Перинатальные TORCH-инфекции (часть 1)

Инфекции приобретенные внутритробно или в процессе родов существенно влияют на неонатальную смертность и, в немалой степени несут ответственность за раннюю и позднюю детскую заболеваемость.

Изначальным концептом TORCH перинатальных инфекций была группа из пяти инфекций со сходными проявлениями, включая сыпь и окулярные проявления. Этими пятью инфекциями являются:

• Токсоплазмоз
• Прочие (сифилис)
• Краснуха
• Цитомегаловирус (CMV)
• Herpes simplex virus (HSV)

Этот акроним стал одним из наиболее известных в области неонатальной/перинатальной медицины.

Рутинный скрининг беременных женщин при первом визите на TORCH титры стал обычным явлением во многих частях света. Однако, ценность этого тестирования многими ставилась под сомнение. Распознание in utero  и перинатальной инфекции имеет критическое значение, но обоснованность TORCH определения и распространенный скрининг на эти состояния подвергался сомнению. Альтернативными предложениями были расширение TORCH обозначения с включением в него больше патогенов в категорию «прочие» или для скрининга детей с подозрением на врожденные инфекции большим числом микроорганизмов.

В этой работе представлен обзор проблем связанных с этим процессом скрининга и специфическими инфекциями TORCH.

Скрининг TORCH инфекции

Полезность TORCH титров как эффективного диагностического инструмента также ставилось под сомнение за последнее десятилетие из-за злоупотребления  и соответствующего отсутствия возможности интерпретации и надежности. С развитием медицинской технологии проявились серьезные разногласия и споры о том, как ставить диагноз заболевания TORCH и о надежности рутинной диагностики.

Надежность титров – Оба материнских титра IgG и IgM  антител определяются рутинно, так как IgG  часто персистирует у пациентов, если они были экспозированы к патогену. Однако, IgM может присутствовать в течение длительных периодов (три месяца и более одного года при остром токсоплазмозе), что может создавать трудности в интерпретации  потенциальной экспозиции плода во время беременности.

Существуют многочисленные методики проведения теста, некоторые из них более чувствительны и специфичны, чем другие. На пример, сравнения различных методов определения IgM на токсоплазмоз выявили целые ряды специфичности и положительных предиктивных значений от 49 до 99 и от 52 до 98 процентов, соответственно. Другая группа рекомендовала проведение изучение авидитета IgGToxoplasma gondii в сыворотке беременных женщин для дифференцировки недавно приобретенной и более отдаленной инфекций.

Некоторые коммерческие лаборатории применяют старые методы определения антител. Позитивный тест  на одном из таких «предприятий» должен сопровождаться подтверждающим тестированием в специализированной на этих тестах лаборатории. В отличие от материнской сыворотки наличие IgM антител у новорожденного более убедительно в отношении наличия врожденной инфекции, так как эти антитела не могут проходить через плаценту, хотя контаминация может произойти во время родов.

Затраты / эффективность скрининга – Одно из исследований было посвящено стоимости и количеству диагнозов TORCH инфекций у 75 детей с внутриутробным ограничением роста, которым был проведен скрининг на титры TORCH, культуры мочи на цитомегаловирус и ультрасонография головы. У троих детей была вероятная диагносцированная инфекция, у одного на основании положительной культуры  мочи на CMV, у двоих на основании ультрасонографии головки ; ни у одного из детей не оказалось положительных IgM антител на токсоплазмоз, краснуху, CMV или HSV. Затраты на тестирование 75 детей определялись в 17.816 долларов США за определение титров IgM ; 5.734 USD стоили культуры на CMV и 28.165 USD составили затраты на проведение ультрасонографии головки. Авторы пришли к заключению, что поиск TORCH  в популяции детей с внутриутробным ограничением роста не является эффективным по отношению к затратам .

Многие другие исследования также подтверждают незначительный успех серологии TORCH у детей.

