Лейкозы у детей (лекция для студентов)

Лейкозы составляют 25-30% всех онкологических заболеваний у детей. Острый лимфобластный лейкоз – самая распространенная онкологическая патология в детском возрасте. Острый лейкоз впервые описан Вирховым в 1845 г., но до сих пор продолжает оставаться тяжелым и во многих случаях смертельным заболеванием.

Группы повышенного риска по заболеваниям опухолевой природы:

• семейный рак
• конституция (лимфатизм)
• подверженность канцерогенным воздействиям.

Для здорового ребёнка риск заболеть лейкозом составляет 1:23750, но если один из идентичных близнецов заболевает лейкозом, то вероятность заболеть для сибса составляет уже 1:8.

Лейкоз (в англоязычной литературе лейкемия) - злокачественное новообразование кроветворных клеток. Заболеваемость 2-5 на 100000 детей

Пик заболеваемости приходится на 3,5 - 4 года. При этом наиболее распространён острый лимфобластный лейкоз (70%). Только в США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев острого лимфобластного лейкоза. В Европейских странах частота лейкоза 3 – 4 случая на 100 тысяч детского населения.

Этиология
Генез острого лейкоза не установлен. Наиболее распространённая теория гласит, что в организме человека могут находиться в репрессированном состоянии онкогены, передающиеся по вертикали. В определённых условиях онкогены активируются, и начинается безудержное размножение кроветворной клетки, теряющей способность к дифференцировке. Предлагаем вам заказать юридическую консультацию совершенно бесплатно здесь на юридическом ресурсе Россовета.
Теории возникновения и факторы риска возникновения лейкозов

Факторы, связываемые с риском возникновения лейкозов

• Ионизирующая радиация.
  • Внутриутробное облучение внутриутробное при рентгенологическом обследовании беременной матери
  • Атомные катастрофы - бомбардировка Хиросимы, Чернобыльская авария

    Доказательства - возрастание количества случаев лейкоза после бомбардировки Хиросимы. Знаменитый физик Мария Складовская Кюри умерла от лейкоза после неконтролируемых экспериментов над радиоактивными веществами.

• Воздействие электромагнитных полей
• Токсические и лекарственные препараты, применяемые матерью. Цитотоксические агенты и химиопрепараты (например, циклофосфан), бензол, ядохимикаты.
• Вирусные факторы - Ретровирусы (особенно Т - клеточные лейкозы), вирус Эпстайна-Бар, генные мутации (траслокации - «филадельфийская" хромосома при хроническом миелолейкозе).
• Синдромно-генетическое предрасположение
  • лейкозы у однояйцовых близнецов
  • дети с синдромом Дауна 1%. Относительный риск (ОР) возникновения лейкоза увеличивается в 50 раз
  • синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия)
  • синдром Блума
• Иммунологические факторы. Врождённые и приобретенные иммунодефицитные состояния.
• Гормональные факторы - избыточная гормональная стимуляция СТГ и другими гормонами способствующими росту.
• Гипопластические состояния - анемия типа Фанкони, Блекфена-Дайемонда. Анемия Фанкони увеличивает ОР возникновения острого миелобластного лейкоза в 1000 раз.
• Акселерация физического развития
• Спленэктомия в анамнезе увеличивает так же существенно повышает ОР острого миелобластного лейкоза

Совокупность клинических признаков, объединяемых под названием "лимфатизм" И.М.Воронцов (1979).

1. Лимфатизм акселерационный
2. Гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез).
3. Лимфатизм алиментарно-иммунологический (при пищевой аллергии).
4. Лимфатизм иммунологической недостаточности.

Развитие лейкоза можно крайне упрощенно представить следующим образом:

1. Онкогены передаются антенатально вертикально и приводят к образованию мутантных клеток, рост которых до поры сдерживается, или же они уничтожаются. (первое событие).
2. В трансформированном клоне перинатально или постнатально при воздействии провоцирующих факторов (вирусные инфекции или другие экзогенные причины) при наличии соответствующих констуциональных условий и преморбидных причин происходит вторая мутация (второе событие).

Лейкозные клетки происходят от одной клетки - родоначальника, прекратившей дифференцировку на ранней стадии развития. Вероятнее всего, первая мутация клеток происходит еще внутриутробно.

Лейкозный клон состоит из двух фракций - активно пролиферирующей и "дремлющей"фракции.

Дремлющая фракция периодически пополняет пролиферирующую популяцию, начиная так же активно делиться.

