Хронические вирусные гепатиты в детском возрасте

Хронические вирусные гепатиты представляют для педиатра диагностическую и чрезвычайно трудную терапевтическую проблему. Наиболее частым путем передачи хронических вирусных гепатитов (с введения скрининга продуктов крови) является перинатальная трансмиссия. У детей, инфицированных таким образом, длительное время отсутствуют всяческие проявления инфекции. Лабораторно не отмечается или отмечаются весьма незначительные увеличения трансаминаз. Хотя прогрессирование до цирроза печение или гепатоцеллюлярной карциномы только в редких случаях приходится на детский возраст, тем не менее следует исходить из того, что по отделенному прогнозу от последствий инфекции погибнет около 30% носителей инфекции. Плохой прогноз вынуждает прибегать к терапевтическому вмешательству, которое до сих пор пока еще ограничено лечением a-интерфероном. Успехи, однако, угнетающие, так как цель терапии достигается только у 25-40% пациентов. Лечение к тому же связано с целым рядом нежелательных побочных эффектов.

Благодаря исследованиям последних лет удалось углубить знания о жизненном цикле и вирусной стратегии в отношении персистенции вирусов. Кроме того, благодаря применению новых антивирусных субстанций удалось улучшить прогноз для многих пациентов. Некоторые из этих действующих субстанций стали или станут в течение ближайших лет применяться в детском возрасте.

Гепатит В

Вирус гепатита В
Вирус гепатита В относится к семейству Hepadna-вирусов, название которых происходит от «Hepar» (печень) и DNA (ДНК). Они имеют циркулярный, частично двух спиральный геном, состоящий из почти 3200 базовых пар. До настоящего времени различается 7 генотипов, которые до сих пор не имеют никакого клинического значения. Большие отрезки последовательностей закодированы на 3 структурных протеина, благодаря чему вирус обладает весьма компактным строением и имеет диаметр всего 42 nm. В крови инфицированных индивидуумов присутствует 3 формы вирусов или его протеинов. Сам вирус состоит из липидной оболочки, ядра и ДНК. Концентрация в сыворотке крови может достигать более 109 вирионов на миллилитр сыворотки. Кроме того, циркулируют и не неинфекционные оболочечные частички, морфология которых или сферична или филаментозна. Их концентрация оказывается на несколько порядков выше (1013 до 1011/ml), причем их функция в значительной степени остается непонятной. Модель, объясняющая их существование, состоит в том, что они представляют собой вид фальшивых мишеней для антител хозяина, которые связываются ими и выводятся из иммунной защиты против собственно вируса.

Чтобы понять иммунопатогенез вируса важно знать, что вирус гепатита В, если речь не идет о редких мутанатах (см. ниже) per se (сам по себе) не цитопатогенен. Поражение клеток в большей степени связано с иммунной защитой (цитотоксические Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры). Через вирусные антигены, определяемых на мембранах клеток печени благодаря наличию на них МНС-класса II молекул, происходит нападение на инфицированную клетку. В качестве экстрагепатического проявления инфекции отчасти принято считать циркулирующие иммунокомплексы.

Эпидемиология
Во всем мире ежегодно инфицируется более, чем 5 млн. человек вирусом гепатита В; 1 млн. умирает каждый год от последствий инфекции. Почти половина населения Земли инфицирована HBV и 250-300 млн. человек являются хроническими вирусоносителями. Несмотря на разработку новых вакцин, частота HBV продолжает увеличиваться, так как вакцина оказывается недоступной для большей части мирового населения. В Северной Европе величина хронических носителей составляет 0,5-2%, в Южной Европе почти 5% . Годовая частота острого гепатита В составляет приблизительно 5 на 100 000 жителей. В Германии исходят из 50 000 новых ежегодно выявляемых инфекций для всех возрастных групп.

Передача и профилактика
Пре- или перпартальная передача после введения скрининга консервантов крови в детском возрасте продолжает быть наиболее частым путем передачи. При этом на внутриутробную передачи приходится 2-3% вертикальных передач. Большее значение имеет передача во время и после родов при контакте ребенка с материнской кровью или позднее через материнское молоко в периоде грудного вскармливания. Инфицирован ли ребенок вертикально, зависит от серологического статуса и вирусной нагрузки матери. HBeAg позитивные матери передают инфекцию в почти 90% , в то время как, только 20% новорожденных хронически инфицируются от анти-Hbe-позитивных матерей.

