Профилактика и терапия бронхопульмональной дисплазии (обзор)

ГлавнаяСтатьи докторуПедиатрия и неонатология → Профилактика и терапия бронхопульмональной дисплазии (обзор)

Бронхопульмональная дисплазия (BPD) - это не до конца понятное осложнение медицины недоношенных, приводящее к необратимым поражениям легких. Ее предупреждению придается огромное значение.

В связи с прогрессом достигнутым в лечение очень маленьких недоношенных клиническая и гистологическая картина BDP со времен ее первого описания почти 40 лет назад претерпели сущест-венные изменения. Если раньше на первый план выходили зоны перерастяжения вперемежку с ателектазами, фиброзом и гиперплазией, то сегодня «новая BDP» преимущественно характеризуется нарушением созревания легких с приостановкой каналикулярной стадии, что приводит к снижение альвеолизации или упрощенному строению терминальных дыхательных путей и, как следствие, к уменьшенной площади поверхности газообмена. Патогенетически на передний план все менее, чем это было раньше, выходят гипероксия и баротравматизм, но все более перинатальные инфекции и воспаления.

Определение
До сих пор отсутствует какое-либо единое определение BDP. Раньше определения состояли преимущественно из комбинаций из анамнеза (искусственное дыхание на 1 неделе жизни), клиниче-ских и радиологических признаков заболевания дыхательных путей или существующая более, чем на 28 день жизни или на 36 неделе гестационного срока сохраняющаяся потребность в О2. Они страдали тем недостатком, что потребность в О2 являлся субъективным критерием, который в значительной степени зависел от применяемых в каждой конкретной клинике применяемых критериев дачи кислорода.

Новый подход пытается обойти эту проблему основывая диагноз на физиологическом тесте:
• BDP диагносцируется, если ребенку на 36 неделе гестации требуется >30% O2 или после постепенной попытки отлучения пульс-оксиметрическое насыщение О2 (SpO2) не может сохраняться в течение 30 минут >90% .

Это определение привело к явному снижению различий в уровнях BDP между различными центрами. Еще остается показать, найдет ли оно практическое применение в повседневной клинической практике.

Профилактика
Избегание/минимизация баротравмы
Для профилактики BDP избегание или минимизации баротравмы имеет решающее значение. Кроме того существует целый ряд других аспектов в рамках перипартального ведения недоношенных, которые могут способствовать уменьшению риска BDP:
• строгие показания для интубации и искусственного дыхания
• возможно наиболее ранняя сюрфактант терапия, прежде всего при рождении до 30 недели гес-тации
• применение щадящих методов вентиляции с избеганием гипервентиляции
• толерирование более высоких уровней СО2 (например 50-60 mmHg)
своевременная ранняя экстубация
• применение продолжительного позитивного давления дыхания (CPAP)
• ранее своевременное лечение оказывающего влияние на гемодинамику Ductus arteriosus Botalli
• ограничение поступление жидкости

В сравнении различных уровней BDP в 2 больших центрах оказалось, что более высокие уровни в одном из центром были связаны с более высоким уровнем интубации. В одном из исследований неонатального ухода в Нижней Саксонии с 1992 по 1994 год частота интубации у недоношенных с весом <1000 g существенно снизилась; параллельно этому произошло увеличение уровня выживаемости без BDP.

Ранняя, то есть профилактическая сюрфактант терапия непосредственно после интубации, во многих исследованиях ниже уровня зрелости в 30 недель по сравнению с ее поздним назначением, то есть после подтверждения диагноза «синдром недостаточности дыхания», сопровождалась существенно более высокой вероятностью выживания без BDP.

В отношении бесполезно сильной вентиляции, то есть гипервентиляции, как оказалось уже при проведении таковой в течение временного промежутка несколько часов, можно рассчитывать на отдаленные последствия: ненужно агрессивная вентиляция в первые часы жизни, исходя из значений СО2 <30 mmHg до первого введения сюрфактанта, повышала риск отдаленного развития BDP в 4-6 раз. Применение методов вентиляции, при которых устраняется нанесение, так назы-ваемой, «волютравмы», например, при высокочастотной осциляции, в крупных исследованиях, тем не менее, приводила к незначительному снижению частоты BDP.

