Побочные психологические эффекты терапии кортикостероидами у детей и подростков

Кортикостероиды CS) применяются в лечении широкого спектра состояний у детей и подростков, та-ких как астма, ревматические заболевания и опухоли центральной нервной системы. Со времени их появления в 1950-х CS ассоциировали с адверсивными психологическими эффектами (APSE) про-стираясь от психотических симптомов до небольших изменений психики и познавательных способ-ностей, в дополнение к их хорошо известным физикальным побочным эффектам. И это вероятно со-всем не удивительно с учетом давно признанной ассоциации между чрезмерным эндогенным уровнем CS и нарушениями психики и поведения. Величина психиатрических нарушений (главным образом депрессий и возбуждения) у взрослых с синдромом Cushing составляет от 57 до 78% , тогда как у де-тей с этим нарушением величина достигает 44% с предобладанием компульсивного поведения.
Большинство исследований APSE вызываемых CS проводилось на взрослой популяции с фокусированием на драматических поведенческих реакциях (часто неопределено описываемых как «стероид-ные психозы») были представлены в серии случаев и описании сулчаев. Кроме описания случаев (табл. 1) исследования подростков и детей включает большое количество контролированных проспек-тивных исследований (табл. 2) дающих информацию о менее тяжелых случаях APSE, таких как де-прессивные симптомы и слабо выраженные когнитивные эффекты. Клинические исследования CS у взрослых и детей иногда отмечали APSE наряду с другими побочными эффектами, хотя они часто описывались и определялись довольно слабо.
Этот обзор основан на литературном поиске опубликованных статей по этой теме преимущественно исследований препаратов CS применяемых наиболее широко. Мы рассмотрим различные APSE свя-занных с CS у детей и подростков, обсудим возмоджные факторы риска и механизмы, поразмышляем на клиническом значении и дадим рекомендации для будущих исследований. Ссылки на взрослую литературу будут даваться там где это необходимо.

Тяжелые адверсивные психологические эффекты включая психозы
Распространенность и проявления

Тяжелые APSE часто относимые к «стероидным психозам» развиваются приблизительно у 5-6% взрослых пациентов. Подбных сведений относительно педиатрической популяции пока еще не суще-ствует. Уровени в 25-60% «психиатрических нарушений» из ранних педиатрических исследований не могут быть надежно экстраполированы, так как «психиатрические нарушения» обычно недостаочно четко определены и исследования в основном проводились в связи с лечением кортизоном и ACTH. Исторически существовало мнение что тяжелые APSE особенно психотические симптомы, у детей не развиваются. Мы выявили 16 описаний случаев тяжелых APSE у детей и подростков, и больше поло-вины их включала психотические симптомы (табл. 1). Такие APSE также были описаны в одной се-рии случаев детей получавших пульсирующую внутривенную терапию метилпреднизолоном (табл.2) и в одном еще пока не опубликованном проспективном исследовании детей с острой лимфобластной лейкемией (ALL), оба будут обсуждены ниже.
При рассмотрении этих данных оказалось что тяжелые APSE у детей и подростков обычно развива-ются в течение нескольких дней от начала лечения. Как и взрослых аффективные/психические сим-птомы (эмоциональная лабильность, грандиозность, pressured speech, склонность к суициду, спутан-ность сознания) оказались наиболее частыми иногда сопровождаясь психотическими симптомами (persecutory delusions, слуховые галлюцинации). Могут быть периоды нарушения сознания и дезори-ентации, и симптомы могут вариировать в течение эпизода. Длительность вариируют довольно ши-роко в течение нескольких дней, возобновляясь при прекращении/снижении дозы CS до небольшого количества сохраняющегося после прекращения, также в соотвествие с данными полученых на взрос-лых пациентах.

