Решение проблем в клинической практике 2.

Кортикостероиды постепенно отменялись и отменены через 6 месяцев. Кэйт из-за тошноты не могла принимать метотрексат через рот и поэтому была переведена на подкожное введение. Этот метод введения хорошо переносился и улучшил контроль заболевания. Маркеры воспаления (включая сывороточный ферритин) вернулись к нормальным показателям. Показатели функции печени и количества нейтрофилов оставались нормальными в течение всего времени. В течение последующих двух лет у Кэйт отмечены три обострения системных симптомов, которые контролировались пульсовым введением IVMP и снижающимися дозами кортикостероидов. Со стороны её суставов отмечались небольшие проявления системного артрита. Она посещает группу, где она участвует в активных упражнениях вместе со сверстниками. Её родители понимают, что она страдает редкой формой JIA с вариабельным прогнозом и требует длительного наблюдения.

ПИРЕКСИЯ НЕИЗВЕСНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (PYREXIA OF UNKNOWN ORIGIN -PUO)
Имеются расхождения в отношении диагностических критериев PUO.4–6 Важно, что под этим термином понимают длительное (более чем одну неделю) лихорадочное состояние, при котором анамнез, обследование и все «стандартные исследования» (таблица 5) не дают возможность установить диагноз.

Анамнез включает детали иммунизации, путешествия, домашних животных, профессию членов семьи, семейные контакты с больными инфекционными заболеваниями, и если необходимо - сексуальный анамнез.

Таблица 5 Рекомендуемые стандартные исследования, которые необходимо провести перед тем как охарактеризовать состояние как PUO.

• Полный подсчет клеток крови
• Мочевина и электролиты
• Тесты функции печени
• Воспалительные маркеры: СРБ, СОЭ
• Культура крови на высоте лихорадки
• Титр антистрептолизина О
• Вирусологическое серологическое исследование включая вирус Эпштейна-Бара
• Мазок из зева: культура на вирусы и бактерии
• Рентгенограмма грудной клетки
• Анализ мочи, микроскопия мочи и культура
• Микроскопия кала и культура на бактерии и вирусы
• Три «толстых мазка», если возможен диагноз малярии

БОЛЕЗНЬ КАВАСАКИ
Болезнь Кавасаки важная причина кардиоваскулярной заболеваемости и смертности в острую phase (миокардит и перикардит) и долговременную фазу (тромбоз, аневризма коронарных артерий и атеросклероз). Лечение высокими дозами аспирина и введение иммуносупрессивного IVIG снижает частоту сердечных осложнений, если применяется в течение 10 дней с начала заболевания и вероятно снижает, если эти препараты назначаются позднее/7./ Диагноз болезни Кавасаки устанавливают если имеют место симптомы соответствующие критериям /8/ (таблица 7).

Таблица 7. Диагностические критерии болезни Кавасаки
У ребенка должны присутствовать ежедневные высокие подъемы температуры по крайней мере в течение пяти дней, в сочетании по крайней мере с четырьмя из следующих пяти особенностей:

• Бульбарная коньюктивальная инъекция без эксудации
• Изменения в слизистой рта включающие красные потрескавшиеся губы, покраснение рта и глотки и «клубничный язык»
• Эритема и припухлость рук и ног с последующим шелушением обычно в течение трёх недель
• Генерализованная эритематозная сыпь особенно на туловище
• Цервикальная лимфоаденопатия

Пирексия в основном не ремитирующая (то есть не возвращается к норме) и редко длится более чем 15 дней. Характерные особенности чаще появляются на третий день заболевания. Другие особенности включают диарею, стерильную пиурию, артрит, увеит, асептический менингит, гепатит и водянку желчного пузыря. Дети обычно подавлены.

Острые воспалительные реакции включают повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз. На электрокардиограмме в острую фазу имеются признаки миокардита и перикардита, которые могут вызвать сердечную недостаточность и аритмию. Сердечная аритмия может развиваться через значительное время, и поэтому лектрокардиография может проводиться в течение трех недель и повторяться в течение 8–12 недель после начала заболевания. В течение последних лет стало известно, что сердечные осложнения могут наблюдаться после заболеваний, которые полностью не отвечают перечисленным выше необходимым условиям. В этом случае говорят о «неполной болезни Кавасаки».

Показано, что в этом случае введение иммуносупрессивного IVIG и высоких доз аспирина, по той же схеме, как и при классическом заболевании /9/ может снизить связанную с ней кардиовскулярную заболеваемость и летальность.

Симптомы наиболее часто соповождающие неполную болезнь Кавасаки (в отличии от классических критериев): раздражительность: диарея, стерильная пиурия и симптомы ринита /10/.

ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДЕОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ
Хронические артриты у детей – гетерогенная группа заболеваний обычно неизвестной этиологии. Они большей частью клинически и генетически т отличаются от случаев хронического артрита у взрослых. Последняя классификация применяет термин ювенильный идиопатический артрит (uvenile idiopathic arthritis -JIA) для описания артритов неизвестной этиологии, которые персистируют по крайней мере шесть недель у детей у детей до 16 лет /11, 12/. Это термин заменил термин ‘‘ювенильный хронический артрит’’ и ‘‘ювенильный ревматоидный артрит’’.

По классификации выделяют следующий шесть субвариантов:

• Олигоартикулярные проявления JIA (персистиpующие и распространённые протяженные) — артриты поражающие до четырех суставов в течение первых шести месяцев заболевания. Если последовательно поражаются более четырех суставов применяется термин "распространенный олигоартрит (extended oligoarthritis)" в противном случае применяется термин "персистирующий олигоартрит ". Это наиболее распространенный вариант (50% oвсех случаев JIA) обычно поражающий крупные суставы нижних конечностей, особенно колени. У этих детей отмечается наилучший прогноз, но и высокий риск асимптоматического увеита по поводу которого они должны подвергаться регулярным осмотрам.
• Полиартрит (ревматический фактор отрицателен) — артрит поражает пять и более суставов на протяжении первых шести месяцев. Если IgM ревматоидный фактор не определяется в крови. Вероятность заболевания в этой группе падает до 17% всех случаев. Ттяжесть заболевания очень вариабельна.
• Полиартриты (ревматоидный фактор позитивен)— Этот субтип составляет до 7% случаев и характеризуется симметричным полиартритом, узелками и IgM ревматоидным фатором, который идентифицируется по крайней мере дважды за три месяца. Пациентами являются девочки – подростки. Прогноз определяется тем насколько рано появляется поражение суставов.
• Системные проявления — SOJIA составляют до 11% случаев JIA. Он может встретиться в любом возрасте и часто поражает детей дошкольного возраста, но редко младенцев грудного возраста. Встречаемость подобная той, которая наблюдается у мужчин и женщин.
• Артриты связанные с имплантацией — этот термин применяется дял артритов и имплантантов (воспаление вставок сухожилий).

Эта группа подразумевает артрит и имплантант в сочетании по крайней мере с двумя из признаков:

• Чувствительность сакроилеального сочленения и /или спинальную боль
• HLA B27
• Семейный анамнез родственников первой или второй степени родства по HLA B27 – ассоцированным заболеваниям
• Передний увеит (обычно с симптомами покраснения, боли и нечеткости зрения)
• Артрит после восьмилетнего возраста у мальчиков (обычно поражает крупные суставы нижних конечностей).

Дистальные крупные суставы нижних конечностей обычно поражаются симметрично с неравномернымм проявлениями заболевания. У этой группы пациентов высокий риск развития анкилозирующего спондилита в раннем детстве.

Псориатический артрит — дети с псориазом и артритом. Эта группа включает детей с артритом и псориазом имеющих по крайней мере два из следующих признаков:

• Дактилит
• Пощербление или онихолизис ногтей
• Псориаз у родствеников первой степени родства

Другие артриты — эта группа детей с идиопатическим артритом, которая не подходит по критериям в другие группы.

Системные проявления идиопатических артритов

Главные симптомы SOJIA суммированы в таблице 8.

Таблица 8. Ключевые клинические симптомы ювенильного идиопатического артрита (SOJIA)

• Длительная пирексия
• Интермиттирующий характер сыпи
• Повышенный уровень СРБ, СОЭ, ферритина
• Лейкоцитоз (нейтрофилез)
• Тромбоцитоз
• Артрит
• Гепатоспленомегалия
• Генерализованная лимфоаденопатия
• Перикардит

Состояние пациентов периодически очень тяжелое. Потенциально опасные для жизни осложнения могут встречаться на ранних стадиях заболевания (например перикардит, синдром активации макрофагов, сепсис. В этом случае незамедлительное назначение кортикостероидов может спасти пациенту жизнь. Решение начать иммуносупрессивную терапию может быть принято только после тщательного исключения другого диагноза, в особенности инфекции, болезни Кавасаки и опухоли. Такое решение особенно трудно принять когда нет определенных признаков артрита.

Системные проявления могут предшествовать артриту за несколько недель, а иногда и раньше. Артрит типично поражает малые суставы рук и кистей, лодыжки, бедра, колени и шейный отдел позвоночника.

Приблизительно у одной трети детей развивается тяжелый моноартрит. Физикальные симптоым артрита могут маскироваться кортикостероидами назначаемыми по поводу острых состояний (например при кардите) и часто просматриваются при начальном обследовании. Осмотр скелетно – мышечной системы не занимает большого места в обучении студента и в постдипломном образовании. Поэтому у педиатров нет навыков компетентного осмотра скелетно-мышечной системы.13

В настоящее время отсутствую патогномоничные симптомы диагностики SOJIA и поэтому диагноз основывается на идентификации известных симптомов и исключении других состояний. В случае с Кэйт, спектр начального дифференциального диагноза широк. Поэтому окончательный диагноз устанавливается только через несколько недель. Тем не менее, полезно изучение температурной кривой, особенно на ранних стадиях, когда явления артрита отсутствуют. Наличие повторных вечерних повышений температуры, которая падает до нормы или базовой линии между температурными пиками – классический симптом SOJIA. Эпизоды пирексии наиболее плодотворный период для изучения сыпи.