Заражение в результате парентеральной или перкутанной экспозиции к крови, например, через непромытые иглы наркоманов или при проведении массивных прививок в странах, где не применяются одноразовые шприцы, все еще остается частым путем передачи инфекции. Другим важным путем передачи инфекции является горизонтальная передача. При этом, как правило, истинный источник инфекции остается неизвестным. Передача половым путем приобретает значение у подростков.

Эффективной профилактикой с середины 80-х годов стал возможным путь активной вакцинации. Ребенок от HBsAG- позитивных матерей вакцинируются в течение первых 12 часов жизни одновременно пассивно и активно. До 5% случаев это, однако, приводит к хронической инфекции. Что связано с неудачей вакцинации из-за наличия специфических HBV мутантов (см. ниже) или из-за уже в течение нескольких месяцев имеющейся внутриутробной инфекции.

Таблица 1
Алфавит гепатита

Вид

Семейство

Геном

Инкубация (дней)

Течение

Терапия

Будущая терапия

HAV

Picornoviridae

RNA

15-45

Острое

Симптоматическое

 

HBV

Hepatoadnviridae

DNA

40-120

Остро, хронически

a-интреферон, Lamivudin

PEG-Interferon/Lamivudin? PEG-Interferon/Vakzine?

HCV

Flaviviridae

RNA

15-20

Остро, хронически

a-интреферон, Ribavirin

PEG-Interferon/Ribavirin, Amantadin?

HDV

Virion

RNA

20-80

Остро

Симптоматичное

Пренилирование?

HEV

Caliciviridae

RNA

20-80

Острое

Симптоматическое

PEG-Interferon/Lamivudin?

HGV

Flaviviridae

RNA

?

Острое, хронческое

Никаких показаний

 

TTV

Circoviridae?

DNA

?

Острое, хроническое

Никаких показаний

 

SENV

Еще неизвестно

DNA

?

Острое, хроническое

Никаких показаний

 

RNA = РНК ;  DNA = ДНК

Диагностика

Рутинная серология при подозрении на HBV инфекцию основана на выявлении HBsAG, anti-HBsAg. Anti-Hbe и anti-HBc IgG и IgM (таблицы 2, 3). При подтверждении инфекции наряду с этими исследованиям оказывается полезным количественное определение HBV-DNA. Оно дает заключение о вирусной нагрузке и, вместе с тем, степени инфекциозности.
 

Таблица 2
Значение/происхождение серологических маркеров

Маркер

Значение/происхождение

HBsAg

Поверхностный (surface)протеин вируса

HBcAg

Ядерный (core) протеин, определяется только на гепатоцитах хронических носителей

HBeAg

Растворимый протеин пре С региона, происхождение обозначение как «е» неизвестный

HBV-DNA

Наследственная субстанция вируса острых или хронических носителей

Anti-HBs

Антитела против HBsAg; позитивны у привитых лиц или после сероконверсии

Anti-HBc-IgG

Антитела против HBcAg ; маркер текущей или еще продолжающейся инфекции

Anti-HBc-IgM

Маркер острой HBV-инфекции

При проведении терапии снижение вирусной репликации указывает на достижение ответа. HBcAG экспримируется только на поверхности мембран гепатоцитов, и поэтому определяемо только в пунктате печение при проведении специального окрашивания. HBV-DNA является весьма чувствительным маркером HBV инфекции. Чаще всего ее можно выявить еще до появления антител и иногда еще и после исчезновения антигенов.

Вирус гепатита В образует еще целый ряд других антигенов (PreS1, PreS2, Pol, X). Против них не образуется нейтрализирующих антител. В клинической практике они не играют никакой роли.
 

Таблица 3
Значение серологии

Статус экспозиции

HBsAg

Anti-HBs

HBeAg

Anti-HBe

IgG-Anti-HBc

IgM Anti-HBc

Острая инфекция

+

-

+

+

+

+

Излечение или низко-репликативная фаза

-

+

-

+

+

-

Хронические носители

-высокорепликативные

+

-

+

-

+

-

Хронические носители
- низкорепликативные

+

-

-

+

+

-

Иммунизированные

-

+

-

-

-

-

Переход к anti-HBe-сероконверсии

+

-

+

+

+

+

Особенности
Описаны варианты вирусов, которые из-за мутаций в оболочечном протеине изменяют структуру HBsAg и не могут быть обнаружены с помощью некоторых диагностических методик. Кроме того, имеющиеся в продаже Kits-PCR имеют более высокие границы определения, чем применяемые во многих исследовательских лабораториях PCRs. Для рутиной диагностики эти исключения до сих пор не имели существенного значения.