Трудности в диагностике и примешивающиеся факторы
CS часто назначаются в связи с ухудшением основного заболевания увеличивая вероятность того что психиатрические симптомы являются вторичными к этому ухудшению скорее, чем лечение CS per se. Действиетльно Halper подверг сомнению широко принятую точку зрения того, что взрослые с сис-темной красной волчанкой (SLE) более подвержены тяжелым APSE, показав что SLE пациенты в квотированных исследованиях часто остро ухудшаются и имеют симптомы со стороны ЦНС трудно отличимые от таковых при APSE индуцированных CS. Другие авторы пересматривая тяжелые APSE у взрослых пациентов с раком предположили, что медицинские осложнения и наркотические аналь-гетики играют важные соучастную роль.
Из описаний случаев тяжелых APSE у детей и подростков рассмотренных нами были получены сле-дующие доказательства в пользу того что CS играет каузативную роль: APSE развившиеся вскоре полсе начала лечения CS быстро проходили при снижении дозы или прекарщения лечения CS (сни-жение дозы/прекращение лечения было скорее реакцией на APSE нежели улучшение состояния) и и вновь появлялись при увеличиении дозы, физикальное обследование и/или лабораторные тесты ис-ключали ухудшение медицинского состояния или одновременной токсичности медикации в качестве вызывающих факторов, а стереотипные APSE вновь возникали при ре-экспозиции к CS. Некоторые описания случаев были осложнены особенностями такмии как одновременная медикация и сущест-венное ухудшение физикального состояния. Тем не менее в большинстве своемтакие особенности как стереотипные симптомы при ре-экспозиции к CS указывали на то, что CS лечение являлось соучастным, если не елинственно ответственным за APSE.

Существует ли отношение доза-реакция?
Несколько серий случаев взрослых пациентов показывает возрастающую частоту тяжелых APSE с увеличением дозы CS. The Boston Collaborative Drug Surveillance Programme, a multicentre prospective case series отметил острые психиатрические реакции у 1,35 пациентов получавших <40 mg в день орально преднизолона, у 4,6% пациентов получавших 41-80 mg и у 18,4% пациентов получавших >80 mg. Однако данные из этой и других серий случаев взрослых пациентов показывают что здесь нет прямого эффекта доза-реакции, в том, что здесь не отмечалось предсказуемого отношения между временем, тяжестью или длительностью APSE временем, дозой и продолжительностью лечения CS. В предшествующих обхорах авторы утверждали что «связанные с заболеванием факторы» могут иметь важное значение в патогенезе тяжелых APSE. В проведенном роспективном двойном следпом иссле-довании на нормальных добровольцах взрослых получавших 80 mg в день орально преднизолона в течение пяти дней не отмечалось тяжелых APSE, что могло бы говорить в пользу этой теории) хотя и имелись сообщения об индивидуальных слабых реакциях, как в течение периода лечения, так и при отмене). Однако величина выборки (12) и короткий период также могут объяснть отсутствие тяжелых APSE.
Больших проспективных серий случаев в педиатрической популяции нет. В проспективных контро-лируемых исследованиях на настоящее время не было сообщений о тяжелых случаях APSE. Это могло бы объясняться тем фактом, что толькот исследования с большими выборками включали протоко-лы лечения с низкими дозами CS (табл. 2). В опубликованных описаниях случаев тяжелых APSEГде проводилось лечение оральными CS все дозы были >40 mg преднизолона или эквивалента преднизо-лона в день. Тогда как это могло бы говорить в поддержку APSE развивающихся при более высоких дозах CS, однако вмешивающиеся факторы такие как публикационные отклонения требуют соблю-дать осторожность при экстраполяции факторов потенциального риска из этих описания случаев.
Тем не менее семь описаний случаев включавших ингаляционные CS указывают на дальнейшие ос-ложнения в отношении доза-реакция. Драматические APSE развивающиеся при стандартных педи-атрчиеских дозах (когда учитывается метод введения), некоторые даже в течеие 48 часов от начала лечения. APSE на ингаяционных CS были связаны с эффектами отмены отмены предшествующего орального лечения CS. Это не указывалось в описаниях. Пяти из этих пациентов было менее 6 лет, и плохая техника ингаляции приводившая к повышенной системной абсорбции была предложена в ка-честве объяснения. Однако в трех из этих случаев никакого APSE не развилось за время предшест-вующего лечения оральным преднизолоном или внутривенным гидрокортизоном, котоыре вероятно давали более высокие системные уровни CS. APSE исчезали или при прекращении ингаляционного введения CS или переключении на альтренативный ингаляционный CS.