Системные стероиды
Тогда как эффективность и безопасность пренатального введения стероидов, по крайней мере при применении цикла лечения бетаметазоном, хорошо подтверждены метанализами (безопасность повторных циклов проверяется в настоящее время), то постнатальная терапия в связи с тяжелыми побочными эффектами в настоящее время показана лишь в отдельных ограниченных случаях. При этом патофизиологически рациональность подавление воспалительной реакции и эффективность дексаметазона хорошо доказаны, также известен между тем и оптимальный момент времени лечения; тогда как при раннем применении в первые дни жизни многие дети могли бы получать лечение, у которых и без этой терапии не развились бы никакие BDP, то при позднем применении, на процесс, который приводит к развитию BDP вряд ли можно оказать какое влияние. Соответственно, крупные метаанализы различных моментов лечения показали явное преимущество начала лечения на 2 неделе. Это единственный момент начала лечения, в отношении которого была продемонст-рирована повышенная вероятность выживаемости при применении дексаметазона у детей.

За последние годы появляется все больше сообщений о гастроинтестинальных перфорациях и неблагоприятном нейрологическом прогнозе после применения дексаметазона. Поэтому его применение оправдано лишь тогда, когда при иных условиях есть опасение за смерть ребенка. В любом случае родители должны быть проинформированы о связанном с его применением риске, и должно быть выбрано по возможности наиболее кратковременное лечение (3-7 дней) не содержащим сульфита препаратом.

• Дексаметазон показан лишь при жизнеугрожающих ситуациях

Попытку использовать противовоспалительные действия системных стероидов без их вредных эффектов представляет введение гидрокортизона в низких дозировках. Это применение основано на обнаружении пониженных уровней кортизола у недоношенных детей, у которых позднее развивалась BDP. Плод синтезирует кортизол преимущественного из плацентарного прогестерона; путь синтеза заканчивается с преждевременным рождением. В пилотном исследовании гидрокортизон снижал величину BDP. Последующее мультицентрическое исследование изучало эффективность гидрокортизона в дозировке 1 mg/kg/в день в течение 12 дней, с последующими 3 днями применения половинной дозы. Исследование однако было прекращено после обследования 360 детей, так как при этом произошло возрастания величины гастроинтестинальных перфораций в группе по-лучавшей препарат. При оценке всей группы не было обнаружено никакого различия в первичных целевых параметрах (выживаемость в 36 недель времени созревания без BDP). Из 149 детей с гистологически подтвержденным хориоамнионитом, наоборот, лучше выживаемость была без BDP (38 vs. 24% , p<0,001). Даже, если тема системной стероидной терапии с этим не была закончена, тем не менее, до получения дополнительных данных даже гидрокортизон в низких дозировках не может быть рекомендован.

Ингаляционные стероиды
В отношении их эффективности до сих пор существует относительно мало сведений. Теоретически у них имеется преимущество оказывать ингибирующий эффект на воспалительную реакцию без сопутствующих системных побочных эффектов. В до сих пор проведенных исследованиях эффект этих субстанций оказывается скорее неудовлетворительным. В рандомизированном исследовании 253 детей ингаляции беклометазонидина в течение 4 недель с началом на 4 день и еженедельным уменьшением дозы (1000-750-375-250 g/kg/в день через Dosierhilfe) хотя и привели к существенному снижению пропорции детей, которые в 28 дней еще находились на искусственной вентиляции или требовали системных стероидов (17 vs. 29), однако не оказала никакого влияния на развитие BDP. 2 более мелких исследования показали, что дети получавшие Fluticason или Budesonid, мог-ли чаще экстубироваться на 14 или 21 день. Об острых побочных эффектах пока что не сообщалось.

• Ингаляционные стероиды стоящий упоминания метод в профилактике BDP.

При более высокой дозировке (1000 g/kg/ в день) для Fluticason были однако получены пониженные базальные уровни кортизола, при чем адреналовая стимулируемость не была снижена. Большое исследование Cole et al. изучало также рост детей и не смогло установить никакого отличия от плацебо. Данные о возможных отдаленных побочных воздействиях ингаляционных стероидов имеются только для детей с астмой. При этом на 1 году жизни лечения, хотя и отмечалось замедление роста на 1 см, однако этот эффект концентрировался на первых неделях лечения и в дальнейшем выравнивался. Так дети после 9 лет лечения будесонидом достигали нормальной длины тела будучи взрослыми; это происходит независимо от дозы. Аргументом против применения инга-ляционных стероидов представляет угроза остановки развития легких. Однако это в значительной степени зависит от дозировки и стадии развития легких и, кроме того, наблюдается уже само по себе при даче кислорода 35-40% .

