Глобальное значение инфекции у новорожденных (часть 1)

Хотя количество случаев смерти среди детей в возрасте до 5 лет (включая детей до года) снизилось за последние 25 лет, число смертей на первом году жизни или показатель неонатальной смертности незначительно изменился в некоторых самых бедных странах мира. На данный показатель приходится значительный процент как младенческой, так и общей смертности детей до 5 лет. По подсчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) приблизительно 5 млн новорожденных умирают ежегодно, и 98% данных смертей происходят в развивающихся странах. Причины неонатальной смертности, особенно в развивающихся странах, трудно установить, отчасти потому что многие из данных смертельных случаев происходят в домашних условиях без наблюдения медицинского персонала, и отчасти потому что тяжело больные новорожденные (в отличие от детей более старшего возраста и взрослых) часто имеют недиагностические симптомы и признаки заболевания. Инфекционные заболевания, асфиксия в родах и недоношенность считаются основными причинами смертности новорожденных во всем мире. Хотя доступ к сложнейшим "современным" технологиям в развивающихся странах ограничен, показатели смертности новорожденных могли бы быть значительно снижены посредством простых, известных методов вмешательства во время родов, в послеродовом периоде, и в первые дни жизни новорожденного. В статье говорится о влиянии неонатальных инфекций на менее развитые страны, рассматриваются распространенность заболеваний, процент неонатальной смертности, относимый за счет инфекции, медицинские и научные аспекты инфекции, стратегии снижения ее распространенности у новорожденных и показатели заболеваемости и смертности среди инфицированных детей.

Значимость проблемы
Инфекция как причина смерти новорожденных
В развивающихся странах, где большинство рождений и смертей новорожденных происходит в домашних условиях при отсутствии врача или других медицинских работников, информация о причине смерти часто бывает неполной. Получение точной информации о причине смерти важно по многим причинам. Она полезна для лиц, оказывающих первичную медицинскую помощь, для руководителей здравоохранения на местном и национальном уровнях, для исследователей, поскольку они разрабатывают методы профилактики и лечения, и для лиц занимающихся планированием в системе здравоохранения, которые внедряют и оценивают программы по охране здоровья.
Чтобы оценить влияние инфекции как причины смерти в период новорожденности, рассматривались демографические исследования и исследования, проведенные на основе госпиталей, в развивающихся странах (в Африке, Азии, Индийском субконтиненте, тихоокеанских странах, на Среднем Востоке и американском континенте), где сообщаются показатели неонатальной смертности, и представлены данные по инфекции как причине смерти. Смерть новорожденного определена как смерть живорожденного ребенка в течении первых 28 дней жизни, а показатель смертности сообщается на 1000 живорожденных детей. Ранняя смерть новорожденного - смерть, наступившая на первой неделе жизни, поздняя смерть - смерть между 8 и 28 днями жизни. Инфекции, связанные с неонатальной смертью включали бактериальный сепсис и менингит, респираторную инфекцию, столбняк новорожденных, омфалит и диарею. Целью данного обзора является определение спектра зарегистрированных показателей смертности в различных регионах и процентных показателей смертей, относимых за счет инфекции.
Рассматривалось 27 исследований, проведенных в госпиталях и опубликованных, начиная с 1980 года. Эпидемиологические исследования варьировали по обьему: прибл. от 1000 до более, чем 100 000 живорожденных детей и прибл. от 50 до 800 смертей в период новорожденности. Данные по инфекции как причине ранней неонатальной смерти были представлены в 16 из 27 исследований; в этих исследованиях инфекцию связывали с 7% -54% ранних смертей новорожденных. В 5 исследованиях сообщались данные по инфекции как причине поздней неонатальной смерти; от 30 % до 73% поздних смертей связывали с инфекцией. В 17 из 27 исследований представлены данные об инфекции как причине неонатальной смерти в целом (0-28 дней). В данных исследованиях инфекцию связывали с 4 - 56% всех смертей новорожденных.
Рассматривалось 29 демографических исследований. Общая популяция в каждом исследовании находилась в пределах от нескольких тысяч до 60 млн человек, количества рождений в каждом исследовании - от менее, чем 1000 до более 1 000 000, количество смертей в неонатальном периоде - от 7 прибл. до 7000. В 12 из 29 исследований представлены данные об инфекции как причине ранней смерти новорожденных: от 0 до 43% ранних смертей новорожденных были связаны с инфекцией. В 6 демографических исследованиях зарегистрированы показатели инфекций, явившихся причиной смерти в позднем периоде новорожденности: от 44% до 100%. В 24 из 29 исследований предстаавлены данные по инфекции как причине общей неонатальной смертности. В данных исследованиях инфек-цию связывают с 8 - 84% всех смертей.
Несколько из числа рассмотренных исследований свидетельствуют о том, что смертность новорожденных регистрируется неполностью, и что инфекция как причина смерти недооценивается из-за неточности в диагностике. Если мы предположим, что 30- 40% смертей в неонатльном периоде вызваны инфекцией, и используем приблизительные данные ВОЗ - 4 984 000 смертей новорожденных в год в менее развитых регионах мира, можно сделать вывод, что инфекция вызывает от 1,5 до 2 млн неонатальных смертей в год или от 4000 до 5000 смертей в день в менее развитых странах мира.