Способны ли отдельные CS вызывать более тяжелые APSE?
Halper указал на отсутствие системных исследований на взрослых или на детях по этому вопросу. На APSE приходится 9% всех адверсивных реакции при применении дексаметазона по сравнению с 6% при применении преднизолона (данные по детям и взрослых скомпанованы). В недавнем UK Medical Research Council рандомизированном контролированном исследовании 1600 детей и подростков с ALL «behavioural toxity» описывалось в 6% случаев в группе дексаметазона (6,5 mg/m2 орально в двух раздельных дозах в течение четырех недель во время вводной терапии) по сравнению с 1% в группе преднизолона (40 mg/m2 орально в двух разельных дозах при тех же условиях). Изменения поведения простирались от «mood swings» до тяжелых депрессий и насилия в отношении себя и дру-гих и трех случаяв «делюзионального психоза» в группе дексаметазона. Прекращение лечения сте-роидами давало быстрое разрешение симптомов. Большинство пациентов принимавших дексамета-зон с тяжелыми проблемами было переведено на преднизолон при отсутствии каких либо указаний рецидива поведенческих проблем. Однако кшлиницисты не были слепы в отношении распределения по гормональным препаратам. Важно, что при этом не отмечалось существенного снижения изолиро-ванных релапсов ЦНС ALL в группе дексаметазона (неопубликованные данные, личный контакт).
В трех описаниях случаев у девочек подростков развивались психотические реакции во время опре-деляющей фазы дексаметозоновой терапии., но у них не отмечалось APSE при высоких дозах пред-низолона (90 mg/в день)как ни до, так и после лечения дексаметазоном. Тем не менее одна из девочек не дала APSE на схожий предшествующий курс дексаметазона, что опять увелчивает вероятность то-го, что «фактора связанные с забоелванием» также необходимы для развития тяжелого APSE. Отсюда возникает некоторое свидетельство того, что дексаметазон может быть более ассоциирован с тяделым APSE нежели прежнизолон у детей и полростков, но требуются дальнейшие исследования для выяс-нения этого предположения.

Адевесивные психологические эффекты развивающиеся при отмене кортикостероидов
«Психологическая зависимость» от Cs связанная с их эйфорическими эффектами широко признана как анекдотически так и в опубликованной литературе. В настоящее время очевидно, что как цвету-щие так и слабые APSE могут развиться во время установки или прекращения лечения CS. Настрое-ние и аффектвиные изменения наиболее часто встречаются у взрослых, сопровождаясь делириумом и психотическими ссостояниями. Первые авторы обзоров пришли к заключению, что значительная пропорция описанного суицидального поведения ассоциированная с лечением CS развивалась во время отмены. Суицидальные идеи связанные с CS описывались у детей и подростков, но эти данные довольно ограничены чтобы прийти к какому-либо заключению об ассоциации с отмененой CS.
В большой проспективной серии случаев детей с острыми ревматическими забоелваниями получав-шими пульсовой внутривенный метилпреднизолон (MP) у 10% проявлялись «нейропсихиатрические» реакции простирающиеся от «гиперактивности» до «психозов» (табл.2). В более половины этих слу-чаев APSE развивалась >24 часов после инфузии и, таким образом, они могли представлять реакции отмены. APSE устанавливались на основании заявлений родителей/ребенка или клинициста, а не на основании стандартизированных протоколов оценок. Екуоторые развились после нескольких non-eventual инфузий и анализ также затруднен тем фактом, что часть детей одновременно принимала оральные CS. Исследователи также не были абсолютно слепы; однако каузативная роль MP в повед-неческих реакциях потенциально находит поддержку в том, что часть дала стереотипные реакции ре-цидивапосле последующих пульсовых введений и значительное улучшение отмечалось у некоторых детей когда доза МР была снижена или время интервала между введениями было увеличиено.
Методологические изъяны и специфичность лечения а также в основе лежащие забоелвания в этом исследовании требуют осторожности в экстраполяции этих результаттов. Однако обобщая указанные в описаниях случаев симптомы развившиеся при установке дексаметазона оказывается, что дети и подростки подобно взрослым особенно подвержены APSE при отмене лечения CS.