Другие диагностические методы при врожденных инфекциях – Прогресс достигнутый в ультрасонографии, инвазивных перинатальных процедурах и молекулярной диагностике позволил проводить обследование in utero и вызвал появление более своевременных и точных диагнозов инфицированных плодов. Комбинация ультразвука, выявления антигена, молекулярной диагностики и техники получения образцов для исследования in utero могут облегчить постановку диагноза у плодов и детей с подозрением или наличием экспозиции к этим патогенам.

Рекомендации – Хотя TORCH определение титра рутинно не рекомендуется, тем не менее, American College of Gynecology (ACOG) руководство включает проведение серологиии на краснуху и сифилис как часть обследования при первом пренатальном визите.

Токсоплазмоз

Токсоплазмоз вызывается простейшим паразитом Toxoplasma gondii. Токсоплазмоз обычно асимптоматичен, но первая инфекция во время беременности может проявиться врожденным заболеванием.

Эпидемиология

Врожденный токсоплазмоз распространен по всему миру. От четырехсот до 4000 случаев ежегодно имеют место в Соединенных Штатах. Для сравнения частота в Европе составляет от 1 до 10 случаев на 10 000 живых родов. К последствиям его относится смерть или значительные трудности при обучении в 1 до 2 процентах и хориоретинит, который может привести к нарушению зрения в 4 до 27 процентов.

Домашний кот является единственным хозяином T.gondii и резервуаром инфекционных ооцист, которые выходят с калом. Человеческая инфекция может быть приобретена при приеме цист в невареном или непроваренном мясе инфицированных животных, или при контакте с ооцистами из кала инфицированной кошки. Случай контролированное исследование на факторы риска приобретения токсоплазмоза было проведено среди беременных женщин позитивных или негативных на IgM антитела к T.gondii в шести европейских центрах. Факторами риска при проведении мультивариантного анализа оказались : употребление непроваренного или сырого мяса баранины, говядины или дичи ; контакт с почвой и путешествие за пределы Европы, Соединенных Штатов или Канады. Популяции связанные с приемом мяса или контактом с почвой составляли от 30 до 63  и от 3 до 17 процентов, соответственно. Контакты с кошками включая котят и замену подстилки не ассоциировали с токсоплазмом в этом исследовании.

Материнская инфекция

Распространенность антител к T.gondii отличается в различных частях света. Во Франции и Греции, например, предсуществующие антитела могут быть обнаружены у 55 процентов женщин детородного возраста. Однако, частота серопозитивности снижается во многих этих странах, что поразительно увеличивает число серонегативных женщин детородного возраста и, вместе с этим, риск заражения во время беременности. Острая материнская инфекция при беременности нечасто встречается в Соединенных Штатах, где предполагаемая общая  распространенность составляет от 0,01 до 0,1 процента.

Острый токсоплазмоз обычно асимптоматичен ; у отдельных беременных женщин может развиться лимфаденопатия. Первичная инфекция во время беременности ассоциирует с приблизительной вероятностью в одну треть инфекции плода. В то время, как величина фетальной инфекции, как отмечается, оказывается выше при инфицировании матери в третьем триместре по сравнению с первым, то смерть плода или тяжелая врожденная инфекция более вероятны при инфекции развившейся в первом триместре.

Клинические проявления

Большинство детей с врожденным токсоплазмозом (от 70 до 90 процентов) асимптоматичны или без видимых отклонений при рождении. Даже, если субклиническое заболевание является правилом, признаками при рождении его могут оказаться лихорадка, макулопапулярная сыпь, гепатоспленомегалия, микроцефалия, судороги, желтуха, тромбоцитопения и редко генерализованная лимфаденопатия. Так называемая, классическая триада врожденного токсоплазмоза состоит из хориоретинита, гидроцефалии и внутричерепных кальцификатов.

