Polymyalgia rheumatica: миальгический синдром или оккультный васкулит?

Bruce в 1888 у пожилой пациентки впервые описал типичный для Polymyalgia rheumatica проксимально подчеркнутый миальгический симптомокомплекс, который он назвал «сенильной ревматической подагрой». Понятие «Polymyalgia rheumatica» было введено в литературу только спустя более полвека Barber. Barber дал определение Polymyalgia rheumatica по наличию у большого количества пациентов только типичной клинической симптоматики, так как он не мог идентифицировать патогномонический диагностический тест, например, в форме лабораторного или клинического анализа. Эта установка справедлива и сегодня. Только значительно позднее в 1960 году была описана ассоциация гигантоклеточного артериита с симптоматикой Polymyalgia rheumatica у 67 пациентов.

Эпидемиология
Характеризующие заболевание признаки и общепринятые критерии классификации и диагностики отсутствуют, имеются лишь немногие методически сравнительные популяционные исследо-вания по эпидемиологии Polymyalgia rheumatica. Тем не менее оказывается, что по крайней ме-ре в Европе величина новозаболевших в северных странах (например, 40-50/100.000 жителей в год в Швеции или Дании) оказывается значительно выше, чем на юге континента (например, 13-18/100.000/ в год в Испании и Италии). Это говорит о том, что не только лучше идентифици-рованные генетические факторы или условия окружающей среды имеют значение в этиологии Polymyalgia rheumatica.

• Определяющие заболевание признаки и общепринятые критерии классификации и диагностики отсутствуют
Типичным признаком является возникновение в высоком пожилом возрасте. Миальгические симптомы у пациентов младше 50 лет поэтому должны служить поводом для особенно тща-тельного поиска других дифференциальных диагнозов (например, паранеоплазия, серонегатив-ный ревматоидный артрит). Так как к тому же средний возраст при первом заболевании со-ставляет 70 лет, то и распространенность Polymyalgia rheumatica в этой возрастной группе су-щественно выше, чем среди нормального населения. Так в одном из исследований в регионе Olmsted County (Minnesota, USA) каждый 133 житель старше 50 лет оказался поражен Polym-yalgia rheumatica. Женщины заболевают почти в два раза чаще, чем мужчины.

Биоптически подтвержденный Arteriitis temporalis может быть выявлен у 20% пациентов с Po-lymyalgia rheumatica, типичные же симптомы гигантоклеточного артериита встречаются значи-тельно чаще. И наоборот, у более половины пациентов с симптомами гигантоклеточного арте-риита Polymyalgia rheumatica выявляется при целенаправленном опросе.

Этиология и патогенез
Наряду с вышеназванными более частыми проявлениями Polymyalgia rheumatica в скандинав-ских странах, повторное наблюдение семейных случаев поддерживает гипотезу о том, что влияния окружающей среды, также как и генетические факторы, имеют большое значение па-тогенезе, причем - как и при многих аутоиммунных заболеваниях - предполагается полигенное влияние. Также как и при ревматоидном артрите Polymyalgia rheumatica возникает чаще у лиц со статусом носительства HLA-DRB1*04- или -DRB*01
и имеет при этом в общем более тяжелое течение. Различные полиморфизмы генов, кодирующие проинфламаторные медиаторы, такие как туморнекротизирующий фактор  (TNF-) или ICAM-1, были идентифицированы, как факторы предрасполагающие к Polymyalgia rheumatica.

Представляется интересным в отношении почти исключительного проявления Polymyalgia rheumatica в высоком пожилом возрасте тот факт, что у не леченных пациентов имеется недостаточная функция надпочечников (сниженная выработка кортизола и дегидроепиандростерона), в основе которой лежит пониженная надпочечниковая стимулируемость ACTH, что указывает на нарушенную регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Имеют ли при этом значе-ние инфекционные возбудители, остается абсолютно неясно на основании касающихся этого противоречивых данных.

Патогенез Polymyalgia rheumatica гистологически характеризуется экспансией макрофагов и чаще всего CD4+T-клеток в Synovia и в периартикулярных структурах. В отличие от ревмато-идного артрита воспалительные инфильтраты не содержат В-клеток и Т-клеток. В отличие от здоровых у пациентов с Polymyalgia rheumatica (без манифестного артериита) в адвентиции A.temporalis определяются зрелые дендрические клетки, которые затем могут индуцировать Т-клеточный ответ (реакцию). Фактически TH2-цитокины могут определяться в биопсиях A.temporalis даже у пациентов с Polymyalgia rheumatica, не дающих никаких симптомов Polym-yalgia rheumatica.