Для возникновения клинических проявлений лейкоза необходимо, что бы в состав клона вошло не менее 1012 клеток. Срок необходимый, для того, чтобы накопилось такое количество клеток составляет приблизительно 1 год., максимальный 10 лет, минимальный 3,5 года.

Классификации лейкозов

Лейкозы согласно современным классификациям, классифицироваться по следующим критериям: морфологическим, иммунологическим, биохимическим и цитогенетическим.

Морфологическая классификация:
Выделяют две большие основные группы лейкозов

• Лимфобластные лейкозы
• Нелимфобластные лейкозы

Франко-Американско-Британская рабочая группа (FAB) по лейкемии в 1976 г. приняла общепринятую в настоящее время классификацию лейкозов по морфологическим характеристикам лейкозных лимфобластов.

А) L1 мелкие с узким ободком цитоплазмы и трудно различимым ядрышком клетки. Наиболее распространённая клетка при всех типах ОЛЛ у детей

В) L2 - крупнее L1, более широкий ободок цитоплазмы, одно или больше выраженных ядрышек. Клетки менее типичны, чем L1, их иногда ошибочно принимают за миелобласты.

С) L3 крупные клетки с базофильной вакуолизированной цитоплазмой и чётко выраженными ядрышками. Встречаются редко и, как правило, являются маркерами В-клеточного варианта ОЛЛ.

85% пациентов имеют L1 субтип ОЛЛ, менее 2% L3, 13%-L2. Такое деление практически важно, так как L1 имеют более благоприятный прогноз.

Иммунологическая классификация основана на происхождении от Т или В-лимфоцитов.

• 15%-25% - Т-клеточный лейкоз,
• 1-3% - В-клеточный и пре-В-клеточный
• 0 клеточный - неидентифицируемый

Цитогенетическая классификация. Если лейкемические клетки имеют гипердиплоидный кариотип (более 50 хромосом), это дает хороший прогноз по выживаемости.

Ферментная терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (её нахождение в 90% случаев характерно для ОЛЛ у детей). Таким образом, дифференцируют ОЛЛ от ОНЛ.

Среди острых нелимфобластных  лейкозов (ОНЛЛ) выделяют:

1. Острый миелоидный лейкоз:
   М0- недифференцированный
   М1 - острый миелобластный лейкоз недифференцированный
   М2 - острый миелобластный лейкоз с дифференциацией
   М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
   М4 – острый миеломонобластный лейкоз
   М5 – острый монобластный лейкоз
   М6- острый эритролейкоз
   М7 - острый мегакариобластный лейкоз
2. При Хроническом миелолейкозе выделяют взрослый тип, ювенильный тип, бластный криз.
3. Врождённый лейкоз является особой формой острого лейкоза

Клинические проявления.

Следует отметить, что в силу полиморфности клиники у большого количества детей диагноз может устанавливаться случайно. Ниже приводим наиболее частые клинические проявления острых лейкозов.

По образному выражению в основе клиники лейкозов лежат два факта:

1. У больных слишком много лейкоцитов
2. Слишком мало эритроцитов и тромбоцитов

Наиболее типичны:

• Повышение температуры тела на субфебрильных цифрах или умеренный фебрилитет. Гипертермия связана с тем, что лейкозные клетки могут продуцировать эндогенные пирогены, а у части больных в силу бактериемии или вирусемии.
• Костно-суставной синдром (иногда ложный ревматизм) - боли в трубчатых костях нижних и реже верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. В некоторых случаях, а наблюдается ограничение подвижности, нарушение походки.
• Кожные покровы и слизистые оболочки. Бледность кожных покровов. Лейкемиды (пролифераты лейкозных клеток)- образования темно-желтого или бурого цвета, выступающие над поверхностью тела в области грудной клетки, волосистой части головы, таза. Пролифераты в костях орбиты могут приводить к экзофтальму. Со стороны полости рта за 1-5% месяца до начала заболевания могут проявляться кровоточивость и гиперплазия дёсен, герпетические периоральные высыпания. Сухость и заеды красной каймы губ. Стоматит от катарального до язвенного.
• Геморрагический синдром. Кровоизлияния чаще на коже нижних конечностей и реже на туловище. Необильные носовые кровотечения, кровотечения из дёсен. Редко - желудочно-кишечные кровотечения и гематурия.
• Лимфоаденопатия - патогномоничный признак лейкоза. Лимфоаденопатия, как правило, генерализованная. Наиболее часто увеличиваются передне и заднешейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы. Более значительное увеличение лимфоузлов характерно для нелимфобластных вариантов лейкоза.
• Гепатолиенальный синдром - чаще имеет место умеренно выраженная гепатоспленомегалия. Печень и селезенка, гладкие при пальпации.
• Изменения со стороны нервной системы на ранних этапах в виде астеноневротического и астеновегетативного синдромов. На поздних стадиях в виде нейролейкоза. Клинические проявления нейролейкоза - тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов, парезы, параличи, судороги.
• Поражения слюнных желёз - синдром Микулича.
• Редкие проявления виде пневмониеподобного синдрома, кардиоваскулярные расстройства по типу функциональной кардиопатии, увеличение почек, лейкозная инфильтрация яичек др.

