Феохромоцитома у ребенка: клинические проявления, и лечение (клинический разбор)

Девятилетняя девочка была доставлена в госпиталь по поводу головных болей, энуреза, недавно появившихся нарушений зрения и рвоты.

Интермиттирующие фронтальные головные боли начались за 18 месяцев до поступления, наиболее часто возникая во время физической активности, но иногда рано по утрам, сопровождаясь тошнотой, но без рвоты, без нарушений зрения или покраснения лица. У ребенка имелось косоглазие, и она сообщила, что у нее были трудности с чтением; за месяц до поступления результаты офтальмологического исследования, согласно записям, были нормальны.

Ночной энурез начался за восемь месяцев до поступления и не реагировал на ограничение жидкости и совершения туалета перед сном. Пациент был осмотрен урологом и нефрологом в другом учреждении за шесть месяцев до поступления. Радиография живота и ультразвуковые обследования почек и мочевого пузыря согласно записям не давали отклонений от нормы.
За три дня до поступления нейролог осматривал ребенка и отметил изменения оптических дисков и отек папиллы левого глаза. На следующий день магнито-резонансное обследование (MRI) головного мозга выявило Т2-взвешенный фокус гиперинтенсивности в правой половине белого вещества мозжечка; возможно это был slight mass эффект(эффект малой массы), который не давал ненормального усиления после введения гадолиниума, отмечались и бросающиеся в глаза латеральные желудочки. MRI-спин не выявила отклонений. На другой день нейроофтальмолог подтвердил наличие папиллярного отека. В офисе у ребенка произошла повторная рвота; она была направлена в госпиталь.

Пациент ранее не болел. У ее брата иногда отмечались головные боли; у ее матери и тети были приступы мигрени, но редко. Тетя со стороны отца и кузина страдали энурезом. В семейном анамнезе не было указаний на почечные, эндокринные и нейрологические заболевания, гипертензию. Она жила со своими родителями и братом и была прекрасной ученицей.

При физикальном обследовании пациент был насторожен, участвовал в беседе и готов к сотрудничеству. Давление крови 210/130 mm Hg, измеренное на обеих руках и ногах. Пульс 100/минуту, частота дыхания 18 дыханий в минуту, температура 37,3о, рост 1.4 м, вес 26 кг. При обследовании сердца отмечался гипердинамический прекордиум, регулярная частота и ритм и никаких шумов. Были выявлены три cafe-au-lait пятна, одно размерами 12,5 см на 7,5 см находилось в нижней части живота, а два других, диаметром 0,5 см располагались на левом бедре. Остальная часть физикального обследования и детальная нейрологическое обследование не выявили никаких отклонений.

В анализе мочи протеин 2+ в прочем без всяких отклонений; гематокрит 46,7 процента, а уровень гемоглобина 16,6 г на децилитр; в прочем формула крови была нормальна. Величина тиротропина, тироксина и свободного тироксина были нормальны; другие результаты лабораторных тестов представлены в табл.1. на радиграфии грудной клетки никаких аномалий выявлено не было. На ЭКГ отмечалась ранняя деполяризация с возможным левожелудочковым strain. 24-часовой сбор мочи для тестирования на катехоламины оказался безуспешным из-за энуреза. Был назначен внутривенно гидралазин. Позднее в тот же день развился эпизод респираторного дисстресса с судорогами в руках и конечностях и пациент был переведен в отделение педиатрической интенсивной терапии. Давление крови было 190/110 mm Hg. Была начата продолжительная инфузия лабетолола и постепенно титрировалась для поддержания систолического давления крови в пределах 100 до 120 mm Hg.

На второй день госпитализации систолическое давление крови находилось в пределах 111-129 mm Hg, а диастолическое давление в пределах 52-64 mm Hg, но у пациента наступило внезапное нарушение зрения, более сильно выраженное на левом, чем на правом глазе. Нейроофтальмологическое исследование подтвердило левый афферентный дефект зрачка и билатеральный папиллярный отек с макулярными экссудатами. Неотложное компьютерное томогра-фическое сканирование черепа (ST) не обнаружило ни интракраниального кровоизлияния, ни территориального инфаркта. Люмбальная пункция показала давление открытия 28 см водного столба и давление закрытия 11 см водного столба после изъятия 25 мл цереброспинальнйо жидкости. Спинальная жидкость была светлой и бесцветной, при одном эритроците и одном лейкоците в поле зрения высокого разрешения. Уровень глюкозы цереброспинальной жидкости составил 74 mg/dL. Культура образца спинномозговой жидкости не дала роста. Было начато лечение ацетозоламидом.