Клинически манифестный гигантолкеточный артериит, наоборот, характеризуется повышенной in situ экспрессией интерферона  (IFN-), что указывает на то, что этот цитокин имеет значение в развитии манифестного васкулита у пациентов с Polymyalgia rheumatica. Результаты попереч-ных исследований смогли показать, что в помощью 18-флюордезоглюкозы-позитронемиссионной томографии (18-FDG-PET) в подгруппе пациентов с Polymyalgia rheu-matica или с клинически манифестным Arteriitis temporalis можно выявить клинически безсим-птомный аортит, что подкрепляет гипотезу васкулит-ассоциированного заболевания.

Диагноз
Клиническая картина
В течение нескольких дней возникают миальгии с акцентом в области затылка шеи и плечевом поясе (до 90% пациентов), а также тазобедренном суставе и верхней части бедра (до 70%). Характерно симметричное поражение даже в начале заболевания, а также иррадиация миаль-гий в область локтей или коленей. Симптоматика проявляется, как правило, во второй половине ночи и достигает максимума в ранние утренние часы. Как правило, сохраняется выраженная утренняя тугоподвижность, которая в значительной степени может ограничивать пациента функционально и иммобилизировать его. Слабые синовиты определяются почти у одной чет-верти пациентов.

В отличие от миозитов - несмотря на связанное с болью щажение - нет никакой существенной мышечной слабости. Тогда активное движение суставов может быть ограничено болью, пассивно суставы могут двигаться свободно, что при ведущем артрите, например, в рамках рев-матоидного артрита не бывает (так называемый Kapselmuster). Общие симптомы, такие как усталость, субфебрильная температура и приступы пота отмечаются почти одной третью пациентов.

Ведущие симптомы сопутствующего гигантоклеточного артрита - это темпоральная головная боль (давящая боль A.temporalis) и/или Kauclaudicatio(внезапно наступающие боли при жева-нии). Нарушения зрения, особенно Amaurosis fugax - это угрожающий сигнал и должны, при дос-таточно типичной клиники, явиться поводом для срочного введения кортикостероидной терапии. Новые отображющие методы (PET, MR-ангиография) однако показывают, что Polymyalgia rheumatica часто также протекает с клинически оккультным воспалением крупных сосудов (аорта, отходящие от аорты сосуды).

Лабораторная диагностика
Характерным является явное повышение серологических параметров острой фазы. Скорость осадка эритроцитов у большинства пациентов ускорено более, чем 40 mm/час , и может дости-гать значений более 100 mm/час обвальное оседание. СОЭ однако может у 8% пациентов с Po-lymyalgia rheumatica еще оставаться нормальной. Определение С-реактивного протеина по сравнению с СОЭ оказывается более чувствительным и лучше коррелирует с активностью за-болевания. Перситирующие высокие значения CRP у клинически бессимптомных пациентов указывают на высокий риск рецидива. Cывороточная концентрация интерлейкин-6- (IL-6-) кор-релирует, как и CRP, с активностью заболевания и, кроме того, дает информацию об ожидае-мой потребности кортикостероидов, однако, определение IL-6 проводится всего несколькими лабораториями.

Патогномонических для Polymyalgia rheumatica антител не известно. Ревмафактор и антинукле-арные антитела (ANA), как правило, отрицательны. Антитела против циклических цитрулиниро-ванных пептидов (анти-ССР) при чистой Polymyalgia rheumatica не поддаются определению, так что при положительных анти-ССР антителах в первую очередь следует думать о миальги-формной предстадии старческой формы ревматоидном артрите (LORA).

Отображающие методы диагностики
• Наиболее частой находкой при Polymyalgia rheumatica является симметричный Bursitis subdeltoidea или subacromalis.

Они могут выявляться с помощью артросонографии или магниторезонансной томографии. Так как выявление билатерального бурсита с помощью артросонографии обладает высокой чувст-вительностью 92,9% и специфичностью 99,1% для диагноза Polymyalgia rheumatica, то в на-стоящее время обсуждается вопрос не станет ли билатеральный бурсит новым диагностиче-ским критерием Polymyalgia rheumatica. Следует однако отметить, что мышечная боль («Myal-gie») не должна ограничиваться ни единственно сопутствующим бурситом, ни комплексом Po-lymyalgia rheumatica/гигантоклеточный артериит: многие некротизирующие васкулиты дают при полном проявлении полимиальгическую картину, схожую с Polymyalgia rheumatica.