Диагноз острого лейкоза ставится клинически, но всегда должен быть подтверждён лабораторно: 

• Периферическая кровь: бластные клетки, анемия, тромбоцитопения 
• В типичных случаях "лейкемический провал" - отсутствие переходных форм между юными недифференцированными и зрелыми кровяными клетками 
• Миелограмма - обилие бластов. Количество бластов превышающее30% в костномозговом аспирате - необходимый критерий для диагноза острой лейкемии
• Угнетение эритро и -тромбоцитопоэза 
• Цитохимические критерии дифференциальной диагностики ОЛЛ и ОНЛ.

(!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

При ОЛЛ наблюдается скопление РАS-положительного материала виде гранул вокруг ядра не менее чем у 10% бластов. Гранулярная окраска на бета глюкоронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу.

При ОНЛЛ - положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, слабое диффузное окрашивание при ШИК реакции на бета глюкоронидазу.

(!!!) Настоятельно рекомендуется избегать применения кортикостероидов до установления диагноза, так как стероидная терапия:

1. Затрудняет диагностику и «маскирует клинику».
2. Снижает эффективность последующего лечения.

Лечение острого ОЛЛ.

Какова судьба больных лейкемией, которые не получают специфического лечения?(Aplenc R, 2002)

При отсутствии специфического лечения от появления симптомов до диагноза при ОЛЛ и ОНЛЛ проходит в среднем 1,2 мес.

От установления диагноза до наступления смерти при ОЛЛ проходит в среднем
3,5 мес., а при остром миелобластном лейкозе смерть наступает через 1, 2 мес.

Современные методы лечения лейкозов дают возможность не только продлить жизнь больным, но и в некоторых случаях излечиться от заболевания.

Современные схемы лечения позволяют достичь 70% выживаемости детей с ОЛЛ. При ОНЛЛ выживаемость составляет свыше 40%.

К сожалению, стоимость курса лечения очень высока и составляет примерно 3500 $ США. Операция по трансплантации костного мозга обходится по скромным подсчетам в 50 тыс. долларов. Следует отметить, что даже в развитых странах такие затраты не по силам среднему гражданину, поэтому основные денежные средства поступают от благотворительных фондов и из государственных источников. В наши задачи не входит конкретизированное изложение современных алгоритмов лечения лейкозов у детей. Ниже приводим только основные принципы терапии и ведения данной категории больных

Различают следующие основные виды лечения, которые применяются для лечения острых лейкозов

1. Химиотерпия
2. Биологическая терапия
3. Лучевая терапия
4. Трансплантация костного мозга

Безусловным лидером среди терапевтических методик является химиотерапия. Без химиотерапии излечение больного лейкозом в настоящее время невозможно.

Общие принципы лечения:

• Строго соблюдается оптимальный гигиенический противоэпидемический режим:
• Предусматриваются гигиенические ванны, ежедневная смена белья. Ухаживающий персонал и родители два раза в сутки принимают душ и моют волосы.
• Медикаментозное лечение начинают на фоне деконтаминации кишечника колистатином, полимиксином, нистатином. Тщательно соблюдают гигиену полости рта.
• Лечение проводят дифференцированно, предварительно устанавливают группу риска - стандартную, среднюю или высокую.

Группа неблагоприятного прогноза

• Возраст менее 2 лет или более 10 лет
• Начальное количество лейкоцитов более 50000 тыс.
• Мужской пол
• Выраженная органомегалия и поражения средостения
• Тромбоцитопения, иммунофенотип пре - В, В-клеточный, Т-клеточный.

Для групп неблагоприятного прогноза показано проведение более агрессивных видов терапии лейкоза.