Течение инфекции
После инфекции хозяина вопрос об элиминации или персистенции вируса в основном определяется иммунным ответом. У хронически инфицированных определяется относительно слабая защитная реакция Т-хелперных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Большое влияние на хронизацию оказывает возраст пациента. Если у более, чем 90% инфицированных новорожденных развивается хроническая инфекция, то с увеличением возраста на 2 десятке лет жизни ее величина снижается до 5-10% как у взрослых.

Наиважнейшими и первыми маркерами острой инфекции являются HBsAg, HBeAg и anti-HBc-IgM, при чем с помощью чувствительных PCRs HBV-DNA может быть определена еще до развития иммунной реакции хозяина. Различные маркеры вируса находятся в динамическом изменении и отражают вирусную репликацию и иммунную реакцию пациента.

Хронический гепатит В определяется, как персистенция HBsAg в течение, по меньшей мере 6 месяцев. Вообще можно провести различия между высокорепликативным (HBeAg-позитивным) и низкорепликативной (анти Hbe-позитивной) фазой. В последней HBV-DNA чаще всего можно определить только с помощью PCR.

Наряду с серологией в диагностике хронического гепатита В большое значение имеет гистоло-гия печени. Ни клиническое течение, ни нагрузка вирусом, ни серологический статус ни биохи-мические маркеры, такие как трансаминазы пациента не позволяют сделать заключение о степени воспаления печени, ни гепатоцеллярного поражения. Поэтому для установления прогрессивности и показаний к терапии во многих случаях оказывается оправданной Биопсия печени. До сих пор применяемое разделение на Хронический Активный Гепатит (САН), хронический персистирующий (CPH), минимальный гепатит (MH) все более заменяется номенклатурой в ко-торой наряду с воспалительной активностью учитывается также и степень фиброзирования при клинической оценке.

В детском возрасте ежегодная спонтанная величина сероконверсии к anti-Hbe у вертикально инфицированных составляет 2,5% и у постпартально инфицированных 10% . Величина спонтанной сероконверсии к anti-HBs составляет менее 0.3% в год.

Сероконверсия к анти-HBs не может приравниваться к излечению от заболевания. У многих пациентов даже после сероконверсии к anti-HBs с помощью очень чувствительных PCRs еще определяются вирусы.

Редко «Escaemutanten» в S-области даже показывают еще высокую вирусную загрузку. Серологически одновременно бывает anti-Hbe и/или anti-HBc позитивно. Инфекция может затем при измененных условиях хозяина (например иммуносупрессия) снова реактивироваться.

Клиника
Активная HBV-инфекция очень часто клинически оказывается не явной, с неспецифическими симптомами заболевания и диагносцируется относительно редко. В 1% инфекций может раз-виться фульминантный гепатит. Большое количество фульминантных течений наблюдается у грудных детей от anti-Hbe-позитивных матерей, не получивших одновременной вакцинации. У них в возрасте 3-4 месяцев развивается печеночная недостаточность с высокой смертностью.

Также и хроническая инфекция выявляется часто случайно или только на основании повышенных трансаминаз. Выраженные клинические признаки поражения печени встречаются редко. Они встречаются уже в детском возрасте при чаще всего низкой активности заболевания инфекцией. В значительной степени опасность происходит из отдаленных поражений таких как фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярной карциномы. Риск цирроза печени в детском и юношеском возрасте находится в пределах 5-15% .

Экстрагепатическиое проявления такие, как гломерулонефрит, артриты или нодозный периартериит довольно редки.

Клинически значимые HBV-варианты
В то время как человеческий организм создает различные механизмы для достижения постоянства своей наследственной субстанции, многие вирусы благодаря быстро происходящим изменениям своих геномических характеристик приобретают способность индивидуально и гибко реагировать на иммунную систему хозяина. Это касается прежде всего РНК- и ретровирусов, так как у них отмечается высокий уровень мутаций во время репликации РНК. Вирус гепатита В в связи с этим представляет исключение среди вирусов ДНК, так как во время цикла репликации происходит обход через синтез РНК и при этом может происходить сравнительно много мутаций. В каждом пациенте циркулирует смесь различных вирусов, которые называют квазивидами (quasispezies). В зависимости от индивидуальных факторов хозяина и иммунного статуса селекционируются различные HBV мутанаты.

Поверхностные мутации
Наиболее эффективная иммунная защита хозяина достигается за счет антител против поверхностного протеина вирусной оболочки (HBsAg). Эти антитела (anti-HBs) нейтрализуются и почти всегда вызывают драматическое снижение HBV-DNA на величину находящуюся ниже границ определения большинства PCRs. Из-за мутаций в области образования антител вирус может избежать иммунной реакции; при этом говорят об «Escape- или убегающих мутанатах».