Сопутствующий Arteriitis temporalis можно отобразить с помощью цветной дуплекссонографии по наличию слабоэхогенного утолщения артериальной стенки, а также стенозирования просвета сосуда. Золотым стандартом диагноза Arteriitis temporalis остается тем не менее биопсия тем-поральной артерии с выявлением воспалительного инфильтрата (гигантские клетки, лимфоциты, гистиоциты) в фиброзированной интиме и наружной медии, а также деструкции Elastica interna и стеноза просвета.

У пациентов с выраженной сопутствующей симптоматикой и высокой потребностью в стерои-дах необходимо задуматься о возможности сопутствующего аортита. Оккультный аортит можно отобразить с помощью MRT-ангиографии или 15-FDG-PET. Типичными находками MRT при клинически оккультном аортите в рамках Polymyalgia rheumatica являются утолщение стен-ки аорты с интрамуральным отеком, а также усиленным интрамуральным Enhancement в Т1-взвешенной секвенции после введения гадолиниума. 15-FDG-PET выявляет увеличенный захват контрастного вещества в пораженных сосудистых областях. Однако также определяются и множественные отложения в области бедренной и Poplitea артерий, а также при болезни заку-порки периферических артерий, так что завершающее сонографическое обследование остается необходимым.

Диагностические критерии
Отсутствие патогномоничного ведущего показателя затруднило разработку обще принятых критериев диагностики в прошлом. До сих пор опубликованные диагностические критерии раз-работаны не на основании данных, а были сформулированы на основании мнения экспертов. В 1979 году опубликованные критерии Bird and Wood появились на основании консенсусной ини-циативы 11 британских центров. Широко применяемыми были также критерии по Chuang and Hunder. Сравнение 4 тестов критериев говорит о том, что критерии Bird или Hunder в отноше-нии диагноза Polymyalgia rheumatica обладали более высокой чувствительностью и специфично-стью, чем критерии Jone/Hazleman и Nobunaga. 

Дифференциальный диагноз

Так как определяющих заболевания ведущих показателей не существует, то диагноз Polymyal-gia rheumatica в клинической практике всегда остается диагнозом исключения, если для клини-чески схожих, но лучше определенных картин заболевания не оказывается никаких зацепок. 

Важнейшим и наиболее частым дифференциальным диагнозом является ревматоидный артрит с более поздним первым проявлением после 60 лет, «late onset rheumatoide Arthritis» (LORA). В отличие от «обычного» RA, LORA характеризуется миальгиформной предстадией с акцентом в области плечей и бедер, который клинически вряд ли можно отличить от Polymyalgia rheu-matica. Наоборот, в дальнейшем течении LORA, но согласно определению, всегда проступают артриты, которые клинически («Kapselmuster» при пассивном движении) и с помощью отобра-жающей диагностики (сонография, MRT) можно отграничить от встречающегося при обеих за-болеваниях бурситов. Хотя выявление синовита не исключает диагноз Polymyalgia rheumatica, тем не менее, артриты в рамках Polymyalgia rheumatica согласно определению радиологически не являются эрозивными. Кроме того, в дальнейшем течении LORA развиваются чаще всего симметричные артриты мелких суставов, что является не типичным для Polymyalgia rheumatica. Другими отличительными признаками являются экстраартикулярыне манифестации (например, ревматоидные узлы), а также обнаруджение анти-ССР-антител и/или ревмафактора у пациентов с LORA.

RS3PE-Syndrom («remitting seronegative symmetric synovitis and pitting odema») представляет осо-бую форму серонегативного ревматоидного артрита, который характеризуется симметричным артритом и тестообразным припуханием в области тыльной стороны ладони, как следствие те-носиновиалитидов. Как и Polymyalgia rheumatica RS3PE-Syndrom хорошо отвечает на кортико-стероиды и радиологически протекает не эрозивно. Результаты проспективного продолжитель-ного исследования указывают на то, что RS3PE-Syndrom клинически, демографически и имму-нологически вряд ли отличается от течения Polymyalgia rheumatica с сопутствующим дисталь-ным синовиитом и имеет тот же схожий прогноз.

Миальгии, кроме того, являются частым симптомом коллагенозов, таких как системная крас-ная волчанка, так что опрос должен вестись целенаправленно в отношении ведущего симптома (таблица 3). Для миозитов (Polymyositis, Dermatomyositis) менее характерны миальгии, но ско-рее чаще значительная мышечная слабость. Кроме того, креатинкиназа (СК), в отличие от Po-lymyalgia rheumatica, оказывается регулярно повышенной.

