Легочная гипертензия в детском возрасте (часть 3)

Лечение пульмональной гипертензии проводится с учетом этиологии, патогенеза и патофизиологии (см. выше). Выявленные основные заболевания необходимо лечить в первую очередь, резидуальную РН дополнительно. В общем однако необходимо, чтобы клиническое состояние, а не гемодинамические данные определяли концепт лечения.

Базисное лечение.
Основным для всех пациентов с РН считается обязательным, чтобы были устранены все обстоятельства, которые бы могли усилить РН. К таковым относятся симптом-ориентированная собственная нагрузка, устранение дополнительной пульмональной вазоконстрикции, снижения альвеолярной концентрации кислорода в горной местности и полетах на самолетах, сохранение необходимого обеспечения кислородом. При РРН или тяжелых SPH следует избегать беременности, однако при этом не используя никаких оральных контрацептивов. В отдельных случаях следует посоветовать проведение эндоскопической стерилизации.

Терапия, осложняющей многочисленные заболевания в детском возрасте, и главным образом нарушающей структуру и функцию легких РН, нацелена на то, чтобы повлиять на гипоксическую или гиперкапническую констрикции сосудов улучшением внутрилегочного обмена газов. Для этой цели служат бронходилататоры, кортикостероиды, при бактериальной колонизации или инфекции антибиотики или кислородотерапия. Внутривенная или оральная терапия вазодилататорами, которые представляются показанными для улучшения правожелудочковой функции, усугубляют у пациентов с первичным или вторичным заболеванием паренхимы легких чаще всего неблагоприятное соотношение вентиляции к перфузии и усиливают гипоксемию.

Место кислорода в продолжительной терапии было определено Tarpy u. Celli. В общем сегодня считается, что терапия РН таким медикаментом, как кислород показана только тогда, когда развивается гипоксемия с парциальным давлением кислорода <60(55) mmHg или показателями насыщения кислородом <93(90)% .

Следует учитывать, что замещение кислорода повышает риск легочных осложнений, как пневмоний или даже обострения хронического заболевания легких. Кислородотерапия поэтому бывает чаще всего необходима при хронических заболеваниях паренхимы легких. Следует подчеркнуть, что у пациентов с РРН и синдромом Eisenmnger's чаще всего отсутствует какая-либо альвеолярная гипоксия. От дачи кислорода получают пользу пациенты с ночными, апное-убусловленными или обструктивными, а также связанными с физической нагрузкой, нарушенным насыщением кислородом. Дети с недостаточностью правого сердца и гипоксиями в покое вследствие высокой экстракции кислорода должны также получать лечение кислородом.

Пациенты с высокими значениями гематокрита (>65-70%) получают пользу от кровопускания. Благодаря снижения вязкости улучшается реология крови, снижается сопротивление сосудов и, вместе с тем, улучшается поступление кислорода на периферии, кроме того, уменьшается риск тромбоэмболических проявлений.

Сердечные гликозиды и диуритики не изучены в отношении своей эффективности у пациентов с пульмональной гипертензией. Поэтому они имеют только индивидуальные показания. Такое индивидуальное показание имеет место только с учетом значений электролитов сыворотки при ограниченной функции правого желудочка с образованием отеков. Чрезмерного дефицита интравазального объема необходимо избегать, так как явно зависимый от преднагрузки правый желудочек предрасполагает к острому падению сердечного объема за единицу времени. Кроме того, повышается риск тромбоза. Часто бывают необходимы замещение калия и магнезиума. Спиролактону (альдактон) в низких дозах приписывается сдерживающее действие на пульмонально-васкулярные и реактивно кардиальные процессы перестройки. Проблематичным представляется применение препаратов дигиталиса при комбинации еще хорошей функции гипертрофированного правого желудочка при диастолическом нарушении функции левой камеры сердца. Дигитализация однако рекомендуется при вазодилативной терапии антагонистами кальция.