Распространенность неонатального сепсиса и менингита и связанная с ними смертность: исследования в госпиталях
Исследования, проводимые в условиях госпиталей в развивающихся странах, изучались с целью анализа распространенности неонатального сепсиса и менингита, показателей летальности ( the case fa-tality rates -CFR), связанных с данными инфекциями и спектра потенциальных возбудителей. Сообщаемые случаи имели место среди детей, рожденных в госпиталях или направленных туда из дома или других учреждений здравоохранения. Изучалось 36 исследований из развивающихся стран, опубликованных с 1980 года по настоящее время, с целью оценки неонатального сепсиса и менингита в различных географических регионах. 27 из числа данных исследований являются, главным образом, сообщениями о сепсисе новорожденных, и 11 представляют данные по бактериальному менингиту. В большинстве исследований не проводится различий между инфекциями полученными от матери, в обществе или нозокомиальными инфекциями.
В исследованиях из Индии, Пакистана, Таиланда и Малайзии распостраненность неонатального сепсиса находилась в пределах от 2.4 до 16 на 1000 живорожденных детей, а CFR при сепсисе составлял 27% - 69%. Распространенность сепсиса новорожденных в субсахарской Африке составляла от 6 до 21 на 1000 живорожденных, показатель летальности - от 27% до 56%. В исследованиях из Среднего Востока и Северной Африке распространенность сепсиса находилась в пределах от 1.8 до 12 на 1000 живорожденных, а показатели летальности (CFR) - от 13% до 45%. В одном из исследований из стран американского континента сообщается распространенность сепсиса 2 на 1000 живорожденных детей, а CFR - 31%. По неонатальному менингиту имелось меньше исследований, исходя их которых можно представить показатели распространенности и CFR по регионам. Распространенность менингита у новорожденных находилась в пределах от 0.33 до 2.8 на 1000 живорожденых, а CFR - от 13% до 59% в рассмотренных исследованиях.
Подводя итог приведенных данных, распространенность сепсиса в неонатальном периоде среди госпитализированных детей составляет прибл. 5-6 на 1000 живорожденных, а распространеность менингита - прибл. 0.7 - 1.0 на 1000 живорожденных. Используя эти показатели, полученные в госпиталях, и недавние данные ООН - прибл. 126 377 000 рождений в год в менее развитых странах мира, мы определили что прибл. от 630 000 до 750 000 случаев неонатального сепсиса и от 88 500 до 126 000 случаев неонатального менингита имеют место в развивающихся странах каждый год. Поскольку боль-шинство новорожденных в развивающихся странах появляется на свет в домашних условиях, и медицинское обслуживание многим недоступно в случае заболевания, эти цифры без сомнения являются грубой недооценкой истинных показателей данных инфекций. Высокие CFR как при сепсисе, так и при менингите (по сравнению с развитыми странами), предполагают, что раннее выявление и улучшение оказания помощи инфицированным новорожденным снизило бы показатели смертности.

Острые респираторные инфекции
По подсчетам ВОЗ, почти 800 000 новорожденных в развивающихся странах умирают ежегодно от острых респираторых инфекций. Как и в случае с неонатальным сепсисом, в развивающихся странах трудно определить распространенность острых респираторных инфекций, поскольку многие больные новорожденные никогда не попадают под медицинское наблюдение. Среди маленьких детей большая часть смертельных случаев от острых респираторных инфекций вызывается пневмонией, бронхиолитом или ларигнотрахеитом. Пневмония у новорожденных, как и неонатальный сепсис бывает как ранней (early onset) так и поздней (late onset), т.е. приобретенной в процессе рождения в результате заражения микробами, населяющими или инфицирующими материнских генитальный тракт, или позже, при заражени миркрооганизмами дома, в больнице или обществе. Хотя имеется лишь несколько исследований по бактериологии пневмонии новорожденных, они предполагают, что микроорганизмы, вызывающие заболевание, сходны с теми, которые вызывают неонатальный сепсис.