Многочисленные исследования показали, что явно нормальный ребенок при рождении с врожденным токсоплазмозом и не получающий соответствующего лечения имеет высокую вероятность последующего развития отклонений (пороков). Наиболее частой поздней находкой является хориоретинит, который может проявиться односторонней потерей зрения. В одном из гистопатологических исследований пораженных плодов ретинит, ретинальный некроз, отторжение пигментного эпителия сетчатки, хориоидальное воспаление  и застой - все они были выявлены в части глаз, что свидетельствует о раннем поражение , которое может проявляться позднее последовательными воспалительными реакциями со стороны хозяина. Отставание умственного развития, глухота, судороги и спастичность также встречаются у меньшей части детей не получавших соответствующего лечения.

Диагноз

Ни один из тестов на врожденный токсоплазмоз не является в равной степени чувствительным и спе-цифичным. Диагноз обычно основывается на комбинации тестов, выбор которых зависит частично от того проводится ли пренатальное или антенатальное тестирование.

Постнатальный диагноз

У асимптоматичных детей диагноз врожденного токсоплазмоза может быть четко подтвержден истоией и физикальным обследованием. Должны быть проведены офтальмологическое, аудиторное и нейрологическое обследования, а также люмбальная пункция и компьютерная томогрфия (СТ) головы.

Токсоплазмоз должен быть отдифференицирован от других TORCH инфекций, которые могут иметь сходные проявления у новорожденного.

Существует множество диагностических тестов, но результаты их должны интерпретироваться осторожно. T.gondii может быть выделена из плаценты, пуповины или крови ребенка путем инокуляции мышам или в культуре клеток. Возможно проведение полимераза цепной реакции (PCR) на T.gondii  на белых клетках периферической крови, цереброспинальной жидкости (CSF) или плаценте. Однако, PCR тестирование на этот патоген не стандартизовано (не имеет стандартов).

Сыворотка от новорожденных также может быть тестирована на IgM  и IgA антитела. Применяется целый ряд различных методик включая иммунофлюоресценцентный метод (IFA),  энзим связанный  иммуносорбентный метод исследования (ELISA)  и метод иммуносорбентной агглютинации (ISAGA). ISAGA в основном проводится в Европе. IgM ELISA и ISAGA оказываются более чувствительными, чем IGM-IFA. Тестирование на IgA антитела может быть более чувствительным, чем IgM, но специфичность не убедительна. Большинство экспертов предлагает проводить комбинацию серологий.

В некоторых регионах США и Европы, таких как Франция и Австрия, введен рутинный неонатальный скрининг на токсоплазмоз. Новорожденные проходят скрининг на внутриутробную инфекцию T.gondii посредством IgM иммунотестирования  образцов крови рутинно собираемых при проведении скрининга на врожденные нарушения метаболизма при рождении. Хотя может быть проведено и дальнейшее тестирование детей с положительными результатами теста, такой скрининг идентифицирует асимптоматичных детей для проведения раннего лечения.

В одном французском исследовании проводилось сравнение диагностических методов у новорожденных от 165 женщин с токсолпазмозом во время беременности  и было выявлено 88 процентов при неонатальном тестировании. Выделение паразита было положительным в 61 проценте (более чаще из плаценты, чем из крови пупочного канатика), а выявление IgM и IgA оказалось положительным в 81 проценте (IgA и IgM в 60 и 50 процентах, соответственно). Пренатальный диагноз был положительным в 75 процентах случаев ; комбинация пренатального и антенатльного диагноза оказалась положительной в 98 процентах случаев.

Пренатальный диагноз

Особое внимание уделялось пренатальному диагнозу токсоплазмоза плода. Как отмечалось выше проводилась классическая серология материнской сыворотки, но тесты различались по чувствительности. Определение паразита в крови плода или амниотической жидкости или подтверждение наличия T.gondii  IgM или IgA антител в крови плода применялось для проведения пренатальной диагностики токсоплазмоза.