Замещение внутриклеточного антагониста кальция, магнезиума, показана при низких уровня в сыворотки, также как и замещение аргинина при пониженных уровня аргинина. Общее дополнение аргинина для лечения РРН, тем не менее, себя не оправдало. Контролированное исследование было прервано в Канаде.

Антикоагуляция phenprocoumon или warfarin (фенпрокумоном или варфарином) при целевой INR 1,5-2,5, из-за нарушений в системе свертывания и существенно повышенного местного риска тромбоза, показано всем пациентам с пульмональной гипертензией, до тех пор пока не появится повышенный риск кровотечения. Подобное часто встречается у пациентов с синдромом Eisenmenger's и поэтому требуется индивидуализированная терапия. Особенную пользу получают пациенты с негомогенной перфузией легких. Уровень выживаемости можно было бы улучшить с помощью антикоагуляции, проводимой у всех пациентов с РРН с или без вазодилативной продолжительной терапии.

Вазоактивная терапия.
Терапия вазодилататорами имеет перед собой принципиальную цель снижения постнагрузки правого желудочка и увеличения сердечного объема за единицу времени без системной гипертензии. В связи с разноликой этиологией и РРН диагносцируемой на различных стадиях заболевания, нет какой-либо сосудорасширяющей субстанции, которая бы оказалась эффективной при остром и хроническом применении во всех исследованных случаях.

С первого сообщения об использовании изопротеронола с целью оказать влияние на РН, применяется большое количество сосудорасширяющих субстанций. Это с одной стороны, предполагает поиск подходящего пульмональноваскулярного дилататора, а с другой стороны, необходимость тестирования различных субстанций, чтобы подобрать индивидуально эффективнейший препарат.

В контексте патогенеза, патологии и патофизиологии РРН (см. выше) и большинства вторичных форм РН, между тем стало ясно, что вазодилатирующее лечение может быть только компонентом в концепции терапии. Противовоспалительное и противо-пролиферативное лечения являются концептуальными направлениями для будущего. С введением простаноидов в лечение РРН впервые был сформирован концепт вазодилативной и антипролиферативной терапии с выявляемой пользой даже среди пациентов без "response" (без ответа, без реакции) при первичном тестировании. В нашем современном алгоритме лечения пульмонально-артериальной гипертензии этому подходу уделяется особое внимание.

Дети с пост-трикуспидальными коммуникациями реагируют при падении сопротивления сосудов легких увеличением слева-направо шунта. При возвратном подключении получают пользу грудные дети с лево-правым шунтом и реагирующими легочным сосудами на субстанцию (например, АСЕ-ингибитор, b-блокаторы), которая оказывает более сильное влияние на системное, нежели на пульмональное сопротивление сосудов. Со снижением лево-правого шунта происходит снижение легочного застоя и улучшение системного кровообращения, что предотвращает падение кровяного давления.

Пациенты с синдромом Eisenmenger's профитируют (получают пользу) от пульмонального вазодилататора тогда, когда это подтверждается усилением пульмнальной перфузии со снижением цианоза. Чаще же всего, при синдроме Eisenmenger's в связи с далеко зашедшим заболеванием сосудов легких, имеется выраженная эндотелиальная дисфункция, так что под действием эндотелий-зависимого вазодилататора не происходит никакой релаксации сосудов. Негативный эффект вазодилатирующей терапии проявляется падением артериального насыщения кислородом, увеличением цианоза, преобладающим или исключительным падением системного сопротивления, иногда с парадоксальным действием на легочное сосудистое ложе или ухудшающимся системным "сердечным выбросом". Для каждой формы РН снижение критического миокардиального давления перфузии является жизнеугрожающим событием. Как правило, до сих пор вазодилататоры не могли рекомендоваться для продолжительной терапии при реакции Eisenmenger's. Имеется небольшое количество данных, которые показывают улучшение переносимости физической нагрузки у пациентов с синдромом Eisenmnger's под действием терапии нифедипином или аналогами простациклина.