На третий день госпитализации систолическое давление пациента определялось в пределах 120-130 mm Hg, а диастолическое давление составляло приблизительно 70 mm Hg. Несколько болусов хлорида калия были назначены с целью борьбы с гипокалиемией, уровни натрия и ка-лия в плазме вернулись к нормальным значениям без применения ограничения жидкости.
Улучшилась острота зрения. Ультразвуковое исследование почек показало, что длина правой почки была 7,8 см, а левой 10,2 см. Почечная паренхима выглядела нормальной. Спектральное допплеровское исследование почечных артерий выявило притупленную tadus et parvus форму волны (увеличенное время систолической акселерации со снижением пика систолической скорости) справа, со слабым систолическим подъемом; форма волны артерии левой почки выгля-дела нормальной. Скорости потоков в интраренальных ветвях справа были меньше, чем слева. Мочевой пузырь выглядел нормальным. Медиально к средней порции правой почки и лате-рально к нижней полой вене была обнаружена хорошо демаркированная солидная, округлая параспинальная масса, 2,9 см на 2,3 см и 1,8 см, с выраженностью сосудов при цветном допплеровском исследовании. Никаких масс не было выявлено ни в одном из надпочечниковых лож.

На четвертый день госпитализации систолическое давление пациента пребывало на уровне 107-136 mm Hg, а диастоическое давление в пределах 53-73 mm Hg; лабетолол был отменен. Были начаты орально гидралазин и эналаприл. Острота зрения стабилизировалась на 20/65 на правом глазу и 20/100 на левом, хотя билатеральный папиллярный отек и макулярные эксудаты сохранялись; субретинальная жидкость снизилась на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследования. Результаты 24-часового сбора мочи представлены на табл. 2. Сис-толическое давление крови сохранялось на уровне 125-150 mm Hg, а дистолическое давление 56-86 mm Hg на фоне орального гидралазина и эналаприла.

MRI сканирование на шестой день госпитализации не выявило никаких изменений в сравнении с результатами сканирования полученными на третий день госпитализации. MRI сканирование почек выявило хорошо демаркированную массу 3,0 см на 2,4 см и на 2,2 см в воротах правой почки, которая были изоинтенсивна с почкой на Т1-взвешенном и Т2-взвешенном изображениях; после введения гадолиниума отмечалось снижение усиления по сравнению с почечной паренхимой. Правая почка имела две почечных артерии; верхняя артерия представлялась нормальной, тогда как нижняя артерия казалась как бы сжатой опухолью. Верхний полюс правой почки лучше перфузировался, чем нижняя и средняя порции. Сцинциграфически с йод-123-меченым метайодобензилгуандином (MIBG) на седьмой день госпитализации не было обнаружено патологического захвата в области воротно-почечной массы.

В течение второй недели госпитализации к протоколу лечения пациентки гидралазином были добавлены clonidin patch и фенооксибензамин, эналаприл и ацетазоламин с юстировкой фарма-котерапии с целью сохранения ее систолического давления в пределах 100-140 mm Hg и диа-столического давления 55-90 mm Hg. Острота зрения продолжала улучшаться.
Диагностическая процедура была совершена на 14 день госпитализации.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Dr. Katherne Nimkin: Изначальная аксиальная Т2-взвешенная MRI головного мозга показывает Е2 гиперинтенсивность белого вещества мозжечка справа, как возможный slight mass effect. Ак-сиальная fast fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) MRI того же исследования подтверждает наличие гиперинтенсивного изменения в правостороннем белом веществе мозжечка, которое не усиливалось после введения гадолиниума. Т2-гиперинтесивные нарушения этой локализации могут наблюдаться у пациентов с нейрофиброматозом тип 1 и, как считается, представляют гамартромы или области повышенного содержания жидкости в миелине; поражения могут исчезнуть со временем. Пост-воспалительный демиелинизирующий процесс также возможен. Наличие slight mass effect увеличивает вероятность опухоли, но отсутствие контрастного усиления на MRI делает это маловероятным, хотя низкой степени неоплазмы могут и не давать усиления.

Dr. Daniel S. Kohane: У этой девятилетней девочки в анамнезе есть указания на головные боли, энурез и новые приступы нарушения зрения, отек папиллы и тяжелой гипертензии. Ее случай представляет две проблемы для врачей отделения интенсивной терапии; ведение гипертензии и установление причины.

ВЕДЕНИЕ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ НЕОТЛОЖНЫХ СЛУЧАЕВ
Идентификация проблемы
Во-первых мы решали вопрос требует ли гипертензия неотложного лечения, или лечение может оказаться как бесполезным, так и вредным, как это может быть, когда гипертензия связана с болью, гипоксемией, гиперкапнией или повышенным внутричерепным давлением.