Столбняк новорожденных
О столбняке новорожденных известно больше, чем о любой другой инфекции периода новорожденности, имеющей место в развивющихся странах. По неонатальному столбняку имеются обширные опубликованные данные. Столбняк новорожденных традиционно являлся не полностью регистрируемым бессимптомным заболеванием. Поскольку столбняк поражает новорожденных в самых бедных странах мира в теченнии первых нескольких дней жизни, пока их пребывание еще ограничивается домом, из-за высокого показателя летальности и быстрого наступления смерти и из-за отсутствия доступа к медицинскому обслуживанию заболевание может остаться неразпознанным. Ретроспективные демографические исследования неонатального столбняка проводятся с конца 70-х годов с целью опреде-ления распространенности заболевания и показателей смертности. Определение случая неонатального столбняка в процессе наблюдения относительно просто, т.е. способность новорожденного сосать при рождении и в течение первых нескольких дней жизни, за чем следует утрата этой способности, отмечающаяся между 3 и 10 днями жизни, спазмы, ригидность, судороги и смерть. При использовании данного определения и протоколов вскрытия в исследованиях, проводимых в различных странах, была приблизительно определена распространенность данной проблемы во всем мире. К 1989 году 42 страны провели свыше 75 исследований неонатального стоблняка, а к 1995 году 93% развивающихся стран сообщили данные по столбняку новорожденных. В 1996 году ВОЗ установила, что прибл. 438 000 случаев неонатального столбняка возникает ежегодно в развивающихся странах, причем 87% данных случаев имеют место в 25 странах, и 78% лишь в 12 - Китае, Нигерии, Пакистане, Индии, Индонезии, Бангладеш, Эфиопии, Заире, Сомали, Непале, Гане и Судане. При показателе летальности 85% (при отсуствии лечения) в странах третьего мира, прибл. 372 000 смертельных случаев в год вы-зываются неонатальным столбняком. В некоторых наименее развитых странах столбнях вызывает половину смертей в период новорожденности.
Неонатальный столбняк - заболевание, полностью поддающееся профилактике. Его можно предотвратить путем иммунизации матерей перед наступлением беременности или во время нее или путем проведения родов и обрезания пуповины в соответствующих санитарно-гигиенических условиях и соответствующей обработки пуповины в первые дни после рождения. В настоящее время столбняк является единственной неонатальной инфекцией, которую можно предотвратить с помощью вакцины. Практика проведения родов в соответствующих санитарно-гигиенических условиях (чистые роды) имеет дополнительные преимущества, такие как профилактика других неонатальных и материнских инфекций.