Продолжительное лечение антагонистами кальция, чаще всего diltiazem, Nifedipin или amlodipin расмматривается тогда, когда это позволяет клиническое состояние пациентов и результаты инвазивных исследований однозначно указывают на пульмональную вазодилатацию. Дозировка, эффективность и возможные побочные действия оральных антагонистов кальция должны были тогда проверяться опираясь на опыт, полученный на взрослых во время 24-х ча-сового контроля за легочно-артериальным и системным кровяными давлениями.

Дилтиазем, по сравнению с нифедином, является более предпочитаемым антагонистом кальция, так как имеет более благоприятный профиль действия/побочные действия. Следует стремиться учитывая возможные побочные действия к наиболее высоким возможным дозировкам в течение дней и недель предусмотренном постепенном возрастании дозы. Дилтиазем в дневной дозе 8 mg/kg разделенной на 3-4 отдельных дозы при эффективности и хорошей переносимости, тем не менее, требует регулярного клинического контроля, включая продленную ЭКГ и кровяное давление.

Дигитализация оправдана у всех пациентов получающих терапию антагонистами кальция под контролем ЭКГ (опасность AV-блокады!).

Применение капель нифедипина на основании профиля действия в продолжительной терапии абсолютно не подходит, тогда как нифедипин может назначаться в форме, например, AdalatSL.

Амлодипин, как длительного действия антагонист кальция, между тем, является наиболее предпочтительным препаратом у пациентов с РН и Reagibilitat. Изначальная доза 0,05 mg/kg в виде ежедневной отдельной дозы увеличивается в дальнейшем в зависимости от переносимости. У взрослых с РРН антагонисты кальция оказываются эффективными максимально у 10-(25)% пациентов. Эффект сохраняется только у части этих пациентов. У детей с РРН отмечается в до 40% позитивный эффект на вазодилататор.

Взрослые и педиатрические пациенты с однозначной явной реакцией сосудов легких на вазодилататор имеют существенно лучшие уровни выживаемости. С другой стороны, при лечении РН антагонистами кальция при остром и хроническом применении, следует считаться с возможностью существенных иногда фатальных побочных воздействий. Поэтому решение выбора между применением более приемлемых по цене, но в течение плохо поддающимся оценке оральных антагонистов кальция, или простаноидов, антагонистов эндотелина или ингибторов PDE, в настоящее время является индивидуальным.

В зависимости от клинического состояния и гемодинамических оценок, простаноиды в нашем современном алгоритме лечения как в оральной, ингаляционной или внутривенной форме занимают первое место. Подкожно вводимая субстанция UT-15 (remodulin), разработанная чтобы избежать применения венозного катетера, оказывается скорее неблагоприятной у детей из-за вызываемой этой формой применения местных раздражений, которые встречаются почти у всех пациентов.

Простациклин применяется у детей и подростков с симптоматическим РН (NYHA III, IV) в виде epoprostenol (Flolan) в продолжительных инфузиях в продолжительной терапии. Эта терапия в настоящее время является единственной проверенной американским FDA формой лечения простаноидами.

Описываются улучшения переносимости физической нагрузки, легочной гемодинамики и уровня выживаемости у пациентов с первичными и некоторыми формами вторичной РН. В собственном применении простациклин после тестирования оптимальной дозировки продолжительно вводится в лаборатории катетеризации сердца через центральный доступ (Broviac-Katheter) с помощью работающего от батареи электронасоса. У подростков и взрослых пациентов с хорошим пульмон-артериальным "response" он применяется в начале чаще всего в дозе 10-20 ng/kg минуту без системного падения кровяного давления.

Определение дозы происходит при постоянном измерении кровяного давления с постепенным повышением дозы до появления падения системного кровяного давления. Продолжительная терапия по соображения безопасности начинается с уменьшенной дозы 5 ng/kg.

Продолжительная терапия пациентов без острой пульмонально-артериальной вазодилатации ("non-responders") (не дающих реакции) начинается чаще всего с дозы 2-5 (максимально 10) ng/kg. В любом случае следует избегать падения кровяного давления. Собственный опыт проведения продолжительной терапии простациклином у детей и молодых взрослых иногда в течение нескольких лет соответствует описаниям Barst et al. Можно было показать, что пациенты с острым ответом (реакцией) во время инвазивного тестирования, получая продолжительную терапию эпопростенолом, имеют более высокие уровни продолжительности жизни, чем пациенты с альтернативно трансплантированными легкими.