Во-вторых, нам было необходимо идентифицировать и лечить физиологические переменные, оказывающие влияние на состояние ребенка.

Кровяное давление детерминируется тремя переменными : функциональным внутрисосудистым объемом, сердечным выбросом и сосудистым тонусом, которые взаимосвязаны. Кровяное давление пропорционально сердечному выбросу и системному сопротивлению сосудов и может выражаться как продукт обеих. Автономные рефлексы поддерживают нормальное кровяное давление. Например, увеличение системного сопротивления сосудов будет компенсироваться снижением сердечного выброса. И наоборот, увеличению сердечного выброса будет противодействовать вазодилатация. Кроме того, сердечный выброс является произведением ударного объема и частоты сердечных сокращений. Изменения в сосудистом тонусе могут увеличивать ударный объем при веноконстрикции, который может увеличить венозный возврат. В отличие от гипотензии объем обычно играет вторичную роль в развитии тяжелой гипертензии.

Витальные признаки могут оказаться полезными при определении какие переменные вызывают повышенное кровяное давление. Брадикардия указывает на повышенное сопротивление периферических сосудов; тахикардия на увеличенный сердечный выброс; диастолическая гипертензия говорит о повышенном васкулярном тонусе, тогда как систолическая гипертензия говорит о повышенном сердечном выбросе. Бледная или плохо перфузированая кожа свидетельствует о повышенном васкулярном тонусе, тогда как краснота указывает на повышенный сердечный выброс (возможно с компенсаторной вазодилатацией), как об этом говорят и гипердинамический прекордиум и тахикардия; два последних фактора присутствовали у этой пациентки. Измерение кровяного давления на всех четырех конечностях должны бы служить выявлению коарктации аорты, а отклонения от нормы гениталий или пигментация кожи могут говорить о нарушениях стероидогенеза.

Гипоксемия, гиперкапния и боль исключаются как причины гипертензии данного пациента. Отек папилл свидетельствует о повышенном внутричерепном давлении. В начале было неясно, является ли тяжелая гипертензия причиной или результатом повышенного внутричерепного давления, хотя при первом сценарии можно было бы ожидать брадикардию, нарушений дыхания (триада Cushing’s) и выявления отклонений при нейрологическом исследовании. Тахикардия давала основания полагать, что сердечный выброс мог бы стать вполне логичной целью фармакотерапии. Теплая кожа пациента, только умеренно повышенное диастолическое давление и отсутствие успеха при применении гидралазина служили признаками того, что сосудистый тонус вероятно не являлся основной проблемой.

Предсуществующие симптомы пациента указывают на небольшую группу причин лежащих в основе гипертензии : феохромоцитома, тиротоксикоз или карциноидная опухоль секретирующая серотонин. Кроме того, признаки гипокалеимии и алкалоза увеличивают вероятность гиперальдостеронизма. Классическая триада параксизмальная головная боль, пальпитации и приливы, наблюдаемые у взрослых с феохромоцитомой, довольно редко встречается в педиатрической популяции. И симптомы скорее характерно сохраняются, нежели имеют пароксизмальный характер. Тем не менее, симптомы у этой девочки достаточно убедительны за картину взрослого заболевания, диагноз которого принимается.
Были проведены лабораторные тесты и имажирование наряду с люмбальной пункцией для определения давления открытия.

Ведение проблемы
Функциональный внутрисосудистый объем, сердечный выброс и сосудистый тонус - все они имеют значение при осуществлении фармакологических манипуляций с диуретиками, анти-инотропными препаратами и вазодилататорами. Лечение одной переменной может быть сведено на нет компенсаторными рефлексами, что может потребовать комбинационной терапии. Лечение может быть диагностическим, при котором терапевтическая неудача указывает на неправильный физиологический диагноз.

Продолжительная гипертензия может сдвигать кривые органной авторегуляции, так что нормализация кровяного давления может привести к органной дисфункции; в случае центральной нервной системы это может привести к нарушению ментального статуса или даже инсульту.

Планируемая скорость коррекции должна зависеть от величины гипертензии, тяжести ассоциированных признаков и симптомов и типа имеющегося мониторинга. В общем гипертензивные неотложные состояния должны лечиться препаратами с относительным быстрым наступлением и прекращением действия, начиная с малых доз и титрируя их агрессивно насколько это безопасно.