Описано три клинические ситуации, при которых этим вариантам принадлежит важная роль :

  1. Возможно они приводят, к так называемому диагностическому люку, так как применяемые в ELISAs поликлональные или моноклональные антитела не связываются с находящимися в крови HBsAg. Инфекция может остаться нераспознанной.
  2. Новорожденные, от матери передавшей эти убегающие мутанты, могут оказаться инфицированными несмотря на одновременную вакцинацию.
  3. HBS-Ag позитивные реципиенты печени должны путем введения иммуноглобулинов быть защищены даже от реинфекции новой печени, однако, они не могут действовать на мутантов.
    В последнем случае комбинация пассивной профилактики иммуноглобулинами совместно с аналогам нуклеозида Lamivudin дает существенное улучшение.

Полимеразные мутации и резистентность к терапии
При терапевтическом применении ламивудина приобретают значение мутации в гене HBV по-лимеразы и здесь особенно в 4 последовательности аминоксилот, так называемого, YMDD-мотива. У почти 15% пролеченных пациентов эти мутанты становятся определяемыми через 1 год. Они проявляются клинически чаще всего резистентностью к ламивудину и, вместе с этим, повторным возрастанием HBV-DNA. Их появление до сих пор является нерешенной проблемой. Фактически новые аналоги нуклеозида или комбинационные методы лечения могут устранить эти препятствия в будущем.

Core-Promoter-мутации: предиктор анти-HBe-сероконверсии
Промоторы - это отрезки секвенций, которые в норме подключены к гену и влияют на его транскрипцию. Промотор Core-гена управляет транскрипцией HBcAg, HBeAg и репликацией вируса. Мутации в этой области могут поэтому иметь далеко идущие последствия. Hotspot (горячая точка) мутаций находится в области, в которой объединены множество транскрипционных факторов. В недавно появившейся статье позитивный предиктор на реакцию на терапию интерфероном предполагается в мутации этого региона (позиция нуклеотида 1764). Этот результат должен, однако, быть перепроверен в других исследованиях.

PreS-делеционные мутации
Протеины Pre-S региона выполняют важные функции в «построении» вируса. Делеции в этой области вирусного генома могут привести к тому, что вирус в гепатоцитах не будет более покрыт оболочкой и не сможет более выделяться из клетки. В результате возникнет внутриклеточная аккумуляция вирусного протеина, который в высокой концентрации оказывает непосредственное цитотоксическое действие. Эти мутанты редко встречаются в детском возрасте, но тем не менее, могут оказаться причиной продолжительного воспаления печени несмотря на HBe-сероконверсию.

PreCore мутации: ассоциация с фульминантным гепатотом
11 лет назад впервые были открыты варианты HBV, которые в связи с мутацией в регионе Pre-Core не вырабатывали никаких HBeAg. Эта наиболее частая точечная мутация обуславливает появление стопкодона в позиции основных пар 1896 вирусного генома. Другие мутации изменяют PreCore стартовый кодон или приводят в результате делеции или инсерции к смещению триплет последовательности в шкале считывания. Эти мутанты поэтому получили название HBV-минус-мутанты. Все мутации вызывают то, что HBeAg более полностью не транслируется.

Хотя особенности этих вариантов интенсивно изучаются, значение их для клинического течения далеко не ясно. Их появление ассоциирует с прогрессивным поражением печени и, наконец, с пониженной реакцией на терапию интерфероном. С учетом всех проведенных исследований оказалось, что распространенность мутантов у пациентов с или без высоких уровней трансаминаз не существенно повышена. Это относится также к реакции на интерферон. Распространенность PreCore-мутантов в детском возрасте по сравнению с взрослыми при только 5% оказывается значительно ниже (у взрослых в пределах 30-80%).

Редкие случай фульминантной недостаточности печени до сих пор является единственной клинической ситуацией, при которой чаще определяются HbeAg-минус мутанты. В собственном исследовании на девяти мать/ребенок парах выжил лишь один ребенок в крови которого наряду с мутантами циркулировал и дикий тип.