Сыпь обычно носит характер эритематозной или макулопапулярной, часто асимптоматична и в типичных случаях не распространяется на область лица и конечности и поэтому легко может остаться незамеченной. Сыпь обычно располагается на внутренней поверхности бедер и рук, в особенности в области травмы или сдавления (феномен Koebner). При обследовании PUO, ухаживающий сестринский персонал и педиатры необходимо побуждать к осмотру обнаженного ребенка во время пирексии. Так же может быть полезно фотографирование сыпи так как она может быть транзиторной.

Лечение JIA
JIA – не доброкачественное заболевание и его прогноз может быть вариабельным.14 По крайней мере у трети пациентов наблюдается переход активного заболевания и необходимости лечения во взрослые годы. Например, поражения суставов требуют замены суставов. Токсическое действие стероидов приводит к низкому росту или локальным нарушениям роста (микрогнатии или разная длина ног).

Наблюдается потеря зрения связанная с увеитом и психосоциальной патологией с высоким уровнем безработицы. Oптимальное лечение включает ранние вмешательства со стороны мультидисциплинарной группы опытных специалистов. Эта группа может включать специалиста по уходу (медсестру), физиотерапевта, специалиста по лечебной физкультуре, педиатра-ревматолога, офтальмолога, клинического психолога, социального работника, стоматолога, ортодонта и хирурга-ортопеда. Переходный уход для подростка и молодого взрослого должен быть хорошо скоординирован.

Кортикостероиды являются важными средствами, несмотря на возрастающие опасения в отношении их побочных эффектов: задержки роста, остеопороза и катаракты. Поэтому применение системных стероидов минимизируется. Когда это возможно, возрастает частота применения стероидов интрартикулярно и используется раннее применение модифицирующих течение заболевания антиревматических препаратов (DMARDs—disease modifying anti-rheumatic drugs), в особенности метотрексата. Детям получающим кортикостероиды часто назначаются добавки с витамином D и кальцием. Интрартикулярное ввдение кортикостероидов (triamcinolone hexacetonide/acetonide) обычно применяется на фоне седативной терапии и общей анестезии у детей младшего возраста и лечения энтоноксом (entonox) у детей более старшего возраста. Инъекции кортикостероидов в суставы -высокоэффективный метод лечения, который достаточно безопасен. Все чаще проводятся инъекции в несколько суставов за один сеанс под контролем ультразвуковой визуализации, которая применяется для того чтобы вводить препарат более точно в относительно недоступные суставы.

Внутривенное введение метилпреднизолона применяется при тяжелом полиартрите и активном SOJIA. Этот метод введения очень полезен в качестве как снижающего активность заболевания метода, когда начинается лечение метотрексатом, который начинает действовать только через несколько месяцев.
Метотрексат - лекарственное средство выбора, которое модифицирует течение заболевания. Имеются данные о том, что раннее применение метотрексата помогает уменьшить поражение суставов и минимизировать побочные эффекты кортикостероидов. Долговременные исследования показали, что метотрексат полезен и дает побочные эффекты сводящиеся к периодической тошноте, незначительному и обратимому повышению уровня печеночных ферментов и легкому угнетению функции костного мозга. При применяемых дозах до и даже выше 1 мг/кг (30 мг/м2) имеется мало сообщений об осложнениях. Теоретический риск злокачественных новообразований и бесплодия не подтвержден при длительных исследованиях. Обычно применяемые добавки с фолиевой кислотой улучшают толерантность.

Mетотрексат назначают подкожно, один раз в неделю в возрастающих дозах чтобы улучшить биодоступность. Регулярные анализы крови необходимы для того чтобы проследить (мониторировать) эффективность лечения и побочные эффекты. Необходимо избегать применения живых вакцин. У не иммунизированных пациентов при первых же признаках ветряной оспы следует немедленно назначать ацикловир.

Пациентам, которые рефрактерны к высоким парентеральным дозам метотрексата рекомендуется назначать новые иммуносупрессивные препараты, такие как биологические средства. Например, растворимый анти-TNF рецепторное средство этанерцепт (etanercept), трансплантацию аутологичных стволовых клеток и о очень высокие дозы иммуносупрессоров.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПОСЛАНИЕ

• SOJIA должен приниматься во внимание как причина PUO
• При SOJIA артрит может быть минимальным или даже отсутствовать в начале (в течение нескольких недель)
• Персистирующая пирексия со склонностью к возврату к базовой линии наводит на размышления об SOJIA
• Сыпь более выраженная при пирексии типична для SOJIA
• Рекомендуется привлекать ревматолога к обследованию детей с PUO