Омфалит
В развитых странах асептические методы ведения родов и обработки пуповины снизили распространенность умбиликальной инфекции или омфалита. Более того, быстрая диагностика и антимикробная терапия снизили заболеваемость и смертность в случае развития омфалита. Однако, омфалит продолжает оставаться проблемой в развивающихся странах, где гигиенические нормы обработки пупо-вины не соблюдаются повсеместно. Некротическая ткань пупочного канатика является прекрасной средой для бактериального роста. Остаток пупочного канатика быстро колонизируется бактериями из материнского генитального тракта и из окружающей среды. Эта колонизированная некротическая ткань, близко расположенная к умбиликальным сосудам, обеспечивает микробным возбудителям прямой доступ в кровоток. Не удивительно, что инфекция пупочного канатика распространена в развивающихся странах, где сочетаются роды в домашних условиях, нестерильное обрезание пуповины и отсутствие соответствующей обработки пуповины после рождения. Омфалит может остаться локализованной инфекцией или распространиться до абдоминальной стенки, перитонеума, умбиликальных или портальных сосудов или печени. У детей с целлюллитом абдоминальной стенки или некротизирующим фасциитом отмечается высокая распространенность сопутствующей бактериемии ( часто полимикробной) и высокий показатель смертности.
Имеется лишь ограниченное число свежих исследований по инфекции пупочного канатика в развивающихся странах. Распространеность омфалита находится в пределах от 2 до 54 на 1000 живорожденных детей, при этом CFR составляет от 0% до 15%. Метод обработки пуповины после рождения влияет как на бактериальную колонизацию, так и на срок отделения пуповины. Существует общее мнение, что нанесение антимикробных препаратов на пупочный канатик снижает бактериальную колонизацию. Влияние данных препаратов на уменьшение инфекции менее ясно. Во время изучения беременности в сельском районе Папуа Новой Гвинени Garner et al выявили высокую распространен-ность неонатальной лихорадки и инфекции пупочного канатика, которые были связаны с последующим развитием неонатального сепсиса. Они разработали программу мероприятий по соответствую-щей обработке пуповины, которая включала просвещение матерей и применение упаковок, содержащиих акрифлавиновый спирт и новые бритвенные лезвия. Неонатальный сепсис отмечался значительно реже в группе, где проводились данные мероприятия. (1/67 versus 8/64, P = 0.02). Исследова-ние документально подтвердило значимость инфекции пупочного канатика в этиологии неонатального сепсиса в условиях сельских районов развивающихся стран и показало, что простые меры по уходу за пуповиной могут снизить показатель заболеваемости, вызванной инфекцией.

Диарея
Согласно общему мнению эпизоды диареи более распространены у детей старше 6 месяцев, чем у детей более младшего возраста. Считается, что высокий показатель грудного вскармливания на первом месяце жизни, тот факт, что большинство детей во всем мире рождается дома, а не в госпитале, и относительная изоляция детей в течении какого-то периода времени после рождения являются фак-торами, защищающими новорожденного от диареи. Полагают, что показатель смертности от диареи является максимальным на первом году жизни.
В многочисленных исследованиях изучалась эпидемиология и этиология диареи в условиях больницы и общества и роль грудного молока и грудного вскармливания в защите против данного заболевания. Хотя большинство детей в развивающихся странах рождаются в домашних условиях, те, которые появляются на свет в госпитале, имеют риск нозокомиальной диареи. В ряде демографических исследо-ваний изучались ранее имевшиеся данные по диарее как причине неонатальной смерти. В этих исследованиях диарея вызывала 1 - 12% всех смертей новорожденных. В 9 из 10 исследований 70 из 2673 смертей новорожденных (3%) приписывались диарее. Хотя диарея более распространена у детей старше 6 месяцев, она несомненно является проблемой в плане как заболеваемости, так и смертности, среди новорожденных развивающихся стран. По приблизительной оценке ВОЗ в менее развитых регионах мира умирает 4 984 000 новорожденных в год. Если 3% всех смертей новорожденых вы-званы диареей, по нашим подсчетам с ней связано 149 520 смертей новорожденых в год.

Резюме всебщей распространенности заболеваний
Прибизительно из 126 377 000 детей, рождающихся в развивающихся странах ежегодно, прибл. у 20% (или почти у 30 млн детей) развивается неонатальная инфекция, и прибл. 1% (или 1,5 млн новорожденных) умирают от инфекции в неонатальном периоде.