Даже если доказательная база недостаточна, тем не менее, применение ингаляционных стероидов по причине меньших побочных эффектов и доказанного эффекта экономии системных стероидов можно считать достойным рассмотрения методом профилактики BDP.

Витамин А
Это незаменимая составная часть питания, имеющая значение для роста, дифференцировки легкого и синтеза сюрфактанта. У недоношенных поступление и накопление витамина А чаще всего недостаточно, так что отмечаются его пониженные уровни в плазме и тканях. Недостаток витамина А представляет фактор риска развития BDP

• Добавление витамина А должно являться стандартным мероприятием в профилактике BDP

Соответственно, во многих мелких и одном крупном исследовании удалось показать, что добавление витамина А в дозе 5000 IU 3 раза в неделю внутримышечно приводит к существенному снижению BDP в 36 недельном возрасте зрелости (относительный риск (RR) 0,97, 95% CI=0,77; 0,99) при этом лечение должны получать 14 детей, чтобы у 1 ребенка предотвратить развитие BDP. В последующем исследовании в 18-22 месяца добавление витамина А в названной дозировке не оказало никаких нежелательных воздействий, так что оно должно стать собственно стандартом профилактики BDP. По крайней мере, в США для большинства неонаталогов очевидно недостаточна 7% снижение риска BDP, чтобы узаконить проведение требующихся для этого 12 внутримышечных инъекций. Здесь существует несоответствие между очень хорошо подтвержденной эффективностью профилактического мероприятия и его распространением в клинической практике.

Антиоксиданты
Существенным фактором возникновения BDP является экспозиция незрелого организма со сниженными антиоксидативными способностями к нефизиологически высоким концентрациям О2. По-этому применение антиоксидативных субстанций представляется вполне логичным следствием. Такой субстанцией является Cu-Zn-супеоксиддизмутаза (SOD), которая впервые была изучена на недоношенных новорожденных уже 10 лет назад. В современном мультицентрическом исследо-вании дети в группе лечения получали во время проведения вентиляции все 2 дня интратрахеально рекомбинантный SOD, при чем не было выявлено никакого эффекта на выживаемость и/или развитие BDP в возрасте зрелости 36 недель. В последующем исследовании в возрасте 1 года дети, получавшие SOD тем не менее, давали существенно меньше обращений в больницы или неотложных вызовов врача и им реже требовалась антиобструктивная терапия, чем дети получавшие плацебо.
Однако мультицентрическое исследование с N-ацетилцистеином (16-32 mg/kg/ в день внутривенно с 3 дня в течение 6 дней) базировавшееся на том же теоретическом концепте не выявило никакого поддающегося измерению эффекта.

Пока что для обеих антиоксидантов в настоящее время не хватает достаточно данных, чтобы рекомендовать их рутинное применение.

Кофеин
Метилксантины, как например издавна применявшийся для стимуляции дыхания кофеин, до сих пор не изучались в отношении профилактики BDP. В рамках охватывающего 2000 детей с весом при рождении 500-1250 г проведенного контролированного двойного слепого исследования по от-даленному эффекту кофеина анализ первых данных указал на острое действие этой терапии, так как начиная со среднего возраста 3 дня дети получавшие кофеин в гестационном возрасте 36 недель давали на 30% меньшие уровни BDP, чем таковые получавшие плацебо (35 vs. 44%; OR=0,7; 95%-CI=0,6-0,8). Это не было связано каким-либо образом с более коротким временем вентиляции детей получавших кофеин, но скорее с диуретическим действием кофеина: так в возрасте 2 недель дети весили в среднем на 22 г меньше, чем таковые получавшие плацебо, и имели на 30% меньший уровень персистирующих Ductus arteriosus Botalli. Так как этот результат не являлся первичным целевым параметром данного исследования, то несмотря на впечатляющее количество случаев он должен рассматриваться как предварительный.