Однако наибольший интерес сегодня вызывает PCR тестирование. В одном из Бельгийских исследований проводилось сравнение тестов 122 женщин с сероконверсией к токсоплазмозу во время беременности ; комбинация PCR амниотической жидкости (81 и 96 процентов чувствительности и специфичности) и инокуляции мышам имело чувствительность 91 процент по сравнению с IgM  и IgA крови плода с чувствительностью 47 и 38 процентов, соответственно. Другое проведенное во Франции исследование 270 женщин с серологическим наблюдением за их новорожденными выявило чувствительность и негативное предиктивное значение PCR амниотической жидкости в 64 и 88 процентов соответственно, а специфичность и позитивное предиктивное значения оба составляли 100 процентов. Авторы пришли к заключению, что негативный результат PCR на амниотической жидкости не исключает диагноза врожденного токсоплазмоза.

Профилактика и лечение

Спирамицин (2-3 g в день) применяется во многих частях света у беременных женщин с острым ток-соплазмоза во время беременности для профилактики врожденного токсоплазмоза. Это лечение ка-жется снижает вероятность врожденной трансмиссии на почти 50 процентов. Однако, исследования этого вмешательства не были хорошо проконтролированы, и как системный обзор, так и обзор Coch-rane тех же самых авторов дают недостаточно свидетельств, чтобы сделать заключение по этой те-рапии. Лечение первичной T.gondii инфекции рекомендуется для беременных женщин с инфекцией вирусом человеческого иммунодефицита (HIV).

Если установлен пренатальный диагноз токсоплазмоза у плода, то большинство экспертов рекомен-дует добавку pyrimethamine (100 mg/в день в двух раздельных дозах в течение 2 дней с последующим 50 mg/ в день) и sulphadiazine (75 mg/kg в день в двух раздельных дозах в течение 2 дней с последующим 100 mg/ вдень в двух раздельных дозах [максимальная доза для каждого 4 g/в день]) к спирамицину матери.

Leucoprin, который является фолинической кислотой, (5-20 mg/в день) должен приниматься с pyrimethamine для спасения человеческих клеток ; T.gondii  не может использовать экзогенную фолиническую кислоту. Спирамицин кажется не излечивает разившееся заболевание у плода.

Pyrimethamine (2 mg/kg в день в течение 2 дней с последующим 1 mg/kg в день в течение 2-6 месяцев, а затем по понедельникам, средам и пятницам для завершения 12 месячного курса лечения), sulphadiazine  (100 mg/kg в день в двух раздельных дозах) и leucoprin (5-10 mg  три раза в неделю) также является наиболее распространенным режимом лечения явного токсоплазмоза у новорожденных.

Лечение асимптоматичных новорожденных с подтвержденным врожденным токсоплазмозом также оказывается улучшает исход. В одном из исследований было обнаружено улучшение нейрологического исхода и состояния развития у пациентов получавших pyrimethamine и sulphadiazine по сравнению с детьми не получавшими лечения или таковыми получавшими терапию в течение одного месяца. Эти данные с успехом используются в некоторых регионах для оправдания проведения скрининговых программ по выявлению токсоплазмоза.

Прогноз

Прогноз для детей не получавших лечения при явном заболевании при рождении неблагоприятный, а отдаленная морбидность ассоциирует с существенным поражением ЦНС. Хориоретинит, судороги и тяжелое отставание психомоторного развития также отмечаются в некоторых исследованиях детей с врожденной инфекцией и асимптоматичных при рождении. Хориоретинит у этих детей может проявиться значительным поражением сетчатки с последующей потерей зрения, которое должно находиться под тщательным наблюдением. В одном из исследований сообщается о снижении или растворении внутричерепных кальцификатов у детей получавших лечение по поводу врожденного токсоплазмоза.

Врожденный сифилис

Врожденный сифилис развивается как только спирохета Treponena pallidum передается от беременной женщины на плод. Инфекция может проявиться мертворождением, водянкой плода, или недоношенностью и ассоциированной отдаленной заболеваемостью. Из-за этой заболеваемости большое внимание придается рутинному скринингу на сифилис всех беременных женщин.