Лечение хронического гепатита В

В последние году утвердилась терапия a-интерфероном. Благодаря ей достигается сероконверсия к анти-HBe у 20-40% детей и при этом оказывается выше уровня спонтанной сероконверсии. Обычно детям назначается 5-6 Mio. E/m2 s.c. 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Хотя терапия в детском возрасте обычно легко переносится, тем не менее она может вызывать целый ряд побочных действий и показания к ней должны быть хорошо продуманы. Успех, то есть сероконверсия к анти HBe или даже к анти-HBs определяется целым рядом факторов (табл. 4). Особое значение имеет путь инфекции. При вертикальном инфицировании детей величина анти-HBe сероконверсии оказывается наиболее высокой 20-25% .

Сероконверсия к анти-HBs достигается почти у 6-10% всех получавших лечение в течение первого года после терапии. При успешной терапии возможная анти-HBe-сероконверсия по времени может быть сдвинута вперед. Это в наиболее частых случаях проявляется нормализацией трансаминаз, снижением гистологически определяемой воспалительной активности и существенно сниженной инфекционностью.

Несмотря на успехи терапии у преобладающего количества пациентов реакция на лечение отсутствует. Повторная терапия интерфероном в качестве рутинного мероприятия себя не оправдала.

Таблица 4
Позитивные факторы успеха терапии

Параметр

Значение

HBV-DNA

<1000 pg/ml

Трансаминазы

Повышены

Гистология

Хронически активна>хронически персистирующей

Путь инфекции

Парентеральный, горизонтальный

С недавних пор применяемой у детей опцией является монотерапия ламивудином, аналогом нуклеозида. Этот уже применявшийся в терапии HIV препарат (Epivir, при HBV как Zeffix разрешенный для взрослых) приводит в результате встраивания «фальшивой» пары к обрыву цепи вирусной ДНК, что в результате дает эффективное снижение репликации вируса. Кроме того, кажется что ламивудин стимулирует HBV-специфическую реакцию Т-клеток хелперов. У 54-100% пациентов значения HBV-ДНК снижаются до уровней ниже возможностей определения методами гибридизации. К тому же гистология печени у более, чем половины пролеченных улучшается. Величина сероконверсии к анти-HBe находится, однако, только на уровне 15-19% .

Без анти-HBe-сероконверсии у почти всех пациентов следует ожидать возврата HBV-DNA на их исходные значения. Ламивудин назначается орально, выводится через почки и до сих пор переносился хорошо. Лечение проводится в течение года в дозе 3 mg/kg/KG в день, максимально 100 mg/в день. Серьезную проблему представляет селекция вирусов мутантов гена полимеразы. Она вызывает резистентность к терапии. Описываются случаи, в которых появление мутантов было связано с развитием острой печеночной недостаточности. Решением могут явиться другие аналоги нуклеозидов, такие как Adefovir, которые несмотря на резистентность к ламивудину подавляют репликацию вирусов и показали свою действенность в первом проведенном пилотном исследовании.

Краткая комбинация терапии ламивудином с интрефероном до сих не дала никаких улучшений результатов, но возможно что продолжительная комбинация обеспечит желаемый успех. Возможные показания для терапии ламивудином представлены в таблице 5.

Таблица 5

Возможные показания для терапии ламивудином

Безуспешное лечение интерфероном HBeAg позитивных пациентов

Показания для интреферона

HBV инфекция перед LTX/HBV-реинфекции

Хронические HBV- инфицированные с иммуносупрессией, например, онкологическими заболеваниями

Заключение
Будущее применение терапии будет вероятно состоять в терапевтической вакцинации. При этом в течение нескольких месяцев 3-4 раза будет проводится подкожное введение HBV-вакцины. Комбинация с терапией интерфероном позволила добиться уровня сероконверсии 39% в небольшом исследовании на 18 взрослых не реагирующих на интерферон с гистологически небольшим воспалением. Также и для детей подобная лечебная комбинация в рамках исследования вполне представляема, в дальнейшем будет сделана попытка проведение продолжительной комбинации ламивудина и интерфероном в течение 6 месяцев.

Гепатит С

Вирус
Вирус гепатита С был идентифицирован в 1989 году как возбудитель NonA-NonB-гепатита. Он представляет собственный Genus в семействе Flaviviridae, к которому относится и целый ряд других гуманопатогенных вирусов. Кроме HCV для всех подтвержден перенос артроподами (насекомыми и паукообразными), эта возможность обсуждается и в отношении HCV. Патогенность других человеческих Flaviviren (например, вируса желтой лихорадки, вирус Dengue, вирус FSME) первично не является поражение печение, но связана с геморрагическими заболеваниями или лихорадочными энцефалитами.