Слабые/умеренные эффекты на настроение и поведение и адверсивные когнитивные эффекты
Менее драматические связанные с CS APSE обычно не привлекают внимания в литературе взрослых. Одной из трудностей при этом является отграничения этих APSE от «нормальеых» реакций на стресс и возбуждение связаныне с основным забоелванием по поводу которого были назначены CS. Дизайн контролированных проспективных исследований у детей и подростков (табл.2) направлен на решение этой проблемы. В некоторых ребенок действует как их собственный контроль сравнивая баллы тестов на введение и отмену CS. В других средние баллы сравнивались между группами различающихся по лечению только по наличию CS и по дозе CS. Выборки чаще состояли из детей астматиков и субъек-ты обычно оставались «медицински стабильными» во время тестирования. Однако, количества оста-вались обычно небольшими и очень мало исследований которые бы были просто слепыми. Разницы по возрастным группам и лечению затрудняет сравнение или комбинацию результатов и очень мало исследоваий предоставили информацию на функциональное влияние каких либо отмеченных пове-денческих или когнитивных изменений.
В общем дети на CS давали повышенные уровни симптомов депрессии и возбуждения по сравнению с детьми не получающими CS, но на уровнях которые оказывались ниже «clinical caseness» порога оценке применяемых методов. Инсомния, слезотечение, спутанность сознания, аргументированное поведение и усталость встречались более чаще у детей на CS, чем в группе контроля. Однако при сравнении лечения CS в высоких и малых дозах , различия в поведенческих и симптомах настроения между группами были менее выраженными. Поэтому невозможно выбрать порог дозы для развития APSE у детей. Результаты исследований на взрослых показывают, что они развиваются при дозах 20 mg/в день и выше преднизолона или его эквивалента.
«Обратимые дефициты декларативной памяти» (память как правило тестировалась на запоминании списка слов/картинок) являются наиболее часто упоминаемыми данными исследований связанных с CS когнитивными дефектами у взрослых, включая тестирование «нормальных» субъектов. Фактиче-ская частота развития этих эффектов у взрослых пациентов получающих CS не известна, но все при-растает признание того, что эти адверсивные эффекты недооценивались.
Результаты проспективных исследований проводимых на детях и подростках довольно конфликтны. Некоторые дают среднее снижение вербальной памяти (по сравнению с декларативной) при высоких дозах CS (61,5 mg преднизолона в день) по сравнению с группами получающими малые дозы (3-7 mg преднизолона в день). В двух исследованиях никакой разницы в средних баллах когнитивных тестов (или контроля за поведением) между детьми получающими CS и контролем не было обнаружено. Од-ним было единственное исследование в котором введение CS было скорее ингаляционным нежели оральным , а другое имело относительно малую выборку. Другое исследование выявило запаздыва-ние воспоминания в группе получавшей CS на 6-8 часу после введения дозы, но не на 22 часу что указывало на обратимость схожую с таковой наблюдаемую у взрослых.

Факторы риска развития APSE
У взрослых, сообщения на основании ранее проводимых исследований о том что женских пол и ис-тория имевших место ранее психиатрических нарушениях увеличивает риск APSE будь то тяжелые или слабые, ставится под сомнения современным анализом, как и сообщениями о том, что некоторые медицинские состояния предрасполагают к CS индуцированным APSE. Результаты контролирован-ных проспективных исследований у детей и подростков показывают несколько повышенный риск у девочек и маленьких детей, но эти данные не окончательны. Рассматривая прошлую психиатриче-скую историю, авторы одного из проспективных исследований сделали попытку определить индиви-дуальную и семейную психосоцальную дисфункцию как фактор риска APSE. Однако примененные методы в совокупности с незначительностью отмечаемой разницы, поставили их предположение под сомнение. Никакой истории имевших место ранее психологических науршений в большинстве педи-атрических опсианиях случаев не было, хотя у четрыех семеные истории были крайне позитивны. Вопрос при каком определенном основном медицинском состоянии дети и подростки оказываются более подвержены к APSE, связанными с CS, в основном остался без ответа.Проспективные исследо-вания просто отражают изучаемые в настоящее время состояния по поводу которых назначены CS и экстрполяция из описания случаев вероятно снова поражено изменениями для публикации. История адверсивных кожных реакций на другие препараты как оказалась является предиктивной в отноше-нии всех адверсивных эффектов на CS в проспективных сериях случаев включая и пульсовой внут-ривенный МР.