Ингаляция NO
NO это не только мощный вазодилататор, но эндогенный NO играет также важную роль в росте легких и влияет на функцию сюрфактанта и на воспалительные процессы в развивающемся легком. Пока что остается проверить, влияет ли этот газ также и на развитие BDP. 2 самых последних исследования изучали этот вопрос. Первое рекрутировало 207 недоношенных <34недель (среднее значение 27 недель), которые в первый день находились под 10 ppm NO и затем в течение следующих 6 дней при 5 ppm NO или получали плацебо. Авторы выявили снижение первичного целевого параметра (смерть или BDP) с 64% до 49% в группе получавшей NO (RR=0,76;95%-CI=0,60-0,97). В последующем исследовании через 2 года дети, получавшие NO, кроме того, имели наполовину сниженный риск нарушения или отставания развития, и даже в когнитивной области. Одновременно были представлены результаты 2 современного исследования по применению NO у 420 недоношенных (средний возраст зрелости 26 недель) с выраженной легочной недостаточностью. Они получали NO в вариабельной дозировке (в зависимости от реакции их артериального pO2) максимально 14 дней. В этом исследовании не было обнаружено никакого эффекта на комбиниро-ванную величину смерти или BDP (80 vs. 82%). При оценке Post-hoc для детей >1000 g частота смерти или BDP оказалась сниженной на 28% (RR=0,72; 95%-CI=0,54-0,96). Для детей <1000 g в группе NO смертность оказалась увеличенной на 28% , а величина тяжелых мозговых кровоизлияний на 40% .

Существенное различие между этими двумя исследованиями состояло в том, что дети во втором исследовании были значительно больнее: их индекс оксигенации составлял в начале 22-23, в другом исследовании наоборот в среднем он был равен 7. Пока что NO вероятно проявляет позитивный эффект в отношении BDP только у менее больных или более зрелых недоношенных. В 3 актуальном исследовании NO BDP не являлась первичным целевым параметром, на которое здесь указывается лишь в отношении полноты.

• В общем, несмотря на воодушевляющие результаты в отношении менее больных детей, данных оказывается недостаточно, чтобы рекомендовать общее применение NO для вентилируемых недоношенных с тяжелыми респираторными нарушениями в качестве мероприятия профилактики BDP.
Требуются дальнейшие мультицентрические исследования, которые уже начали проводить.

Значение инфекции Ureaplasma urealyticum
Уреаплазмы присутствуют в амниотической жидкости в 6% всех беременностей. Уже с конца 1980 гг. было известно, что заселение (колонизация) детских дыхательных путей этим микроорганизмом ассоциирует с повышенным риском BPD. Однако этот повышенный риск согласно современному исследованию ограничивается теми детьми, у которых за пределами 3 недель жизни определяется уреаплазма; если этот микроорганизм самостоятельно исчезает в течение этого промежутка вре-мени или заселение происходит лишь после 3 недельного возраста, что происходит почти у половины детей, то повышенного риска BPD не существует. В отличие от этого в животной модели су-ществует подтвержденное наблюдение того, что повреждения вызванные этими видами чаще всего возникают перед рождением. Колонизированные дети, хотя в начале и реже имеют синдром одышки, им требуется реже вентиляция и экстубируются они быстрее, однако внутриутробно у них имеется замедленное созревание легких, ухудшение наступает затем часто вторично, так что они в 10 дней имеют более высокую потребность в вентиляции, а в 36 недель времени созревания чаще дают BPD, чем BPD-негативные дети. Кроме того, до сих пор не получено никаких указаний на то, что внутривенная терапия эритромицином помогает избежать развития BPD. Это может быть связано с тем, что в >50% случаев эта терапия не приводит к эрадикации возбудителя в дыхательных путях. Поэтому в настоящее время не существует никаких свидетельств (доказательств) оправдывающих лечение эритромицином в целях профилактики BPD. Возможно это следует проводить внутриутробно или более эффективным препаратом; что однако остается спорным.

Терапия
Бронходилататоры
Их эффект - как например Salbutamol Irpratropiumbromid - на функцию легких детей с BPD доказывается во множестве мелких исследований, однако преимущественно в острой фазе заболевания, то есть поскольку пациент еще находится на искусственном дыхании. После экстубации однако никак не все пациенты хорошо реагируют на ингаляцию бронходилататоров, при одновременно существующей бронхомаляции это может даже приводить к увеличению сопротивления дыхательных путей.