Если повышенное внутричерепное давление было первичной проблемой у этого пациента, тогда можно рекомендовать медленную коррекцию кровяного давления, особенно при отсутствии прямого измерения внутричерепного давления для расчета давления церебральной перфузии.

Отношение между давлением церебральноо перфузии и средним артериальным давлением выражается следующей формулой:
CPP = MAP-ICP или CVP, которое больше, где CPP - давление церебральнйо перфузии, МАР среднее аритериальное давление, ICP внутричерепное давление, и CVP центральное венозное давление.

Если же первичной проблемой является гипертензия, то показано относительно быстрое лечение во избежание поражения органов. Мы чувствовали, что преимущество доказательств говорило в поддержку нашего решения разобраться с гипертензией. Мы установили артериальный доступ, чтобы облегчить быструю титрацию препаратов. Мы аггрессивно снижали кровяное давление пока оно было выше 180 mm Hg и несколько медленнее после достижения этой границы. В качестве целевой величины кровяного давления мы избрали предел несколько выше нормы. Мы тщательно следили за ментальным статусом пациента, так и проводили измерения органных функций. Так как давления открытия и закрытия при люмбальной пункции были 28 и 11 cm водного столба соответственно, то мы поддерживали среднее артериальное кровяное давление выше 70 mm Hg тем самым обеспечивая адекватную церебральную перфузию.

Мы выбрали лабетолоол, одновременно действующий как сердечный депрессант (бета-блокатор), и в меньшей степени, как вазодилататор (альфа-блокатор), для снижения кровяного давления пациента. Хотя конвенциональное мнение полагает, что бета-блокада противопоказана при феохромоцитоме, так как она может сместить избыток катехоламинов от b- к a-адренэргическим рецеторам, что ухудшает гипертензию, физиология этого пациента показала, что функция сердца пребывала в соответствующем направлении. Более того, лабетолол применялся с хорошим эффектом и при феохромоцитоме.

Dr. Nimkin: Трансверзальное ультрасонографическое избражение правой почки обнаружило округлую солидную массу медиально почке и латерально к нижней полой вене. Цветной допплер выявил выраженную васкулярность этой массы. Допплеровское изображение интраренальных артерий показало parvus et tardus форму волны справа, что характерно при медленном систо-лическом выбросе и сниженной скорости потока, по сравнению с левой, находка, которая обычно отражает стеноз почечной артерии.

Корональная fastspin-echo T2-взвешенная MRI выявила ассиметрию размеров почек. An axial fast spin-echo T2- взвешенная MRI обнаружила массу изоинтенсивную с почками, прилежащую к воротам почки. Гадолиниум-усиленная трех-плоскостное магнито-резонансное ангиографическое изображение выявило сниженную перфузию правого нижнего полюса и небольшое сужение верхней правой почечной артерии, вероятно связанные с эффектом массы опухоли.

Йод-123-MIBG изображение живота не обнаружило ненормального захвата в области ворот правой почки. MIGB было проведено на накопление гранул в адренэргической ткани neural-crest происхождения. Описываемая чувствительность этого метода в выявлении феохромоцитомы составляет 83 процента, со специфичностью 95. Чувствительность увеличивается при более крупных опухолях или при выработке эпинефрина и, когда заподозренная опухоль скорее находится интрадренально, нежели эктраадренально. Антигипертензивные препараты могут взаимодействовать MIGB захвату и должны быть отменены за один три дня до проведения обследо-вания. Медикация пациента может вмешиваться с MIGB захватом в опухоли.

Dr. Julie R. Ingelfinger: Лечение этого ребенка изначально фокусировалось на неотложном состоянии, связанном с гипертензией, с учетом при назначении как безопасности, так и вероятного диагноза. Следующим этапом была оценка потенциально лежащего в основе заболевания, процесс который просто фокусировался на ее состоянии.

Хотя повышенное кровяное давление не было во время зафиксировано, тем не менее, начало энуреза за восемь месяцев до поступления указывает на неспособность образования концентрированной мочи, признак наблюдаемый как при катехоламины секретирующих опухолях, так и при поражениях паренхимы почек ассоциирующих с заболеванием. Целый ряд состояний может ассоциировать с тяжелой гипертензией и повышенной секрецией катехоламина, включая первичную (эссенциальную) гипертензию, тяжелое состояние страха, тревоги, гипертиреоидизм, заглатывание различных субстанций, диенцефалические судороги и некоторые наруше-ния центральной нервной системы, а также катехоламин-секретирующие опухоли.

