает общий (развернутый анализ крови), электрокардиограмму и артериальное давление, так как ТАД могут вызывать депрессию костного мозга, сердечную аритмию и гипертензию. ТАД применяют с осторожностью у пациентов с нарушением сердечной проводимости т.к. они могут удлинять интервал QT.
Передозировка ТАД может быть смертельной, симптомы её появляются в течение 4-6 часов после введения. По уровню ТАД в сыворотке крови не всегда удаётся предсказать исход. ТАД должны назначаться под внимательным контролем и предоставляться в ограниченных количествах, если имеется опасность импульсивного поведения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Недавний энтузиазм по поводу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИНОЗ) привел к их широкому применению у детей. Часто применяемые СИНОЗ включают флуоксетин, пароксетин и серталин, которые существенно различаются по побочным действиям. Недавние сообщения показали, что возможно возрастание количества суицидов среди детей и подростков, которые получали лечение пароксетином в связи с депрессией.

Механизм терапевтического воздействия СИНОЗ при боли реализуется через усиление действия 5HT на нервную возбудимость. Результаты применения СИНОЗ при лечении боли у взрослых неутешительны. Изучение действия циталофарма и пароксетина при диабетической нейропатии выявило только умеренный эффект.10

Флуоксетин был полезен при лечении депрессии у пациентов с фибромиалгией, но не уменьшил симптомы боли. Хотя этот препарат был эффективен для лечения боли в эксперименте на животных.10
СИНОЗ часто назначают для лечения тревожности и депрессии, которые возникают в контексте упорного болевого синдрома. Флуоксетин (Fluoxetine) единственный разрешенный препарат СИНОЗ для применения у детей. Флуоксетин и его активный метаболит норфлуоксетин имеют длительный период полураспада и ингибируют медикаменты метаболизирующиеся через ферменты системы цитохрома P450 - 2D6 и 3A/4. Вследствие этого, клиницист должен с осторожностью применять эти препараты в сочетании с другими медикаментами.

Психиатры чаще применяют циталопрам (citalopram) и церталин (sertraline), потому что они взаимодействуют с меньшим количеством медикаментов.

Лекарственные взаимодействия с препаратами, которые стимулируют освобождение серотонина, такими как суматриптан (sumatriptan) и трамадол, могут привести к токсическому "серотониновому синдрому, « который характеризуется мышечным клонусом, гиперрефлексией, тремором, повышением мышечного тонуса, лихорадкой, потливостью, тремором, диареей, делирием и изредка комой.13

Резкую отмену большинства СИНОЗ, особенно пароксетина (но не флуоксетина), часто сопровождает синдром отмены. Поэтому отменять препарат необходимо минимум неделю.

Синдром отмены включает головокружение, летаргию, парастезии, тошноту, яркие видения (vivid dreams), раздражительность и угнетенное настроение.
ТАД и СИНОЗ могут приводить к кариесу зубов вследствие сухости во рту. Необходимо советовать пациентам практиковать тщательный уход за полостью рта и сообщать стоматологам, что они применяют эти препараты.

Атипичные антидепрессанты
Атипичные антидепрессанты включают venlafaxine, bupropion, mirtazepine и nefazodone. Венлафаксин (Venlafaxine) открывает многообещающие перспективы лечения боли, так как ингибирует нервное проведение и может блокировать болевые рецепторы.10 Этот препарат - мощный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина и слaбый ингибитор обратного захвата допамина. У него более слабая антихолинергическая активность по сравнению с ТАД и СИНОЗ, что может улучшить его приемлемость в терапии нейропатической боли.

Venlafaxine не рекомендован FDA для детей; контролируемые исследования этого препарата у взрослых еще не завершены.

Побочные эффекты Venlafaxine сходны с СИНОЗ. Учитывая возможные идиосинкразические гипертензивные реакции, необходимо регулярно контролировать артериальное давление. Не отмечено корреляции между уровнем venlafaxine и клиническим эффектом.

Антиконвульсанты
Для лечения боли применяются многие противосудорожные препараты. Врачи применяют антиконвульсанты у детей реже, чем у взрослых. Это обьясняется тем, что дети требуют более тщательного наблюдения за гематологическими и печеночными показателями. Карбамазепин рекомендован для лечения судорог и биполярных нарушений. Это единственное средство, рекомендованное FDA для лечения тригеминальной невралгии. Карбамазепин подавляет аномальные импульсы в местах повреждения нервов, блокируя натриевые каналы.14 Должны часто контролироваться функция печени и ОАК.

Лекарственные взаимодействия отмечаются вследствие снижения содержания других медикаментов в крови из-за индукции ферментов печени. Эти проявления встречаются часто и должно контролироваться регулярно.

Невропатологи применяют валпройевую кислоту для профилактики мигрени. Хотя механизм действия точно не установлен, предполагается, что препарат повышает уровень гамма-аминобутировой кислоты (ГАБК), нейротрансмиссию и концентрацию ГАБК в головном мозге, снижает спонтанное нейронное возбуждение и уменьшает нейропатическую боль.14 Небольшое количество наблюдений свидетельствует, что вальпройевая кислота полезна и хорошо переносится. Хотя дети первых двух лет жизни обладают повышенной способностью элиминировать препарат, дети в возрасте от 3 месяцев до 10 лет имеют на 50% более высокий клиренс на единицу массы тела, чем взрослые.4 Учитывая потенциальную токсичность и высокую вариабельность метаболизма валпройевой кислоты необходимо регулярно определять её содержание в крови.