При атипичной клинике (миальгии не подчеркнуты проксимально, отсутствие симметричного бурсита) и выраженные сопутствующие симптомы (например, быстрая потеря веса) следует проводить кроме того целенаправленный поиск опухоли для исключения паранеопластической миальгии и следует подумать о хронической инфекции (например, Endocarditis lenta). Не следу-ет забывать о полимиальгических страданиях при некротизирующих васкулитах, которые чаще всего чрезвычайно инвалидизирующи и в совокупности с потерей веса, ночным потом и другой общей симптоматикой клинически импонируют перед «прямыми признаками васкулита».

Терапия и течение
Кортикостероиды
К типичным признаком Polymyalgia rheumatica относится быстрая реакция на кортикостероиды. Обычно 1-20 mg эквивалента преднизолона бывают достаточны для инициальной дозы. Как правило, уже через несколько дней после начала лечения отмечается прекращение миальгии, как и нормализация сывороточных параметров острой фазы. При сопутствующем Arteriitis tem-poralis должны применяться более высокие начальные дозы в пределах 60 mg в день.

• При нарушении зрения непосредственное проведение терапии во избежании перма-нетной слепоты имеет решающее значение

В случае нарушения зрения/Amaurosus fugax решающее значение меньше имеет величина до-зы, чем скорейшее непосредственное проведение терапии во избежании перманентной слепоты. Решение о проведении терапии не должно поэтому затягиваться ожиданием получения резуль-татов биопсии темпоральной артерии, так как позитивного гистологического результата еще можно ожидать в течение до 10 дней после начала кортикостероидной терапии. Применение очень высоких дозировок (например, 500 mg метилпреднизолона) согласно современному уров-ню знанию, наоборот, не дает никаких преимуществ, но повышает риск нежелательных дейст-вий (инфекции, психозы и др.).

Независимо от выбранной схемы снижения дозы стероидного препарата риск рецидива в пер-вые 1-2 года заболевания оказывается наивысшим. Снижение дозы определяется высотой из-начально применяемой дозы, а также индивидуальным клиническим течением. В клинической практике клиническая симптоматика, а также определение CRP представляют наиболее рацио-нальные параметры течения заболевания. Если клиника и серология указывают на ремиссию заболевания, то доза кортикостероида может быть снижена согласно приведенной схеме. При неосложненной Polymyalgia rheumatica изначальная доза 15-20 mg эквавалента преднизолона ос-тается в течение одного месяца и затем уменьшается на 2,5-5 mg/в месяц до поддерживаю-щей дозы 7,5-5 mg/ в день.

Чтобы как можно больше снизить риск рецидива, кортикостероидная терапия, как правил, должна проводиться по меньшей мере в течение 2 лет. При сохраняющейся ремиссии терапию можно низвести поэтапно на 1 mg/месяц. При сопутствующем Atreriitis temporalis рекоменду-ется еженедельное снижение инициальной дозы на 10 mg в неделю до 30 mg затем на 5 mg/в месяц до 20 mg, и затем на 2,5 mg/в месяц до поддерживающей дозы.
Во время снижения стероидов необходимо ежемесячно опрашивать пациента о типичных кли-нических симптомах (миальгии, темпоральная головная боль, Kauclaudicatio, нарушения зрения) и определять CRP. При признаках новой активности заболевания должна быть назначена доза сначала на 3 месяца, являющаяся для пациента наименьшей эффективной дозой. Попытка ново-го снижения дозы должна происходить при этом в более продолжительных интервалах.

Результаты продолжительных исследований показывают, что у 65% пациентов, как следствие стероидной терапии, по меньшей мере, случается один инцидент (в частности остеопороз, са-харный диабет и инфекции). Для профилактики кортикоид-индуцированного остеопороза следует проводить оценку риска в соответствие с рекомендациями Dachverbanses Osteologie (DVO). Все пациенты должны в качестве минимального лечения получать кальций и витамин D. По-этому существует правило «столько кортикостероидов сколько необходимо, но и настолько ма-ло сколько необходимо». Соответственно, следует рассмотреть применение иммуносупресси-вов сокращающих применение кортикостероидов.

Иммуносупрессива и сопутствующая терапия
В связи с хорошей реакцией на кортикостероиды Polymyalgia rheumatica считается заболевани-ем в отношении которого принципиально должна применяться кортикостероидная терапия. Из-за высокой частоты нежелательных действий, а также с учетом не малого количества кумуля-тивных доз кортикостероидов, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями (сахар-ный диабет, остеопороз, артериальная гипертония) следует рано рассматривать введение тера-пии уменьшающей применение кортикостероидов.

