Почти все, что нужно знать о применении азитромицина в педиатрической практике

Начиная с ноября 1991, азитромицин стал одним из наиболее назначаемых антимикробных препаратов в Соединенных Штатах. В настоящее время, азитромицин одобрен Федеральной администрацией США по контролю за медикаментами и пищевыми продукта (Food and Drug Administration - FDA) для применения у детей в возрасте от 6 месяцев и старше для лечения острого среднего отита, острого бактериального синусита, негоспитальной пневмонии, фарингита и тонзиллита.[1-3] В данном номере Фармакотерапии в педиатрии (Pediatric Pharmacotherapy) описаны результаты клинических исследований азитромицина (azithromycin) у детей, а так же фармакология, дозирование и мониторинг действия этого антимикробного препарата в педиатрической популяции.
Механизм действия/Антибактериальный спектр
Азитромицин – азалидный (azalide) антибиотик. Он обратимо связывается с более чем 50S рибосомальными субьединицами чувствительных микроорганизмов, нарушая синтез белка микробов. Как in vitro так и в клинических наблюдениях, азитромицин проявляет активность по отношению к следующим грам-положительным микроорганизмам: Staph. aureus , Strep. agalactiae , Strep. pneumoniae и Strep. pyogenes. Он так же активен по отношению к некоторым грам-отрицательныморганизмам, включая Haemophilus influenzae , Haemophilus ducreyi , Moraxella catarrhalis и Neisseria gonorrhoeae , так же как и к другим микроорганизмам таким как Chlamydia pneumoniae , Chlamydia trachomatis , and Mycoplasma pneumoniae . Кроме того, в эксперименте in vitro азитромицин проявлял активность против Strep. viridans, Bordetella pertussis, Legionella pneumophilia, Prevotella bivius, Peptostreptococcus sp., Borrelia burgdoferi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, and Mycoplasma homini .[1-3]
Недавние публикации
Одобрение педиатрических показаний к применению азитромицина основано на большом количестве клинических наблюдений, которые опубликованы в течение последнего десятилетия.[1] Недавние клинические исследования концентрировались в основном на альтернативных режимах дозирования: более коротких курсах лечения, которые повышали приемлемость лечения для пациента. Применение более высоких доз при более коротких курсах лечения (1- 3-дня ) основано на более интенсивном накоплении азитромицина в тканях и его длительном периоде полувыведения (>50 часов у детей). Азитромицин при данных методах введения скапливался в больших количествах в нейтрофилах и макрофагах. Известно, что эти клетки двигаются по направлению к месту инфекции, то есть к той зоне, где препарат нужен больше всего.[4]
Как одно так и трехдневные режимы изучались в терапии среднего отита. В 2003 году, производители спонсировали мультицентровое двойное «слепое» исследование в ходе которого рандомизировано сравнивали применение азитромицина в дозе 10 мг/кг/в день в течение 3 дней с амоксициллина клавунатом 45 мг/кг/в день в течение 10 дней.[5] В исследование вошли дети в общем количестве 188 в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. К десятидневному сроку клинический эффект отмечался (выздоровление или клиническое улучшение наблюдался у 83% в группе азитромицина в сравнении с 88% в группе амоксициллина клавуната. К 28 дню излечение (разрешение) отмечалось у 74% в группе азитромицина и только у 68% в группе амоксициллина клавуната. Различия между группами 10 и 28 дней были статистически недостоверными. Авторы считают, что короткий курс азитромицина столь же эффективен, как амоксициллина клавуната.
Годом позже, производители спонсировали два других исследования. Первое исследование было открытым исследованием дозировки 30 мг/кг однократно у 242 детей.[6] К 28 дню показатель общего клинического улучшения составил 85%, по сравнению со стандартным 5-дневным курсом. Другое исследование представляло собой мультицентровый, двойной-слепой эксперимент, в ходе которого сравнивалось действие высокой дозы азитромицина у детей с перситстирующим и рецидивирующим средним отитом.[7] Триста детей рандомизировано получали или азитромицин 20 мг/кг/в день в течение трех дней или амоксициллина клавунат 90 мг/кг/в день в течение 10 дней. В первой части исследования (от 12 до 16 дней), клинический эффект былы сопоставим (86% для азитромицина в сравнении с 84% для амоксициллина клавуната). Показатель эффективности азитромицина во второй части исследования (от 28 до 32 дней) был существенно выше, чем в группе амоксициллина клавуната (соответственно 72% 61%.
Ранее в этом году производитель спонсировал дополнительное исследование однократного применения 30 мг/кг веса для лечения острого среднего отита.[8] В этом мультицентровом рандомизированном, двойном слепом исследовании, азитромицин сравнивался с применением высокой дозы амоксициллина клавуната описанном в предыдущем исследовании. Экспериментом охвачено 313 детей в возрасте от 3 до 30 месяцев. По итогам курса терапии в обеих группах, клинический эффект составил 84% и для азитромицина и для амоксициллина клавуната. Комплайенс терапии был выше для азитромицина (100%) чем для амоксициллина клавуната (90%).