Вирус гепатита С имеет размер от 45 до 65 nm и имеет односпиральный, линейный RNA-геном состоящий из почти 9600 базовых пар с единственным открытым считывающей шкалой. Им синтезируется протеин предшественник и позднее отщепляются отдельные структурные и неструктурные протеины. В зависимости от того какие отрезки последовательностей применяются в разделении на типы, можно различить от 6 до 12 типов. Их частота распространения в различных частях Земли различна. Типы 1, 2 и 3 преобладают в основном в Северной Америке, Европе и Азии, в то время как в Африке в основном встречаются типы 4 и 5. В основном чаще других встречается тип 1. Другое подразделение на субтипы обо-значается буквами. В Германии, например, доминируют типы 1а и 1b.

Эпидемиология
Во всем мире вирусом гепатита инфицировано более 200 млн. человек. Распространенность составляет 0,2-1% промилле в Северной Европе, до 17,8% в различных частях Африки. В Германии около 0.4% населения HCV-положительно. Хотя универсальный скрининг продуктов крови в индустриально развитых странах существенно снизил экспозицию к HCV, тем не менее следует исходит из того, что из-за отсутствия этих рутинных мероприятий во многих развивающихся странах и общая глобализация скорее способствуют дальнейшему распространению вируса.

Диагностика
Диагностика острых и хронических HCV инфекций ограничена определением анти-HCV и HCV-DNA с помощью RT-PCR.

Большинство, с помощью ELISAs или иммуноблота выявляемых, IgG-антител против вирусных антигенов (envelope, core и NS3) не являются нейтрализирующими. Не их выявление, но их утрата ассоциирует с негативацией HCV-DNA. В качестве поискового теста при подозрении на HCV инфекцию оправдало себя проведение исследования на анти-HCV. Чтобы оценить вирусную нагрузку, генотип и инфекционность необходимо количественно определить HCV-DNA. Если время инфицирование предполагается за несколько недель до этого, антитела могут еще находится ниже предела из возможного определения. Определение HCV-RNA поэтому более информативно. HC-виремия имеет меньшее значения, чем таковая HBV и достигает сывороточных концентраций до 107 на мл максимально.

Еще больше, чем при HBV при HCV, необходима гистология печени, чтобы установить степень воспалительной активности. Она может даже у вирусоносителей без повышенных уровней трансаминаз выявить высокую степень поражения печени. Морфологические изменения не патогномоничны и могут как и при HBV распределяться по степеням «гистологического индекса активности» по Knodell.

Клиника и течение инфекции
Менее, чем 25% остро инфицированных пациентов оказываются иктеричными. 3/4 инфекций протекают клинически незаметно при нормальных или слабо повышенных значениях трансаминаз сыворотки. Интервал между инфекцией и клинической манифестацией составляет 4-20 недель (в среднем 7-8 недель).

Основные симптомы - это таковые гриппоподобные, такие как разбитость, тошнота, лихорадка и отсутствие аппетита. Клинически гепатит С невозможно отличить от других типов гепатита. Только у менее, чем 1% всех пациентов развивается острая печеночная недостаточность. Преобладающее количество не дает даже после многолетнего течения никаких клинических проявлений, так как поражение печени даже у инфицированных в детском возрасте протекает мало прогрессивно. Отдаленный прогноз в основном зависит от развития цирроза или гепатоцеллярной карциномы (НСС). Частота возрастает с длительностью инфекции и во взрослом возрасте с потреблением алкоголя. Аутоиммунологические феномены наблюдаются у до 25% хронически инфицированных. Если антитела уже определяются до терапии, то это может затруднить дифференциальный диагноз с аутоиммунным гепатитом.

После вертикальных инфекций большинство детей становятся хроническими носителями. Причина хроничности, вероятно, и при HCV заключается в индивидуальной иммунной защите хозяина. Интересным образом эта реакция непосредственно отражается в вирусном геноме. В этом году в журнале Science были опубликованы данные устанавливающие прогноз на основании мутаций в области гипервариабельного региона HCV-оболочечного протеина, будет ли инфекция хронической или излечится.
Передача и профилактика
Хотя заболевание в детском возрасте встречается нередко, однако, можно исходить из того, что частота со временем снижается. В то время, как 10 лет назад переливание продуктов крови представляло собой наиболее частый путь передачи, сегодня вертикальная инфекция является основной причиной инфекций в детском возрасте. Риск оказаться инфицированным матерью при рождении составляет 5-10% и коррелирует с величиной вирусной нагрузки или HIV-коинфекции. Если в настоящее время в Германии происходит около 770 000 рождений, то, вероятно, 0,2% детей подвержено инфекции, из которых 100-120 ежегодно могут инфицироваться. Частота в основном возрастает из-за эмигрантов. Перенос через материнское молоко в периоде грудного вскармливания в основном возможен, но в исключительных случаях. Если со стороны матери имеется желание вскармливать грудью, то можно произвести определение вирусной нагрузки. Так как количество вирусов может колебаться, то это определение не обязательно окажется полезным и поэтому не рекомендуется. HC-вирусы выявляются также и в жидкостях организма, таких как слюна и жидкость гениталий. Также и через них перенос в основном возможен.