Основные принципы лечения:

• Морфология лейкозных клеток, их иммунофенотип, генотип, особенности лекарственного метаболизма являются важными критериями в выборе лечения.
• «Прогностические факторы» не определяют летальность. Любой лейкоз смертелен, но характер и его адекватность – это наиболее важный прогностический фактор.
• Максимально толерантная доза наиболее эффективных синергических или суммирующих комбинаций препаратов приводит к наилучшим показателям излечения. Дозировка контролируется по числу лейкоцитов и тромбоцитов, также как и по физическому статусу больного.
• Оптимальная продолжительность терапии варьирует в зависимости от типа лейкемии.
• Радиационная терапия, алкилирующие агенты, антрациклины и эпиподофиллотоксины являются наиболее повреждающими агентами в отношении вторичных раков и других серьезных, жизненно важных поражений. Тем не менее, большинство детей с острым лейкозом могут быть сохранены от большинства побочных эффектов терапии без ухудшения вероятности выздоровления.
• Аллогенная трансплантация костного мозга имеет очень ограниченную роль при детском лейкозе и должна планироваться с учетом всех показаний.
• Достоинство программы лечения зависит от ее простоты, дешевизны и доступности, так же как и от ее эффективности.
• Во всех случаях дети с лейкозом должны срочно направляться в региональный гематологический центр для проведения первичного исследования и планирования лечения.

Лечение проводят со строгим соблюдением определенных схем (протоколов).

Существует большое количество местных и многоцентровых протоколов лечения лейкемии употребляемых для лечения во всем мире.

Однако большинство из них имеют 4 главных компонента:

1. индукция ремиссии, 
2. консолидация или интенсификация терапии 
3. профилактическая менингеальная терапия 
   поддерживающая терапия.

Выбор препаратов и их последовательность, дозы и сроки применения варьируют в связи с типом лейкемии.

Эффективное лечение ОЛЛ включает:

• Комбинированную химиотерапию
• Профилактику нейролейкоза
• Выделение среди контингента больных “групп риска”
• Селективную интенсификацию системной терапии
• Поддерживающую терапию:
  • Лечение лихорадки и нейтропении
  • Профилактику пневмоцистной инфекции
  • Профилактику герпетической инфекции

Наиболее часто в терапии острого лимфобластного лейкоза применяют протокол, разработанный педиатрами-гематологами Германии и Австрии (ALL-BFM-90).

1.Индукция ремиссии. 4-6 недель
Винкристин 1,5 мг/м2 один раз в неделю в\в
Преднизолон 40 мг/м2 через рот на 2-3 приема утром и днём
Жидкостная терапия в сочетании с аллопуринолом для ликвидации последствий гиперурикемии.

2. Консолидация
L-аспарагиназа 6000 ед/м2 в/в 14 дней, эндолюмбальное введение метотрексата, гидрокортизона, цитозинорабинозида. или облучение головного мозга.

3. Поддерживающая терапия
6-меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки в 3 приёма ежедневно
Метотрексат 20 мг/м2 в сутки
Винкристин 1,5 мг/м2 каждые 8 недель внутривенно.
Преднизолон 40 мг/м2 в сутки внутрь 4 недели через каждые 8-12 недель внутривенно.

Поддерживающее лечение и особенности образа жизни больного.

Значительная поддерживающая терапия необходима для профилактики и лечения различных осложнений, связанных с лейкозом. Для предотвращения инфекций необходима хорошая гигиена, особенно мытье рук членами семьи и больничным персоналом. Следует избегать необязательных инструментальных исследований, интубации, катетеризации, ректальных исследований, места кожных проколов для инъекций препаратов обрабатываются , число госпитализаций минимизируется.

Эффективна профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм-сульфаметоксазолом или диапсоном, иммуноглобулин - анти-varicella zoster модифицирует течение герпетической инфекции, если дан в первые 2-3 дня. Исследование зубов важно для определения и удаления больных зубов, которые могут быть источником бактериемии. Частота осмотра больных и назначения лечения для профилактики инфекции принципиально важны, особенно когда у больного нейтропения и лимфопения. Трансфузии гранулоцитов приносят мало или вовсе не приносят пользы. Некоторые гемопоэтические ростовые факторы могут укоротить период нейтропении поднять число гранулоцитов, но не влияют на частоту и серьезность инфекций и не эффективны для выживаемости. Их практическая значимость пока не доказана.