Эпопростенол снижал ежемесячный риск смерти на 66%, тогда как трансплантация легких снижала этот риск на 18%. Некоторые заявленные на трансплантацию пациенты даже были исключены из этого списка. Наибольшую пользу от продолжительного применения эпопростенола получали однако пациенты, у которых не отмечалось никакого острого пульмонально-вазодилатирующего эффекта.

Клиническая симптоматика , пульмональная гемодинамика, и, прежде всего, длительность выживания были значительно лучше в этой группе пациентов. По опыту Barst представляется рациональным у "non-responders" увеличивать дозу на 1-2 ng/kg еженедельно под контролем кровяного давления. Основанием для этого служит не только до сих пор невыясненное развитие толерантности, но и то, что на длительном промежутке времени можно достичь возможно высокого антипролиферативного эффекта.

При этом инфузии простациклина в дозировках 50-100 даже 150 ng/kg применяются не только с переносимым системным кровяным давлением, но и при благоприятном эффектом на поведение системного кровообращения. У некоторых детей антипролиферативная терапия простациклином оказывает такое влияние на сосудистое ложе, что даже исчезают кажущиеся необратимыми обструкции сосудов. Внезапное прерывание терапии эпоростенолом может в отдельных случаях вызывать острую недостаточность правого сердца. Применяемый для внутривенной терапии, как флоан используемый, эпопростенол стабилизированный порошком глицина (pH 10,5) инактивируется в крови в течение 2-5 минут.

Проблемы внутривенной терапии эпопростенолом , такие как септические инциденты, ассоциирующие с катетером эмболы и технически обусловленные прерывания терапии привели к поиску альтернативных субстанций и форм применения.

Применение более стабильного деривата простациклина илопроста, при вероятно схожем профиле действия имеет явные преимущества. Илопрост стабилен и не так как эпопростенол чувствителен к теплу и свету. Он позволяет говорить о сохраняющемся в течение 20 минут действии после прекращения инфузии . Вазодилатирующее действие 2 ng/kg илопроста сравнимо с действием в дозе 10 ng/kg эпопростенола, антиаггрегатное дейсвтие при этом же оказывается в 10 раз выше. В отношении детей, в отличие от эпопростенола, не проведено никаких соответствующих контролируемых исследований.

Аэролизированный илопрост имеет преимущество значительной селективной пульмональной вазодилатации, которая сохраняется в течение 15 и 90 минут. У взрослых с помощью имеющихся систем растуманивания назначается 200 mg илопроста разделяемые на 6-12 ингаляций . У детей мы оказываемся заложниками инвазивно полученного профиля доза/дейсвтие и основного заболевания, например РРН, BPDm, которые определяют дневную дозу и частоту ингаляций в каждом отдельном случае. С помощью OptiNeb ингалятора с дневными дозами 20 mg, максимально 50 mg (возраст, вес) часто удается достигнуть эффективной терапии. В качестве острых побочных действий от применения всех простаноидов описываются головные боли и симптоматика приливов, у маленьких детей и грудных детей мы иногда отмечаем раздраженный кашель и при растуманивании с помощью Pariboy периназальные и периоральные покраснения кожи с иногда требующимися методами защиты в виде цинковой пасты.

Между тем можно показать, что наряду с острым вазодилатирующим эффектом хронические ингаляции илопроста оказывают и антипролиферативное действие простаноида. Значительное улучшение переносимости физической нагрузки, а также гемодинамических параметров отмечается у взрослых пациентов. Исследования на разрешения применения препарата сейчас проводятся во всей Европе. Опыт применения ингаляционного илопроста у детей имеется на уровне отдельных попыток.