Однако, они являются исключением, так как члены семьи даже по прошествию многих лет довольно редко оказываются инфицированными. HCV распространен у гомосексуалистов, проституток, а также и гетеросексуалов с часто сменяемыми партнерами. Вероятность передачи меньше, чем при HBV или HIV.
В конце следует отметить, что почти у до 30% хронических носителей во взрослом возрасте не выявлено никаких факторов риска передачи HCV. Они определяются как криптогенные инфекции.

В настоящее время нет никакой вакцины против HCV. На основании генетический вариабельности вируса его развитие еще не обозримо. Также и пассивная дача иммуноглобулинов невозможна, так как еще неясна роль нейтрализирующих антител. Профилактика ограничивается общими мероприятиями по предотвращению экспозиции.

Терапия
Острая HCV инфекция диагносцируется очень редко. Она как бы имеет клинически не проявляющееся течение и как бы находится в «диагностическом провале», так как антитела начинают определяться только спустя несколько месяцев после инфекции. Если у ребенка предполагается новая инфекция , то повышенные трансаминазы или непосредственное определение вируса оказываются первыми индикаторами. У этих пациентов может быть осуществлена попытка лечения интерфероном, так как хроничность благодаря лечению интерфероном может быть снижена в этой первой фазе.

Цели лечения хронического гепатита С заключаются в эрадицкации вируса и улучшения гистологии печени. Имеются исследования, которые подтверждают, даже у не отвечающих на терапию интерфероном, снижение НСС риска в отдаленной перспективе. Не смотря на это у же в детском возрасте показания к терапии должны быть критически перепроверены. До сих применяемая стандартная терапия состоит из монотерапии интерфероном при наименьшей дозировке 3 раза в неделю 3-5 млн. E/m2. В начале половина пациентов отвечала исчезновением HCV-DNA. У многих, однако, репликация вируса снова увеличивается после прекращения терапии, так что отделенный успех достигается только у 15-25% . Это особенно касается пациентов инфицированных генотипом 1.

Недавно стала применяться терапия хронического гепатита С аналогом нуклеозида Ribavirin (рибавирином). В то время, как один рибаварин не оказывает никакого действия на HCV, то при комбинации его с интерфероном у взрослых величину реакции удается почти удвоить. В настоящее время во всем мире проводится исследование на получение разрешения применения этой комбинации в детском возрасте.

Дополнительно к a-интерферону рибавирин назначается орально в дозе 15 mg/kg в день. Кроме пилотных исследований проведенных у детей после онкологических заболеваний отсутствуют какие-либо данные по лечению HCV инфицированных. В этом исследовании величина ответа на лечение достигала 50% . В Интернете на www.hepatitis-C-kinder.de можно получить современную информацию по диагностике и терапии хронического гепатита С у детей.

Другим улучшением терапевтических перспектив представляется пегилированный интерферон (Peg-Interferon). Короткое время полураспада применяемого a-интерферона связано с тем, что этот цитокин не достигает константных концентраций в плазме. Эта проблема могла бы решиться с помощью PEG-Interferon, так у него имеется значительно большее время полураспада, чем у применяемого интерферона. До сих пор Peg-interferon (PegIntron, Schering-Plough Corpora-tion) разрешен для применения у взрослых с мая 2000 года. Второй PEG-Interferon в будущем будет производится Hoffman-La Roche (Pegasys) . И он, в первую очередь, предназначен для пациентов, которые не могут получать стандартную терапию (a-интерферон + рибавирин).

Исследования III фазы по этим двум препаратам будут представлены в 2000 году на Congress European Society for the Study of Liver Disease и Digestive Disease Week. Длительная вирологическая супрессия и улучшение параметров воспаления были достигнуты почти у двойного количества HCV-носителей такового пациентов пролеченных обычным a-интерфероном. Комбинация PEG-интерфрона и рибавирина обещают дальнейшее увеличение лиц реагирующих на лечение.

Хотя и другие группы субстанций, таких как Амантадин или интрелейкин 10, применялись и применяются, разрешения на их применение в детском и юношеском возрасте в ближайшее время ожидать не приходится.