Результаты недавно опубликованного рандомизированного, двойного слепого, плацебоконтроли-рованного исследования впервые подтвердили с достаточной достоверностью пользу такой те-рапии с применением Methotrexat (MTX) у пациентов с Polymyalgia rheumatica. Пациенты, кото-рые в дополнение к кортикостероидной терапии один раз в неделю получали 10 mg MTX с воз-мещением 7,5 mg фолиевой кислоты смогли быстрее закончить курс кортикостероидной тера-пии и им требовалась почти на 1/3 меньшая кумулятивная доза кортикостероидов, и у них реже отмечались рецидивы. Высокая величина рецидивов в группе плацебо, как следствие нежела-тельного быстрого снижения кортикостероидов, более низкие дозы MTX, а также хотя и стати-стически достоверная, но количественно скорее умеренная польза (снижение ежедневной дозы кортикостероидов на 1 mg/в день, никакого существенного снижения побочных действий корти-костоероидов) требуют проведения других исследований о месте MTX в терапии Polymyalgia rheumatica.

У пациентов с повышенным риском кортикоид-индуцированных побочных действий или с вы-сокой потребностью в них оправдывает раннее введение МТХ терапии, даже на основании со-временных данных. То же самое относится и к Arteriitis temporalis, при чем 2 рандомизирован-ных двойных слепых плацебоконтролированных исследования дали противоречивые результаты о пользе (кортикоид снижающий эффект, предотвращение рецидивов) МТХ у пациентов с Ar-teriitis temporalis. Тогда как в двух исследованиях был установлен схожий положительный эф-фект МТХ на сопутствующую миальгию, в испанском исследовании количество рецидивов при терапии МТХ по сравнению с плацебо оказалось ниже.

Результаты небольшого пилотного исследования указывают на то, что у пациентов с устойчиво высокой потребностью в кортикоидах и установленными, связанными с кортикоидами побоч-ными действиями, при дополнительном введении химерных анти-TNF-антител Infliximab могут индуцироваться ремиссии. При тяжелых течениях гигантоклеточного артериита (например, аортит с аневризматическим расширением и опасностью разрыва, стенозами) при текущей кор-тикоидотерапии можно по аналогии с другими первично-системными васкулитами кратковре-менно применять Cyclophosphamid.

Результаты ретроспективного исследования на 175 пациентах с гигантоклеточным артериитом показали, что пациенты, получавшие по другим показаниям (коронарное заболевание сердца, периферическая болезнь перекрытия артерий) ацетилсалициловую кислоту в низких дозировках, имели в 5 раз меньший риск развития церебральных ишемических осложнений. Даже когда проспективные исследования еще не проведены, на основании наблюдаемой величины эффекта представляется рациональным назначение ацетилсалициловой кислоты при гигантоклеточном артериите, но необходимо учитытвать повышенный риск развития гастроинтестинальных язв (профилактика с помощью ингибиторов протоновых насосов).

Прогноз
Большинство пациентов с не осложненной Polymyalgia rheumatica после успешно проведенной кортикоидтерапии в течение 1-2 лет пребывают в удерживающейся ремиссии. Однако с годами рецидивы возможны. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с Polymyalgia rheu-matica не ограничивается. Однако активная Polymyalgia rheumatica в связи с риском сопутст-вующего гигантоклеточного артериита является потенциально жизне-угрожающим заболевани-ем. Потенциально жизне-угрожающими осложнениями также являются разрыв аорты или це-ребральный ишемический инсульт. Кроме того, при активном Arteriitis temporalis существует риск двухстороннего перманентного Amaurosis.

Резюме для практики
Polymyalgia rheumatica - это заболевание пожилого возраста с наивысшей частотой между 70 и 80 годами жизни. Около одной пятой части случаев Polymyalgia rheumatica протекают с гигантоклеточным артериитом, чаще всего в форме Arteriitis temporalis. Морфологический коррелят клинически доминирующих проксимальных миальгий явля-ются Bursitis subacromialis/subdeltoidea), которые могут быть выявлены сонографически или посредством MRT. CRP, как правило, повышен и наряду с клинической сим-птоматикой является важнейшим параметром течения заболевания. Назначение корти-костероидорв является терапией выбора и должна проводиться в течение 1-2 лет. У пациентов с высокой потребностью, а также повышенным риском связанных с корти-коидами побочных действий, показано введение метотрексата с целью уменьшения применения кортикоидов.М