Потенциальные механизмы, лежащие в основе APSE
Благодаря исследованиям эндогенных и экзогенных CS на животных и человеке мы знаем, что CS оказывают поразительно широкий спектр воздейсвтий на нервную систему. Они обладают изменчи-выми эффектами на нейротрансмиттеры серотонин и допамин, а адреналовые стероидные рецепторы экспрессируются во многих различных участках мозга. На молекулярном уровне CS обладают как прямыми негеномическими эффектами как присодинение к рецепторами или нарушающие прони-цаемость мембран, а также непрямыми геномически опосредуемыми эффектами такими как репрес-сия транскрипции геновю Однако мы до сих также далеки от представления какие эффекты лежат в основе специфических APSE.
Большое внимание уделялось повреждению гиппокампа в качестве потенциального механизма вызы-вающего APSE. В функциональном плане эта модель весьма привлекательна так как гиппокамп как часть лимбической системы прочно вовлечен в регуляцию эмоций, а эмоциональная лабильность яв-ляется частым проявлением APSE. Он также играет большую роль в памяти, особенно форм памяти (эпизодическая, декларативная) считаясь адверсивно поврежденным у пациентов получающих CS, пациентов с болезнью Cushing и у нормлаьных добровольцах получавших CS. Известно что он экс-прессирует высокий уровень рецепторов адреналовых стероидов и исследования на животных и че-ловеке выявили корреляцию между высокими уровнями эндогенного CS поражения гиппокампа и атрофией и когнитивной дисфункцией. «Каскадный эффект» последующих процессов который при-чиняет вред гиппокампу оказывает адверсивной воздействие его способность осуществлять обратную негативную связь на уровни глюкокортикоидов в гипоталамо-питуитарной-адерановой оси (HPA) что приводит к повышению уровней и отсюда к еще большему поражению.
Насколько обратимо это поражение пока не ясно, ни как оно происходит. Оно может опосредоваться через возрастание возбуждающих аминокислот и серотонин или оно может также быть связно с глю-кокортикоидами делаюбщие нейроны гиппокампа более ранимыми к другим поражениям например как ишемия из-за нарушения захвата глюкозы нейронами. Если экзогенный CS более чувствитель-ными к инсультам, то этом огло бы вероятно объяснить и некоторые случаи интер- и интра вариа-бельности пациентов в отношении APSE. То есть APSE могут развиваться только если происходят экспозиция CS и потенциальный инсульт нейронов гиппокампа развивающейся из процесса заболе-вания , что может представлять спекулятивные «факторы связанные с забоелванием. Однако хотя и проводились исследования связывающие экзогенный CS с атрофией гиппокампа у крыс и приматов, тем не менее окончательной связи пока что не выявлено у человека. Изучение взрослых людей демон-стрирующие что «рабочая память» (обычно рассматриваемая как функция фронтальной лоли) оказы-вается более чувствительной чем декларативная память (гиппокампальная) на введениеt экзогенного CS, а также отмечаемая в других областях мозга участвующих в APSE в дополнение в гиппокампу.
Мы также знаем, что CS могут улучшить когнитивные функции адверсивно пораженные основным заболеванием как у детей, так и у взрослых. Halper предположил, что здесь могут иметь место раз-личные кривые ответ-доза CS для поражения гиппокампа versus благоприятные анти-воспалительные (или иные) эффекты при реагирующей на CS заболевании ассоциированном с когни-тивной дисфункцией. Исследования включавшие когнитивное тестирование нормальных молодых взрослых, уровни кортизола которых фармакологически модулировались также говорят о том, что определенные уровни CS необходимы для обучения и памяти.
Картина и далее осложняется недостатком знаний о том получает экзогенный CS доступ в те же са-мые органы и клеточные сайты, которые уже оккупированы эндогенным CS. Исследования на крысах показывают, что дексаметазон захватывается более значительно в питуитарном нежели ином участке мозга и имеет ограниченный доступ к гиппокампальные регионы. Преднизолон структурно более схож с кортизолом и кортикостероном, нежели дексаметазон и можно полагать, что он является и бо-лее легко захватываемым, но системные исследования изучающих это и, более широко, связи между фармакокинетическими особенностями различных CS, нейрохимию мозга и APSE отсутствуют.
Также как и сомнительные «связанные с заболеванием факторы», возможно существуют иные факто-ры которые могут способствовать экспрессии APSE. Так как описания случаев обычно документиру-ют любой лабораторный имеющий отклонение результат теста, то уровень деталей обычно не доста-точен для исключения других побочных эффектов CS таких как гипергликемия, как пособников пси-хологических нарушений. Одно из описания случаев описывает отца и сына проявляющих очень схожие драматические поведенческие реакции на ингаляционный будесонид (эпизод с ребенком предшествовал эпизоду с отцом в один год), увеличивая возможность лежащих в основе генетических факторов. Интересное двойное слепое исследование взрослого пациента котрому требовалось интере-миттирующее лечение CS по поводу почечного заболевания показало, что APSE развивается только когда лечение CS совпадает со стрессорами окружающей среды.
Таким образом, хотя и остается до сих пор большая область неопределенности, современные откры-тия показывают, что возникновение APSE тяжелой ли, легкой ли вероятно включает взаимодействие между индивидуальными предраспогающими факторами, факторами связанными с заболеванием, стрессорами окружающей среды и фармакокинетическими характеристиками лечения CS.