Продолжительная реакция определяется, как исчезновение HCV-RNA (на основании PCR анализа) и нормализация трансаминаз сыворотки в течение более 6 месяцев после окончания лечения. Мониторинг пациентов должен однако продолжаться в течение нескольких лет, так как репликация вируса часто персистирует на очень низком уровне, а в отношении отдаленного прогноза пока еще нет никаких сведений.

Обобщая можно сказать, что показания к терапии должны устанавливаться в каждом отдельном случае. Комбинация интерферон/рибавирин или продолжительно PEG-интерферон с рибавирином в ближайшие годы будут также разрешены и для детского возраста и представляют собой многообещающий терапевтический метод.

Гепатит D

Вирус гепатита D (дельта-вирус) - это маленький РНК вирус диаметром около 36 nm, который впервые был описан в 1977 году. Он нуждается в репликации оболочки вируса гепатита В. Используются все 3 оболочечных протеина HBV (малый, основной и крупный), однако, в других количественных соотношениях друг с другом они встраиваются в липидную оболочку. РНК его односпиральная, циркулярный и состоит из почти 1700 основных пар. До сих пор были секвенцированы 3 различных генотипа.

Эпидемиология
В Германии следует исходить из распространенности вироидов почти у 3% HBV инфицированных детей, причем относительная частота кажется должна снижаться. Во всем мире имеется около 15 млн. хронических носителей HBV HDV положительных. Эндемическими областями в Европе являются, прежде всего, Средиземноморские регионы с распространенностью анти-HDV до 23% .

Диагностика
Диагноз HDV-инфекции имеет значение, так как он существенно влияет на прогноз заболевания.

HD-антиген
При HDV- инфекции выделение HD-антигена в ткани печени путем иммуноокрашивания является достаточно чувствительным и специфическим методом. Определение HDA в сыворотке не имеет смысла, так как антиген на ранней фазе инфекции поддается определению только 1-2 недели.

HD-антитела
Анти HD - это наиболее распространенный и рациональный параметр скрининга. Уже через 1-2 недели острой инфекции его можно определять. При том, что высокий титр указывает на хроническую инфекцию, а более низкий на острую инфекцию. Имеющиеся тесты определяют равные количества IgG и IgM. Раздельное тестирование на анти-HDV-IgM может принести пользу, так как титр часто коррелирует с вирусной нагрузкой.

HDV-RNA
Вирусные нуклеарные кислоты определяются с помощью метода PCR. Со времени инфекции уже через неделю у 2/3 пациентов HDV-RNA становится положительной. У хронических носителей чувствительность PCR приближается к 90% .

Клиника
HDV-инфекция, как правило, ассоциирует с ухудшением прогноза HBV-инфекции. Дельта-коинфекция только в 10% протекает хронически. Однако, имеется высокий риск развития цирроза печени и в дальнейшем гепатоцеллюлярной карциномы. В отличие от ко-инфекции суперинфекция в 70-90% случаев протекает хронически. Кроме того, риск фульминантного гепатита оказывается выше, чем при ко-инфекции. Также интересно, что был опубликован целый ряд описаний случаев, при которых в следствие острой HDV-инфекции происходила утрата HBsAg. Влия-ние двойной инфекции показывает исследование 2487 HBsAg-позитивных пациента. Из который 5% были анти-HDV-положительны. Значительные гистологические изменения обнаруживались у 19% HBV-моноинфицированных, в то время как у 61% доппель-инфицированных выявлялось тяжелое воспаление печени или признаки перестройки ткани печени. Хотя ход течения заболевания доппель-инфицированных после анти-HBe-сероконверсии кажется замедляется.

Терапия
Действенного лечения хронического D гепатита нет. Уровень ответа на терапию интерфероном скорее обескураживающ. Однако, кажется в некоторых случаях возможно снизить воспалительную активность посредством сероконверсии. Поэтому стоит подумать лечить ли интерфероном HBeAg-позитвиных детей с дельта-инфекцией с целью анти-HBe-сероконверсии. Попытки лечения другими препаратами, включая аналоги нуклеозида не дали никакого длительного успеха. Пациенты с прогрессирующим циррозом печени являются кандидатами на трансплантацию печени.

dus 3 edan цена

АПТЕКА ИФК

Рейтинг пластических хирургов 2016

Материалы, размещенные на данной странице, носят исключительно информационный характер, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться пользователями сайта для постановки диагноза и выбора метода лечения. Диагностику и лечение должен проводить только лечащий врач. Администрация сайта не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте http://medafarm.ru/.