Эпидемиология – распространенность врожденного сифилиса отражает величину уровня сифилиса среди женщин детородного возраста. Многие врожденные случаи развиваются потому, что мать не получала пренатльного ухода, никакого лечения пенициллином или ей проводилось неадекватное лечение до или во время беременности. Среди женщин с нелеченным ранним сифилисом 40 процентов беременностей заканчивается спонтанным абортом.

Распространенность – Центр Контроля и Предупреждения заболеваний (CDC) поставил цель снижения случаев врожденного сифилиса в Соединенных Штатах до уровня менее, чем 40 на 100.000 живых рождений в 2000 году. Общее число случаев врожденного сифилиса снизилось с 51.8 до 7.6 процентов при сравнении 2000 года с 1997 и 1999, соответственно; только в двух штатах Арканзас и  Южная Каролина отмечается более, чем 40 случаев на 100.000 живых родов. Количество случаев врожденного сифилиса снижается во всех этнических группах, но в небольшой части этнических популяций до сих встречаются наивысшие уровни этой врожденной инфекции.

Передача – сифилис обычно передается при прямом половом контакте с язвенными поражениями кожи или слизистых оболочек инфицированных лиц или путем трансплацентарной трансмиссии.

Трансплацентарная трансмисся может возникнуть в любое время гестации, но обычно происходит во второй половине беременности. Исследования показали, что T.pallidum может проходить через плаценту и инфицировать плод уже на шестой неделе гестации. Женщины с первичным или вторичным сифилисом более склонны к передаче заболевания своим плодам, чем женщины с латентной (не видимой клинически) формой заболевания.

Клинические проявления – Две трети живых новорожденных с врожденным сифилисом асимптоматичны при рождении. Явная инфекция может проявляться у плода, новорожденного или позднее в детстве.

Клинические проявления после рождения произвольно делятся на ранние (<2-х лет возраста) и поздние (>2 лет).

Проявления со стороны плода – сифилис дает множество фетальных проявлений, включая мер-творождение и явную инфекцию при рождении, такую как hydrops fetalis. Внутриутробная смерть, как предполагается, наступает у 25 процентов пораженных детей, с перинатальной смертностью допол-нительно у 25-30 процентов, если не проводится лечения.

Ранние врожденные проявления – ранние проявления могут быть довольно изменчивы, часто возникают в первые пять недель жизни. Кожные  поражения, если присутствуют, часто развиваются на ладонях и подошвах ;  если они имеют язвенную природу, то они высоко контагиозны. К другим ранним проявлениям относятся гепатоспленомегалия, желтуха, анемия и иногда сопение, заложенность носа.

Метафизальная дистрофия и периостит часто отмечаются на рентгенограммах при рождении.

Поздние врожденные проявления – поздние проявления развиваются из  рубцов относящихся к ранней инфекции, но могут быть предотвращены лечением ребенка в течение первых трех месяцев после рождения. К поздним находкам относятся выбухание лба, укорочение нижней челюсти, высокая арка неба, триада Hutchinson (Huttchinson teeth [притупленные верхние резцы, интерстициальный кератит и глухота по восьмому нерву) седловидный нос и периоральные фиссуры.

Диагноз – Так как большинство новорожденных с врожденным сифилисом асимптоматично при рождении, то чаще всего диагноз ставится на основании серологических тестов. У пациентов с явными проявлениями окончательный диагноз сифилиса может быть поставлен при прямой визуализации спирохет в темном поле микроскопа или с помощью прямых тестов флюоресцентных антител из мест поражений или в тканях. Однако, эти методы могут быть недоступны во всех центрах.

Серологические тесты – Предположительный диагноз может быть выставлен на основании серологического тестирования. Нетрепонемальные тесты, такие как VDRL (Veneral Disease Research Laboratiry) или RPR (rapid plasma reagin) применяются для скрининга, так как они чувствительны, но не специфичны. Эти тесты недороги, быстро проводятся и дают количественные результаты, что является полезным показателем активности заболевания и применяются для мониторинга реакции на лечение. Если нетрепонемальный тест положителен, то подтверждающее тестирование проводится со специфическим трепонемальным тестом, таким как тест микрогемагглютинации  на T.pallidum (MHA-TR) и флюоресцентной абсорбции трепонемальных антител (FTA-ABS). Эти последние тесты не количественные, и если они положительные, то такими могут оставаться в течение жизни, даже после успешно проведенного лечения.