Диуретики
Их применение (фуросемид или комбинация спиролдактона и гидрохлоротиазида) в целях снижения сопровождающего BPD отека легких представляется рациональным не только теоретически, они улучшают - по меньшей мере преходяще - легочную функцию. Как комбинационное лечение диуретики смогли даже в одном из исследований увеличить вероятность выживания. Эффект на такие важные клинические параметры, как смертность, развитие BPD или продолжительность нахождения в госпитале однако не был подтвержден метаанализом.
Терапия должна проводиться в течение 4-6 недель и влияет не только на продолжительность, а даже на высоту О2-терапии. Следует обращать внимание на возможное развитие гипонатриемии и гипокалиемии. Фуросемид кумулятивно, в зависимости от дозы, приводит к нефрокальцинозу, сохраняющемуся длительное время. Он среди прочего может быть уменьшен тем, что фуросемид - при той же эффективности вводится только каждый второй день.

Кислород
Большое значение придается поддержанию достаточной оксигенации прежде всего при продолжительном уходе за детьми с BPD. Так удалось показать что :
• при поддержании SpO2-значений >93% с помощью относительно приблизительного назначения домашней дачи кислорода частота внезапной смерти оказывается ниже, чем в исследованиях в которых этому не придавалось значения,
• увеличение веса при терапии О2 (цель SpO2 > 93%) происходит значительно лучше, чем без нее,
• прирастание SpO2 с 82 до 93% путем дачи О2 ведет к снижению в два раза давления пульмо-нальных артерий,
• даже умеренная гипоксия уже существенно увеличивает сопротивление дыхательных путей,
• терапия даже еще при SpO2 значениях>90% в воздухе помещения приводит к существенному снижению интермиттирующе возникающих гипоксий (SaO2 < 85%), например, при кормлении.

Эти данные показывают, что у пациентов с BPD уже при SpO2 покоя < 92-93% показана О2-терапия. Они должны быть еще подтверждены результатами контролированных исследований.
Подобные результаты до сих пор были получены только в отношении недоношенных (<30 недель) с развившимся BPD, которые в возрасте зрелости 32 недель еще требуют кислорода. Эти дети были случайным образом распределены на целевые области SpO2 91-94% и 95-98%. Между этими целевыми областями не существовало никаких различий по набору веса или нейрологическим исходам через 2 года. В группе с более высокими значениями SpO2 оказалось однако больше детей, которые в 36 недель возраста созревания требовали кислорода или были выписаны на кислороде. Подобные результаты дало также и, так называемое, STOP-ROP-Studie, в котором изучалось действие более низких vs. более высоких SpO2 целевых областей на возникновение ретинопатии. Рандомизация проводилась здесь при достижении среднего возраста зрелости 35 недель. Дети с более высокими областями SpO2 давали в более 50% более высокие уровни пневмоний или обострений их BPD. Эти данные подтверждают, что более высокая целевая область SpO2 (95-99%) в момент времени развития BPD, по сравнению с более низкой целевой областью, повышает веро-ятность повреждения легких. При этом однако неясно, можно ли эти данные переносить на детей с уже имеющейся BPD.

Высококалорийное питание
Грудные дети с BPD по сравнению с другими недоношенными имеют почти на 20% большее потребление энергии. Размер этого увеличения хорошо коррелирует с частотой дыхания; недоношенные с нормальной частотой дыхания не дают повышения энергозатрат. Это должно учитываться при расчете поступления калорий, например, путем обогащения пищи носителями энергии. При тяжелых BPD с нарушениями роста или нарушениями питания должно своевременно рассматриваться наложение перкутанной гастростомы.

Предупреждение инфекции
Инфекции RS, параинфлюэнца, инфлюэнца, адено- или риновирусами могут вызывать у детей с BPD жизнеугрожающие ухудшения состояния. Поэтому их следует обязательно избегать. Этого можно достигнуть профилактикой нозокомикальных инфекций (дезинфекция рук, не пребывая в ожидании в переполненных помещениях) и, например, путем иммунизации (прививка против гриппа). В последние годы пропагандируют Palivizumab, моноклональные антитела против RSV. При применении этой субстанции хотя и было доказано снижение уровня госпитализации с 10 до 5%, однако не эффект на клинически значимые параметры, такие как интубация/вентиляция или смертность. Важный эффект этой субстанции заключается в том, что каждый 20 недоношенный избегает повторного поступления в госпиталь. При перерасчете на частоту в Германии, однако «number needed to treat» оказывается выше: при местной частоте RSV для недоношенных <32 недель 2% 89 детей должны принимать Palivizumab, чтобы один ребенок избежал повторной госпитализации - что является неприемлемым соотношением затраты-польза. Также возможность того, что имевшая место RSV-инфекция предрасполагает к развитию в будущем астмы, не может служить основанием для столь широкого показания: до сих пор не было показано, может ли быть предотвращено будущее развитие астмы приемом Palivizumab, если к тому же респираторный тракт соответственно «привитого» ребенка будет заселен RSV. Кроме того, все еще непонятно, основана ли постулированная связь между астмой и RSV на врожденном нарушении иммунной или легочной функции, что предрасполагает также к развитию бронхиолита при контакте с RSV, а также отдаленному развитию бронхиальной астмы, или речь идет о вирус-специфическом длительно сохраняющемся по-вреждении хозяина RSV (только последнее теоретически подвергается воздействию иммунотерапии). Самые современные эпидемиологические исследования однако не выявляют никаких повы-шенных уровней атопии после инфекции RSV в грудном возрасте и по сравнению, например, с риновирусами, скорее существует пониженный риск астмы после инфекций RSV в грудном возрасте.