Ингаляционная форма применения имеет особенные преимущества при вторичной РН в рамках интерстициального заболевания легких, например у грудных детей и детей младшего возраста с BPD (бронхопульмонаой дисплазией). Благодаря предпочтительно пульмональной вазодиталатации в воздушных участках легкого, в отличие от системной внутривенной или оральной аппликации, происходит улучшение соотношения вентиляция перфузия, что для некоторых детей с BPD позволяет проводить отлучение от продолжительной О2 терапии. У детей с РРН мы применяли аэролизированный илопрост при наличии "response" (ответа) и при стадии II NYHA на основании попытки оздоровления.

Влияние на качество жизни при частых ингаляциях при установке показаний также безусловно следует учитывать. У детей и подростков в отношении ежедневных ингаляций комплианс ограничен, показания для ингаляционной терапии устанавливаются также как и для внутривенной по клиническому состоянию пациента в соответствие с алгоритмом лечения. На основании профиля действия ингаляционного илопроста у некоторых детей с РРН мы инициировали комедикацию с берапростом (см. ниже) для проведения продолжительной терапии. Комедикация с силденафилом уже описана в недавно опубликованной работе о шести пациентах с РРН, как многообещающий метод лечения.

Sildenafil (Viagra) специфический ингибитор фосфодиестеразы (PDE-5) замедляет распад cGMP. Эффект PDE-% ингибитора в комбинации с cAMP образующей субстанцией, такой как илопрост, объясняется "cross-talk". Войдет ли сиденафил в будущий концепт лечения легочной гипертензии в виде монотерапии или комедикации покажут будущие контролированные исследования.

Beraprost (Dorner) - это первый оральный стабильный дериват простациклина, который с 1999 года разрешен в Японии в терапии РРН. Контролированные исследования были проведены на взрослых и безусловно должны быть проведены на детях. У детей он находит применение в условиях попытки оздоровления. Одна таблетка содержит 20 mg действующей субстанции. Доза, применяемая у взрослых, составляет 120 mg/в день разделенная на 4 дозы. Противопоказаниями являются геморрагии (гемофилия, капиллярная ломкость, гастроинтестинальные кровотечения, кровоизлияния в Fundus, гемоптиз) и беременность. Следует соблюдать осторожность при одновременно проводимой антикоугаляционной или антитромбоцитарной терапии или при сильных менструальных кровотечениях. Кроме того, терапия берапростом не исключает анти-коагуляции, проводимой фенпрокумоном или варфарином при INR 2.

Побочные действия могут проявляться головными болями, поносом или тошнотой, склонностью к кровотечениям и в экстремальных случаях пектангиозными болями, сердечным инфарктом и состояниями шока. Лабораторно регулярно контролируются показатели печени, билирубин, LDH и триглицериды.

Мы в наших попытках увеличили максимальную дозы под контролем кровяного давления выше уровня рекомендуемого в Японии максимально 4 mg/kg за 4 отдельных введения до 8 mg/kg и дневную дозу разделили на 6 отдельных. В ретроспективном исследовании был подтвержден позитивный эффект на продолжительность жизни пациентов с РРН. 3-летний срок выживаемости под берапростом составляет 70% по сравнению с 44% пациентов при конвенциональной терапии. Настоящий профиль побочных действий и оральная форма применения делают берапрост особенно привлекательным для легких форм легочной гипертензии. Преимущества вазодилатационно и антипролиферативно действующих простаноидов привлекательны также для пациентов с прогрессирующим РРН в клинически еще благоприятной стадии (NYHA I и II).

Оральный дуальный антогонист рецепторов эндотелина (Tracleer) представляет дальнейший многообещающий метод лечения легочной гипертензии. Как известно, эндотелин-1играет важную роль в патогенезе РРН. Бозентан, антагонист субтипов рецепторов (ЕТА и ЕТВ), является не только вазодилататором, он также оказывает влияние на воспалительный процесс, снижает повышенную проницаемость сосудов легких и уменьшает развитие фиброза. Разрешение на его применение основано на 2 успешно завершенных исследованиях в США и Герма-нии. Первые результаты двойного слепого рандомизирорванного исследования Lewis Rubin уже опубликованы. Во втором 213 пациентов, включенных в BREATHE -1 исследование с первичными и вторичными РН взрослых, бозентан (2 раза в день 125 mg и 2 раза в день 250 mg) показал по сравнению с плацебо статистически достоверное улучшение в отношении первичной конечной цели исследования, переносимости физической нагрузки (6-минутный тест хотьбы).