Серологическое тестирование новорожденных часто проблематично, так как IgG  антитела могут быть отражением скорее материнской, нежели детской инфекции. До тех пор пока нетрепонемальный титр не оказывается  существенно выше у новорожденного, чем у матери, может потребоваться последующее серологическое наблюдение с целью постановки диагноза в течение первых шести месяцев жизни, когда утрачиваются материнские IgG и теряется драгоценное время когда лечение может быть начато.

Оценка новорожденного – из-за проблем как с прямой визуализацией, так и серологией определение случая врожденного сифилиса было продвинуто CDC. Обследование новорожденного на врожденный сифилис включает следующие элементы :

• Материнская история, включающая лечение и адекватность лечения до и во время беременности
• Физикальное обследование новорожденного
• Количественные нетрепонемальные и трепонемальные тесты, если показы
• Полный анализ крови с подсчетом тромбоцитов, рентгенограммы длинных костей, исследование CSF (цереброспинальной жидкости) (VDRL подсчет клеток и протеин) и рентгенограмма грудной клетки и/или тесты функции печение, если есть клинические показания
• Патогистологическое обследование плаценты или пуповны с применением специфической флюоресцентной антитрепонемальных антител окарски

Согласно CDC диагноз сифилиса подтверждается, если T. Pallidum идентифицируется в поражениях кожи, плаценте, пуповине или аутопсией. Предварительный диагноз с результатами лечения ставит-ся, если у новорожденного имеется положительный серологический тест на сифилис и, если имеется что-либо из нижеследующего:

• Соответствующие находки при физикальном обследовании
• Отклонения в CSF включая положительный VDRL, повышенное количество белых клеток крови (WBC) или повышенный протеин
• Остеит на радиографии длинных костей
• Плацентит или фунизит
• Нетрепонемальный тест в пять раз превышает материнские результаты того же теста
• Позитивный FTA-ABS-19S IgM антител

Хотя данные исследования CSF являются компонентом определения случая, но, по меньшей мере, в одном ретроспективном исследовании было поставлено под сомнение их значение. Среди группы 329 асимптоматичных детей, у матерей которых имелся нелеченный или неадекватно пролеченный сифилис, только 2 (0.6 процента) имели положительный VDRL цереброспинальной жидкости и ни количество белых клеток крови, ни уровень протеина не отличались от таковых контрольной группы новорожденных подвергнутых обследованию на сифилис с отрицательными результатами. Среди других критериев нетрепонемальный тест только случайно оказался в четыре раза выше, чем материнской, а 19S IgM оказался не легко доступным. Ребенок также предполагается, как имеющий сифилис, если у матери в анамнезе имеется история контакта с индивидуумом страдающим первичным или вторич-ным сифилисом в течение 90  дней до родов и она не получала лечения.

Лечение – Парентеральный пенициллин G  является препаратом выбора для всех стадий сифилиса. Детям должен назначаться водный кристаллический пенициллин G (100.000 до 150.000 U/kg в двух раздельных дозах и затем каждые 8 часов в завершении 10-ти дневного курса) или водный прокаин пенициллин G (50.000 U/kg в день IM в одной дозе в течение 10 дней).

Эта терапия должна назначаться новорожденному соответствующего одному из критериев приведенным выше или, если мать получала лечение за менее, чем четыре недели до родов, или по протоколу не содержавшим пенициллин, или, если материнские титры указывают на неадекватную реакцию на лечение  до или на ранних сроках беременности. Лечение матери во время беременности эффективно; в одном из проспективных исследований 340 женщин общая величина успеха терапии достигала 98 процентов при наинизшем уровне 95 процентов у таковых с вторичным сифилисом.