Недавно антиконвульсант габапентин (gabapentin) приобрел популярность в лечении боли. Сообщается о нечастых и доброкачественно протекающих побочных эффектах при применении его в высоких дозах для лечения нейропатической боли. Поэтому не обязательно контролировать показатели крови. Габапентин часто назначается при хронической и нейропатической боли, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и профилактике мигрени. Сообщается об успешном применении габапентина в лечении боли у новорожденных с amyoplasia congenita и связанными с ней контрактурами и дислокациями конечностей.15 У детей младше 1 года, его клиренс при оральном применении высоко вариабелен. У детей 3 - 4 лет жизни, необходима доза 40 мг/кг/в день, для того чтобы достичь должной концентрации в плазме, а для детей старше 5 лет только 30 мг/кг/в день.4 Доза должна быть увеличена у индивидуумов с нарушенной функцией почек или находящихся на гемодиализе.

Не сообщается о существенных лекарственных взаимодействиях габапентина. Тем не менее, габапентин должен отменяться в течение недели, чтобы избежать синдрома отмены.

Бензодиазепины
Клоназепам - антиконвульсант, анксиолитик и противорвотное средство. Он считается медикаментом третьего эшелона в лечении нейропатической боли (ТАД и антиконвульсанты соответственно препараты первой и второй линии). Его эффективность не доказана в слепом клиническом исследовании, но есть отдельные сообщения о полезности при тригеминальной невралгии и других атипичных болевых синдромах. Клоназепам так же может быть полезен при сопутствующей тревожности, которая может усиливать болевые симптомы. Он может действовать усиливая ингибирование ГАБА, но его анальгетический эффект в большей мере быть связан с его противотревожным и спазмолитическим действием.14

Многие детские психиатры избегают назначать бензодиазепины т.к. может развиться зависимость и неизвестно их влияние на дальнейшее нервно-психическое развитие. У детей может наблюдаться существенная седация и расторможенность поведения. При применении этих лекарственных средств должны регулярно контролироваться лекарственные взаимодействия.

Альфа-адренергические блокаторы
Клонидин - -адренергический блокатор обычно применяется для лечения артериальной гипертензии, синдрома Туретта, гиперактивности с нарушением внимания и агрессивного поведения, для смягчения синдрома отмены опиатов.

Клонидин действует подобно эндогенному норадреналину и активизирует антиингибиторные пресинаптические рецепторы. Это снижает симптомы гиперактивности. Кроме того, имеет место непрямая альтерация допаминовой и серотониновой систем.16 Клонидин применяется в низких дозировках у новорожденных, чтобы уменьшить симптомы опиоидной абстиненции и с метадоном (methadone) при отмене наркотиков.

Лекарственные взаимодействия чаще всего наблюдаются с веществами, угнетающими нервную систему и антихолинергическими агентами. ТАД могут снижать гипотензивной эффект клонидина. Клонидин так же снижает эффект ß -блокаторов и должен отменяться первым при совместном применении. Клонидин должен отменяться постепенно, в течение недели или более, чтобы избежать «рикошетной» гипертензии, особенно у детей с гастроинтестинальными расстройствами и рвотой.4

ß-блокаторы
Пропранол ß-адренергический блокатор применяемый при многих состояниях, таких как гипертензия, стенокардия, сердечные аритмии, инфаркт миокарда, эссенциальный тремор, гипертрофический субаортальный стеноз и феохромоцитома. Он так же может применяться для профилактики мигрени и с переменным успехом при фантомных болях конечностей.17 Механизм терапевтического действия при боли неизвестен, но ß-адренергические рецепторы имеются и в сосудах мозга. Терапевтическая концентрация в крови не определяется, пульс и артериальное давление должны регулярно контролироваться.

Не применяйте ß-блокаторы у пациентов с астмой и сердечными расстройствами, потому что это может спровоцировать бронхоспазм и ухудшить брадикардию. Наблюдаются взаимодействие с большим количеством лекарственных препаратов, таких как инсулин, антиконвульсанты, наркотики. Недавние исследования свидетельствуют, что ß-блокаторы не связаны с усилением депрессии, слабости и сексуальными дисфункциями у взрослых. 18 Тем не менее, клиницисты контролируют настроение больного, когда применяют ß-блокаторы, особенно, если в анамнезе эпизод депрессии или в семье были депрессивные расстройства.

Декстрометорфан (Dextromethorphan)
Это лекарственное средство более широко известно, как противокашлевой препарат. Это низкоаффинный, неконкурентный антагонист n-метил-d-аспартата (NMDA). Является антагонистом кодеина в качестве d-изомера. Декстрометорфан вероятно блокирует ионные каналы, ассоциированные с рецепторами NMDA и так же повышает количество 5-HT в центральных синапсах. При лечении боли апробирован в качестве адъюванта опиатов, при диабетической нейропатии и фантомных болях в конечностях. По крайней мере, два рандомизированых исследования показали, что высокие дозы декстрометорфана (около 400 мг/в день), дают лучший анальгезирующий эффект, чем плацебо у взрослых с диабетической нейропатией, но не при постгерпетической невралгии.

Побочные эффекты включают седацию тремор и замешательство.10 В педиатрической популяции, декстрометорфан так же применялся как адъювант опиатов при постоперационном лечении боли, приводил к снижению дозировки морфина.19–21

Большое количество возможностей
Многие психотропные препараты применяются для лечения боли у детей. Многие препараты перспективны, но требуют дополнительной апробации у детей и подростков. Педиатры должны быть уверенными в потенциальной полезности новых назначений и регулярно оценивать возможные взаимодействия лекарственных средств у своих юных пациентов.