Трехдневный режим был предложен для лечения внегоспиальной пневмонии. В 2003 г., Kogan и его соавторы опубликовали результаты рандомизированного исследования азитромицина в дозе 10 мг/кг/в день по сравнению с амоксициллином в течение трех дней в дозе 75 мг/кг /в день в течение 7 дней, при классической пневмонии и эритромицин 50 мг/кг/ в день в течение 14 дней при атипичной пневмонии.[9] Общее количество вовлеченных в исследование детей составило 110 человек. К окончанию курса лечения, данные рентгенологического исследования были чаще нормальными в группе детей получавших азитромицин, чем в других группах. У детей с атипичной пневмонией, которые были пролечены азитромицином, так же был короче кашлевой период, чем у тех, которые получали эритромицин (3.6+1.9 дня по сравнению с 5.5+3.6 дней).
В дополнение к одобренным FDA-показаниям, в некоторых публикациях появившихся в течение последнего года расширены показания для применения азитромицина. Langley и соавторы доказали, что при лечение коклюша оральный азитромицин (10 мг/кг в день с последующим назначением 5 мг/кг в течение 2-5 дней), был так же эффективен, как эритромицин эстолат (erythromycin estolate) в дозе 40 мг/кг/в день в течение десяти дней).[10] В данное мультицентровое рандомизированное исследование вошли 477 детей в возрасте (от 6 месяцев до 16 лет). У всех пациентов отмечена бактериальная эрадикация к окончанию курса лечения. О рецидивах не сообщается. Комплайенс был существенно выше в группе больных получавших азитромицин (90%) в сравнении с группой пациентов принимавших эритромицин (55%).
Frenck и соавторы наблюдали 149 детей (3-17 летнего возраста) с неосложненной тифозной лихорадкой, которые получали лечение оральным азитромицином в дозе 20 / мг/кг/день по сравнению со стандартной терапией цефтриаксоном 75 мг/кг/день внутривенно в течение 5 дней.[11] Излечение наступило в 94% случаев у лиц получавших азитромицин против 97% в группе пациентов подвергавшихся лечению цефтриаксоном. Miron и соавторы изучали эффективность орального азитромицина в качестве альтернативы налидиксовой кислоте (nalidixic acid) у детей с гастроэнтеритами, вызванными Shigella .[12] Все 61 наблюдаемых детей вначале принимали налидиксовую кислоту (55 мг/кг/в день), но 25 были переведены на азитромицин (10 мг/кг/день) по причине персистирующей диарреи. У всех леченных азитромицином пациентов диарея разрешилась в течение 48 часов от начала лечения, против 65% в группе тех, кто получал налидиксовую кислоту. В других публикациях документирована эффективность орального азитромицина ((500 мг три раза в неделю) и приготовленного для немедленного приема топического применения 2% препарата в лечении acne vulgaris.[13,14]
Фармакокинетика
Биодоступность азитромицина после орального применения составляет приблизительно 40%. Назначение с пищей, особенно с жирным мясом повышает максимальную концентрацию, но не влияет на общую абсорбцию медикамента. В исследовании взрослых получающих стандартную дозу 500 мг в день, в течение 1 дня и последующую дозу 250 мг на 2-5 дни, максимальная концентрация составляла 0.24 мкг/мл, а время достижения максимальной концентрации составило 3,2 часа и средней областью под дугой концентрации (under the concentration curve -AUC) 2.1 мкг•час/мл. Азитромицин широко распределяется во всем организме, с обьемным распределением у взрослых 31,1 л/кг. Связывание белка зависит от концентрации, колеблется от 7 до 51%. Азитромицин хорошо проникает в легкие, миндалины и жидкость среднего уха, причем эта концентрация превышает таковую в крови. Несмотря на то, что азитромицин экстенсивно распределяется в тканях, в спиномозговой жидкости регистрируются только минимальные концентрации этого препарата.[2,3]
При первичной элиминации азитромицин выводится при билиарной экскреции, не претерпевая изменений. Только 6-14% дозы выводится неизмененной с мочой. Азитромицин имеет явный клиренс 630 мл/мин у взрослых, с половинным выведением 68 часов.[2,3]
Профиль фармакокинетики при оральном применении эритромицина у детей изучался в двух клинических исследованиях. В первом наблюдении дозировка составляла (10 мг/кг на первый день, а в последующие 2-5 дней 5 мг/кг).[15,16] Пациенты были разделены по возрасту, на группы 0,6 - 5 лет, а другая группа детей от 6 до 15 летнего возраста. На 5 день, средняя максимальная концентрация составляла 0.224 мкг/мл у пациентов младшего возраста, в сравнении с максимальной концентрацией 0,.383 мкг/мл у старших детей. Показатель AUC у младших детей был так же ниже (1.8 мкг•час/мл в сравнении с 3.1 мкг•час/мл). Подобное влияние возраста на AUC было продемонстрировано третьим исследованием 9 детей, принимавших дозу 12 мг/кг. Клиренс в этом исследовании составил 5.4 л/час/кг, с периодом полувыведения 55 часов после 5-дневного курса лечения.[17]
Ранее в этом году, Jacobs и соавторы сообщили о результатах исследования фармакокинетики однократного внутривенного 10 мг/кг внутривенного (IV) введения азитромицина у 32 детей в возрасте от 0.5 до 16 лет.[18] Средняя максимальная концентрация составляла 2,4 мкг/мл, с показателем AUC 8.2 мкг•час/мл, обьем распределения 44.1 л/кг, клиренс 15.3 мл/мин/кг, период полувыведения 65,2 часа. Не смотря на то, что все исследования касались оральной терапии, фармакокинетические параметры не изменялись существенно с возрастом.