Скрининг на токсины оказался отрицательным, а уровень тиротропина был нормален. Хотя карциноидная опухоль вначале и была частью дифференциального диагноза, однако нельзя было надеяться на обнаружение повышенных уровней метанефрина и норметаефрина. Наличие пе-рихиларной массы и ненормальных уровней катехоламина говорило за то, что у пациента впол-не вероятно имелась катехоламин-секретирующая опухоль, которая и обуславливала ее гиперадренэргическое состояние. Не было истории приливов, но феохромоцитома взывает приливы значительно реже у детей, чем у взрослых. Расположение массы, несмотря на негативное MIGB сканирование, указывало на то, что феохромоцитома (параганглиома) была более вероятна, чем нейробластома

Указывала ли ипсилатерально расположенная маленькая почка на наличии внутреннего паренхимального процесса? Болезнь паренхимы почек ответственна за более чем 80 процентов случаев вторичной гипертензии у детей, заболевание почечных сосудов за 10% . У этого ребенка была протеинурия (2+ тесте) при поступлении, но протеинурия не могла быть объяснена тяжестью гипертензии per se. Негативные результаты скрининга осадка мочи говорили против почечного паренхиматозного заболевания.

Повышенный уровень активности ренина в плазме и изначально повышенный уровень альдестерона пациентки скорее указывали на вторичный гипеальдостеронизм, который чаще всего оказывается вторичным к реноваскулярному поражению или, иногда к гипертензии с почечным паренхиматозным заболеванием. Трансмуральный коэфициент калия был несоответственно высок. При гипокалиемии можно было бы надеется, что транстубулярный градиент калия должен бы быть менее 3, однако в этом случае величина его превышала 9,2 указывая на потерю калия, что также соответствует вторичному гиперальдостеронизму.

Может ли опухоль вызывать реноваскулярное заболевание или путем внешней компрессии или гормональной секрецией? Стеноз почечной артерии при феохромоцитоме был известен с 1958 года и имел место в 3,7 процента среди 269 случаев, как это описали Gill et al. У этого ребенка как отображающие методы диагностики, так и физиологические данные показывали, что опухоль вызывает реноваскулярные изменения в правой почке. Установление этого очень важно, так как может иметь значение для проведения резекции феохромоцитомы и наступлении реваскуляризации при этой процедуре.

Можно поставить этому пациенту объединяющий системный диагноз? Определенно при этом вспоминается нейрофиброматоз, так как у нее имеются три пятна cafe-au-lait, хотя диагностический критерий нейрофибраматоза у ребенка старше пяти лет включает шесть и более cafe-au-lait пятен более 1,5 см. Ее церебральные нарушения также могут соответствовать диагнозу нейрофиброматоза.

Периоперативное ведение феохромоцитомы
Dr. Kohane: Когда острые проблемы были разрешены, появилась необходимость в устранении симпатетической стимулиции и не дать ей возобновиться в процессе подготовки к хирургическому вмешательству. Оральный феноксибензамин (а-адренэргический антагоист длительного действия), который обычно назначается за две или более недель до операции, был начат на 4 день пребывания пациента в госпитале, как в целях предотвращения выхода катехоламинов из предполагаемой феохромоцитомы, так и предотвращения хронической вазоконстрикции, чтобы сделать возможным восстановление объема. Восстановление объема предотвращает ортостатическую гипотензию на фоне а-адренэргический препаратов, нормализует гематокрит и снижает влияние гипотензии на развитие анестезии или после удалению опухоли. Клонидин также был начат с целью минимизировать симпатетическую стимуляцию. Внутривенный фентоламин, а1- и а2 антагонист короткого действия применялся для интраоперативного контроля за кровяным давлением. Бета-блокаторы могут применяться при дисритмиях, но в них не было необходимости в данном случае. Важно провести оценку сердечной деятельности при подозрении на катехоламиновую кардиомиопатию, так как ее наличие требует более инвазивного мониторинга. У этого пациента результаты электрокардиографии не выявили отклонений от нормы.

Должны быть обеспечены анальгезия и подавляющее страх и тревогу лечения. Препаратов вызывающих выделение гистамина, который является симпатетическим стимулянтом, следует избегать (примерами их являются морфин, сукцинилхолин, атракуриум, цизастракуриум (но в меньшей степени) и мивакуриум). Обследование живота может привести к выбросу катехоламина, вероятно при прямой пальпации феохромоцитомы. Сукцинилхолин может триггировать секрецию из феохромоцитомы при индуцировании фасцикуляций брюшной стенки. Дроперидол и метоклоправмид могут усиливать секрецию катехоламина из феохромоцитомы.
На 4 день была проведена лапаротомия с удалвнием ретроперитонеальной массы. Операция прошла успешно.