• При этом профилактика инфекции RSV представляется оправданной в настоящее время только у недоношенных, имеющих настолько тяжелую BPD, что при RSV инфек-ции может возникнуть угроза жизни.

Этот прогноз в отдельных случаях затруднен; в собственной клинике Palivizumab рекомендуется только для недоношенных, которые выписаны с дачей кислорода в домашних условиях.

Ведение в домашних условиях
Выписка детей с BPD - это прежде всего вопрос о необходимости назначения кислорода в домашних условиях. При этом назначение жидкого кислорода супротив О2-концентрата оказывается преобладающим, так как таковой позволяет семьям большую мобильность и, по меньшей мере, в отношении взрослых описан гораздо лучший комплианс. Поступление осуществляется лучше всего через носовые очки через так называемый low-flow-регулятор, которым при хорошей системе жидкого кислорода можно устанавливать минимальные значения 0,125 l/мин. Инспираторная концентрация кислорода рассчитывается с учетом частоты дыхания ребенка и объема вдоха для по-токов между 50 и 200 л/мин по формуле для недоношенных:
FiO2 = {0,21 x объем вдоха + О2 - поток (ml/min) x 0,79] x (объем вдоха х частоту дыхания)-1
Для ребенка весом 3 кг с типичным объемом вдоха 5,5 мл/кг (то есть абсолютно 16,5 мл) и часто-той 50/мин. при величине потока 150 мл/мин FiO2 получается (0,21x 16,5 x 50 + 150 x 0,79) x (50 x 16,5)-1 = 0,35

Для мониторинга годится пульсоксиметр нового поколения, так как они более резистентны к артефактам движения. Так как согласно новейшим исследованиям дети с BPD не имеют повышенного риска внезапной и неожиданной смерти как недоношенные без BPD (пока что таковые которым требуется кислород дома, идентифицируются и лечатся), то домашний контроль сводится только к контролю кислордотерапии, а не за всем недоношенными с BPD. По собственному опыту известно, что кроме того детям с тяжелыми BPD, для домашнего лечения - аналогично маленьким детям с астмой - помогает лечение ингаляционными стероидами и бронходилататорами по меньшей мере в течение первых 3 месяцев после выписки, контролированные исследования по этому вопросу пока отсутствуют.

Резюме для практики

В общем прогноз при BPD неблагоприятен. Она приводит не только к пожизненному нарушению функции легких, но представляет также существенный фактор риска нарушения психомоторного развития у пораженных детей. Решающая роль при этом принадлежит профилактике. Отсюда прежде всего придается большое значение избеганию или минимизации механического искусственного дыхания, раннему закрытию артериального протока и ограничению поступления О2. Из меди-каментозных средств витамин А - это единственная субстанция с надежным действием и приемлемыми побочными действиями. Интересные перспективы просматриваются в применении кофеина и NO. Терапевтически на передний план выходят достаточное поступление О2 (даже дома!) и предупреждение вирусных инфекций. Решающим остается однако избегание этого ослож-нения медицины недоношенных и его пожизненного воздействия.

dus 3 edan цена

АПТЕКА ИФК

Рейтинг пластических хирургов 2016

Материалы, размещенные на данной странице, носят исключительно информационный характер, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться пользователями сайта для постановки диагноза и выбора метода лечения. Диагностику и лечение должен проводить только лечащий врач. Администрация сайта не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте http://medafarm.ru/.