Побочные эффекты
Азитромицин обычно хорошо переносится. В педиатрических исследованиях, наиболее частыми побочными эффектами были диарея (1-6%), боль в животе (1-4%), тошнота (0,5-2%), рвота (1-6%), головная боль (1-2%) и сыпь (0.4-2%). Менее частые побочные действия включали головокружение, возбуждение, нарушения сна, утомляемость, лихорадку, запор, потерю аппетита, боли в груди и зудящую сыпь. Сообщается так же о преходящей нейтропении. Затруднения мочеиспускания связанные с лечением наблюдались приблизительно у 1%.[2,3,19]
Сообщается о тяжелых аллергических реакциях связанных с применением азитромицина, которые включают анафилактический шок, ангионевротический отек, Синлром Стивенса Джонса (Stevens Johnson Syndrome) и токсический эпидермальный некролиз. С эритромицином связаны случаи холестатической желтухи.[2,3] Недавно сообщили о случае нефрита связанного с применением азитромицина у 14 летней девочки.[20] Пациентка имела уровень сывороточного креатинина 2.2 мг/дл две недели после лечения, но медленно восстанавливающийся. Сывороточный креатинин упал до 0.8 мг/дл. Второй курс азитромицина проведенный спустя три месяца привел к более серьезным нарушениям со стороны почек. Она выздоровела без дальнейших последствий, а сыворточный креатинин год спустя после второго эпизода составил 1.2 мг/дл. Азитромицин должен применяться с осторожностью у пациентов с известной ренальной и гепатической дисфункцией. Добавим, что явления псевдомембранозного энтероколита могут осложнять применение азитромицина, так же как и другого антимикробного агента.[2,3]
Лекарственные взаимодействия
Конкурирующее применение антацидов и эритромицина может снизить пиковую сывороточную концентрацию, но, по-видимому, не влияет на общую абсорбцию. Назначение азитромицина с нельфинавиром (nelfinavir) приводит к повышению сывороточной концентрации. Имеется сообщение о том, что азитромицин может повышать уровень сывороточной концентрации циклоспорина, в том случае, если оба лекарственных средства принимаются одновременно. За пациентов, которые принимают данную комбинацию нужно тщательно наблюдать. Применение азитромицина у пациентов получающих ингибиторы HMG-CoA чревато повышением риска миопатии и рабдомиолиза.[2,3]
Назначение любых макролидных антибиотиков с пимозидом (pimozide) противопоказано. Сообщается о двух случаях внезапной смерти при сочетании кларитромицина с пимозидом.[2]
Дозировка и назначение
Для детей шести месяцев и старше с острым средним отитом существует три принятых дозировки для орального применения: 1) оригинальная дозировка 10 мг /кг однократно в первый день, а затем 5 мг/кг веса от 2 до 5 последующих дней 2) 10 мг/кг один раз в день в течение 3 дней и 3) 30 мг/кг назначаемых в виде однократной дозы. Для детей с острым бактериальным синуситом, рекомендуется доза 10 мг/кг назначаемая однократно в течение 3 дней.[1-3]
У детей с негоспитальной пневмонией, традиционной схемой является 10 мг/кг в первый день, а затем 5 мг/кг в последующие 2 - дней.[1-3] Изучалась альтернативная дозировка 10 мг/кг/день в течение 3 дней.[9] При лечении фарингита и тонзиллита у детей 2 летнего возраста и старше, доза 12 мг/кг веса должна назначаться один раз в день в течение 5 дней.[1-3] Продемонстрирована эффективность дозы 20 мг/кг/день в течение 3 дней, но такой способ не отражен в инструкции по применению.[4]
Для детей с хламидиозной инфекцией старше 8 летнего возраста с весом более 45 кг, Центр по контролю и профилактике