Тромбоцитопенические кровотечения обычно контролируются трансфузиями тромбоцитов, но употребление тромбоцитов имеет другую (оборотную) сторону, потому что имеется опасность сенсибилизации и инфекции. Переливание эритроцитов назначается при симптоматической нормоцитарной анемии. Употребляется бедная лейкоцитами кровь, лучше, чтобы она была облученной. Компенсация коагулопатий проводится свежезамороженной плазмой и концентратами тромбоцитов чаще, чем гепарином.

Для больных, у которых, кроме лейкоцитоза, выраженная висцеральная инфильтрация, Т-клеточная или В-клеточная при ОЛЛ, массивное поражение почек, или гормонсекретируемый лейкоз, метаболические проблемы становятся важными. Дают высокие объемы интравенозной жидкости без натрия, одновременно с бикарбонатом натрия и аллопуринолом, если наблюдается гиперурикемия или молочнокислый ацидоз. Сульфонат полистирена натрия употребляется при гиперкалиемии гидроксид алюминия при гиперфосфатемии, глюконат кальция при гипокальциемии, преднизон и фуросемид при гиперкальцемии. Некоторые больные при необходимости подвергаются диализу.

Средства, употребляемые для индукционной терапии, могут вызвать метаболические нарушения. Например, преднизон и L- аспарагиназа могут способствовать появлению гипергликемии, требующей инсулинотерапии. Винкристин может иногда препятствовать секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией, что ведет к нарушению выделения жидкости и солей.

Хорошее питание важно для повышения толерантности пациента к химиотерапии и поддержания процесса роста в течение болезни. Следует избегать жирной, острой, соленой пищи, и также как и грубой с острыми краями. Могут быть нужны пищевые добавки.

Детям больным лейкозом рекомендуется избегать мест скопления людей. Противопоказаны травматичные виды спорта и занятия в плавательном бассейне.

Тем не менее, дети нуждаются в терапии играми и помощи в реинтеграции в среду сверстников, в частности в школе. Семья нуждается в социальной помощи в соответствии с экономическим и местными проблемами, вызываемыми лейкозом. Честность во взаимоотношении с ребенком и семьей – это самое важное для того, чтобы добиться доверия и кооперации помощи. Каждый больной нуждается в районном терапевте, который руководит медицинской командой и поддерживает тесный контакт с больным и семьей. Когда смерть неизбежна, обычно лучше, чтобы больной был дома, окруженный заботой домашних и медицинской службой под руководством участкового врача.

Цитостатическая болезнь и осложнения цитостатической терапии

Примеры специфических осложнений. Винкристин - нейротоксичность, алопеция. Рубомицин - кардиотоксичность.

Цитостатическая болезнь - общее угнетение кроветворения, цитостатический энтерит и колит, цитостатический гепатит, кардиомиопатия, цитостатическая пневмопатия, поражения интерстиция почек мочевой кислотой, задержка роста.

Лечение острого лейкоза цитостатиками, как правило, не предотвращает рецидива заболевания и не приводит к излечению Каждый рецидив всё более резистентен к терапии. Наиболее характерно возникновение костномозгового рецидива, нейролейкоза, рецидива в тканях яичек. Поэтому пациенты, у которых был рецидив особенно в течение 2 лет от начала заболевания подвергаются трансплантации костного мозга при наличии HLA - совместимого донора.
Более 2/3 пациентов, у которых не было рецидива в течение 5 лет, остаются затем здоровыми.

Диспансерное наблюдение при остром лейкозе:

• етям назначается диета N 5 по Певзнеру. Назначаются комплексы витаминов, гепатопротекторы, в период реиндукции показаны витамины группы В.
• Исключают инсоляцию, светолечение, воздействие токов высокой частоты.
• При удовлетворительном самочувствии возможны занятия в школе с 1 дополнительным днём отдыха в неделю, освобождение от уроков труда, физкультуры, сельскохозяйственных работ и экзаменов.
• Ежемесячно ребенка осматривает педиатр. Гематолог осматривает ребенка 2-3 раза в месяц.

Периодичность осмотра «узких» специалистов:

• ЛОР - врач - 2 раза в год
• Стоматолог - 2 раза в год.
• Окулист 1 раз в 3 месяца, невропатолог по показаниям.

Лабораторные исследования:

• Общий анализ крови 2-3 раза в месяц
• Общий анализ мочи 1 раз 3-6 месяцев.
• Билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови 2 раза в год.
• Стернальная и люмбальная пункции 1 раз в 3-4 месяца.