Бактериальные возбудители, связанные с инфекциями в различных геграфических регионах
Исторические обзоры из развитых стран показали, что превалирующие микроорганизмы, ответственные за неонатальные инфекции, изменяются с течением времени. Проспективное микробиологическое исследование , таким образом, является важным для определения эмпирической терапии, выявления новых возбудителей, способных вызывать заболевания у новорожденных, разпознавание эпидемий и мониторирования ожидаемых тенденций с течением времени. Более того, микрорганизмы, связанные с неонатальными инфекциями различны в различных географических областях, что повышает необходимость местного микробиологического наблюдения. В областях, где не может быть выполнено исследование культур крови больных новорожденных, знание бактериальной флоры материнского генитального тракта может служить сурргатным маркером микрооргнаизмов, вызывающих ранний неонатальный сепсис, менингит и пневмонию. Большинство исследований причин неонатального сепсиса и менингита являются исследованиями, проведенными в госпиталях, которые включают данные по детям, рожденным в госпитале, а также по тем, которое поступили из дома или других учреждений. 64 исследования, проведенные в госпиталях были проанализированы с целью определить спектр бактериальных возбудителей, вызывающий неонатальный сепсис и менингит в развивющихся странах, и сравнить данные возбудители с микроорганизмами, преобладающими в развитых странах. В большинстве данных исследований было трудно определить, произошло ли заражение инфекцией от матери, в госпитале или обществе. Также, часто не указывался возраст детей в период инфекции. Исследования различны по подоробностям описания методов культивирования. Следовательно, трудно судить о качестве и надежности представленных микробиологических данных.
В 36 исследованиях представлены данные по бактериальному сепсису. Спектр возбудителей, представленных в данных исследованиях, действительно, отличается от того, который выявлен в развитых странах. Хотя стрептококк группы В (GBS) продолжает оставаться наиболее важным бактериальным возбудителем, связанным с ранним неонатальным сепсисом во многих развитых странах, исследова-ния из развивающихся стран дают другую картину. Наиболее удивительной находкой в 14 исследованиях из Индии, Пакистана, Таиланда и Малайзии является низкий показатель сепсиса, вызванный GBS. В половине этих исследований, где подводится итог данных по почти 500 пациентам с позитив-ными культурами крови, не сообщается о выделении GBS, в других исследованиях сообщается о 55 случаях сепсиса, вызванного GBS, среди 3801 инфицированных новорожденных (1%). Грам-отрицательные микроорганизмы выделялись значительно чаще, чем грам-положительные, при этом Klebsiella sp являлась наиболее часто выделяемым возбудителем в 8 из 15 исследований. В 10 исследованиях представлены данные из субсахарской Африки. Снова стрептококки группы В (GBS) встречались редко, их выделили лишь у 8% из 1296 пациентов с бактериемией. Однако, согласно двум исследованиям GBS были наиболее распространенными возбудителями. В половине исследований наиболее часто выявляемым возбудителем был Streptococcus aureus. В целом, отмечалось почти одинаковое распределение инфекций, вызванных грам-отрицательными и грам-положительными микробами. В 7 из 8 исследований из Среднего Востока или Северной Африки GBS также отмечался редко (13/ 669, 12%), при этом лишь в одном из исследований сообщалось значи-тельное число случаев GBS среди инфицированных новорожденных (25/106, 24%). Грам-отрицательные микроорганизмы несколько чаще были связаны с сепсисом в данных исследованиях. В 4 исследованиях из стран американского континента дается различный диапазон грам-отрицательных и грам- положительных возбудителей. В двух самых крупных из этих исследований, из Мехико и Панамы, выявлено лишь 18 (2%) детей с GBS из 804.
Подведен итог 13 исследований, которые представляют данные по бактериальному менингиту в развивающихся странах. На счет GBS приходится 28% от числа бактериальных культур, о которых сообщается в 7 исследоваиях из субсасахарской Африки, но данный возбудитель редко встречается в исследованиях, проведенных в Индии, Юго-Восточной Азии, на Среднем Востоке, в Северной Африке и странах американского континента. Среди 515 случаев в данных исследованиях, подтвержденных результатами культуры, 345 (67%) были вызваны грам-отрицательными возбудителями.
Не ясно, почему новорожденные в развивающихся странах редко инфицируются GBS. Дети обычно приобретают GBS путем вертикальной трансмиссии от колонизированной матери, хотя случаи нозокомиальной и приобретенной в обществе инфекции также могут иметь место. Низкие показатели инвазивного заболевания, вызванного GBS в некоторых развивающихся странах могут быть обусловле-ны одним или несколькими факторами, такими как редкий контакт с данным микроорганизмом (т.е. низкие показатели колониизации матери), контакт с менее вирулентными штаммами, генетические различия в чувствительности к заболеванию, до сих пор не установленные благотворно влияющие культурные традиции или высокие уровни пробретаемого трансплацентарно защитных антител в сыворотке. Чтобы ответить на этот вопрос, требуется проведение дальнейших исследований в развивающихся странах.
Данные исследования бактерильной этиологии имеют значение для предположительной антибиотикотерапии бактериальных инфекций у новорожденных. В настоящее время препараты, которые наиболее часто используются при подозрении на тяжелые неонатальные инфекции, как в развитых, так и в развиваюшихся странах, - сочетание пенициллина или ампициллина и аминогликозида (обычно ген-тамицин). Антибиотикотерапия может быть подобрана в соответствии со специфическими микробиологическими особенностями отдельного географического региона, особенно, если исследование культур крови не проводится и не может быть использовано как ориентир при подборе терапии.