Кроме того, терапия бозенттаном существенно увеличивала время до ухудшения клинического состояния РН, определяемого как смерть, госпитализация, ухудшение РН или начало внутри-венной терапии эпопростенолом и приводила к существенному улучшению клинического функционального класса. По данным господина Rubin (личная встерча) переносимость оральной терапии бозентаном у взрослых пациентов с NYHA III-IV была хорошей. Не было проблемы с системной гипотензией. Повышения энзимов печени отмечались в 13% случаев при продолжи-тельной дозировке 2 раза по 125 mg, дозировка обусловленная взаимоотношением действие/ и побочное действие, вероятно будет рекомендована для взрослых. Вначале при инициировании терапии рекомендуется проводить 4-недельный контроль за трансаминазами. Также к настоящему времени проверена комбинационная терапия с внутривенным эпопростенолом. Применение бозентана в нашем терапевтическом алгоритме предусмотрено только в рамках исследования рабочей группы "Легочная гипертензия", рабочей группы детской кардиологии.

Если не существует никакой возможности лечения основного заболевания и все возможности терапии легочной гипертензии, включая имеющуюся недостаточность правого сердца с созданием клапана высокого давления на уровне предсердий (атриальная септостомия), исчерпаны, то для отдельных пациентов в качестве последнего мероприятия остается только трансплантация легких или легкие-сердце.

На основании наблюдения того, что дефект межпредсердной перегородки дает шансы на выживание пациентам с РРН и представляет профилактику недостаточности правого сердца, так называемого "low cardiac output", то в отдельных случаях проводится атриальная септостомия. Справо-налево шунт на уровне предсердий хотя и приводит к увеличению гипоксемии, однако он улучшает системный минутный объем сердца и, вместе с тем, общее поступление кислорода. По перкутанному методу межпредсердная перегородка пунктируется по методу Brocken-brough и проводится постепенная баллонная дилатация межпредсердной перегородки. Возможность имплантации окончательно фенестрированного окклюдера в отдельных случаях оправдана в целях профилактики обратного закрытия.

Трансплантация сердце- легкие в настоящее время является единственной возможностью нормализации переносимости физической нагрузки у пациента с РН. Ситуация неудовлетворительных результатов, особенно при РРН, в совокупности с дефицитом донорских органов объясняет поиск во всем мире альтернативных концептов лечения. Все еще имеются отдельные мнения, что единственной опцией терапии при РРН является трансплантация легких и соответственно, пациенты сразу же после постановки диагноза должны вносится в список на трасплантацию. Современный опыт центра трансплантации в Ганновере однако показывает, что РРН пациенты после трансплантации имеют явно более неблагоприятные прогнозы, чем пациенты с муковисцидозм, эмфиземой или фиброзом легких. 1-летний срок выживаемости у РРН пациентов составляет 55%, через 5 лет в живых остается только 40%.

Эти данные делают трансплантацию легких у детей особенно проблематичной, так как не всегда можно рассчитывать на неосложненное течение, и смерть с трансплантированными легкими часто бывает мучительна. Цель же состоит в том, чтобы после постановки диагноза РРН у детей взвесить все альтернативные терапевтические методы и предложить по возможности наиболее оптимальную из них. Это делается с надеждой на то, что в будущем возможно трансплантации легких и сердце-легкие будут иметь лучшие результаты и станет возможным излечивающее лечение легочной гипертензии.

dus 3 edan цена

АПТЕКА ИФК

Рейтинг пластических хирургов 2016

Материалы, размещенные на данной странице, носят исключительно информационный характер, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться пользователями сайта для постановки диагноза и выбора метода лечения. Диагностику и лечение должен проводить только лечащий врач. Администрация сайта не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте http://medafarm.ru/.