Клиническое значение и лечение APSE
Благодаря своим ценным терапевтическим действиям CS вероятно будет и в дальнейшем играть важ-ную роль в лечении многих состояний у детей и подростков. Клиницисты педиатры, особенно тех специальностей, где назначаемые CS играют основную роль, должны быть в курсе о возможностях развития APSE во время лечения CS, включая и период отмены. Родители и дети должны быть пре-дупреждены об этих потенциально серьезных физикальных побочных эффектах CS. Проактивный опрос о настроении и поведенческих симптомах показан, так как и стигмы и трудности в распозна-нии (особенно у маленьких детей) могут ограничивать спонтанное заявление о появлении психоло-гических симптомов.
Современные данные говорят о том, что в большинстве случаев APSE реагирует на снижение дозы, перключении на альтерантивный CS препарат или прекращение лечение CS. Если симптомы ухуд-шаются скорее, чем улучшаться на снижении/отмену дозы, то возможно что к тому же произошло триггирование реакции отмены. Случай со взрослым подтверждает, что реинтродукция низкой дозы CS может в этих случаях оказаться эффективной. Очевидно также, что очень важно проводить тща-тельный скрининг на инфекцию, токсичность других препаратов или метаболических нарушений, которые могли бы явиться каузативными или аддитивными в психологических нарушениях.
Существуют примеры, как у взрослых, так и в педиатрических описаниях случаев, различных психо-активных медикациях, например бензодиазепины, нейролептики и антидепрессанты, применяемых для лечения APSE. Исходы лечение различны, например, имеются сообщения о том, что трицикличе-ские антидепрессанты в действительности могут ухудшать симптомы. Стабилизатор настроения ли-тий применялся профилактически. Однако потенциальная нефротоксичность, необходимость мониторинга сыворотки и свидетельство того, что один эпизод APSE не обязательно указывает на возник-новение будущих эпизодов, ставит это лечение под вопрос. Консультации с детским и подростковым психиатром и педиатром фармакологом весьма рекомендуется при рассмотрении психоактивной ме-дикации. Тщательный уход опытным персоналом и ограничение вредных стимулов играют важную роль в ведении случаев тяжелых APSE и могут уменьшить необходимость психоактивной медикации.