Дифференциальный диагноз диффузной остеопении позвоночника с компрессиионными переломами у ребенка

Мальчик шести лет и пяти месяцев от роду был доставлен в госпиталь по поводу компрессионных переломов позвоночника.
Мальчик был вполне благополучен, пока шесть месяцев назад он не начал чувствовать боль в спине после падения на спину. Вначале боль носила интермиттирующий характер, но постепенно стала постоянной. За месяц до поступления он снова упал, и боль в спине усилилась. Рентгенография позвоночника указывала на существенную деминерализацию и компрессионные переломы Т11, L1, L3 L4. Сигнал интенсивности мозга был униформным на протяжении всего позвоночника. Магнито-резонансное исследование (MRI) позвоночника выявило компрессионные переломы тех же самых тел позвонков и униформную интенсивность сигнала мозгового канала по всему позвоночнику. Количество белых клеток крови было нормальным. Лечение ибупрофеном и ацеаминофеном-кодеином уменьшало боль. Однако, ребенок испытывал абдоминальную боль после приема ибупрофена, у него развился запор, вероятно, из-за того, что напряжение усиливало боль в спине. За двенадцать дней до поступления были проведены гематологические исследования (табл. 1). За неделю до поступления боль усилилась.

Ребенок родился после неосложненной беременности, закончившейся в срок, с весом при рождении 4375 г и длиной тела 53,3 см. Была проведена правая ингвинальная герниорафия в возрасте одного года. Не было предистории дислокации связок, дентальных проблем или ушибов. При поступлении пациент принимал только анальгезируюищие препараты и педиатрические мультивитаминные таблетки. Его трехлетний брат здоров, имея рост 96,5 см (75 персентиль) и вес 13,6 кг (25 персентиль). Матери пациента 35 лет, ее рост 171,5 см и вес 88,2 кг. Отец имел рост 172,7 см и весил 88,6 кг, он прекратил расти, будучи в восьмом классе. Бабушка с материнской стороны имела рост 152,4 см и сахарный диабет 2 типа, заболевание сердца и рак груди. Дедушка с материнской стороны страдал заболеванием сердца, а у бабушки с отцовской стороны был гипотиреоидизм, и она умерла от вирусной кардиомиопатии в возрасте 45 лет. Не было семейной истории нарушений обмена кальция, патологии костей, рекуррентных переломов или дислокаций, или синих склер.
Температура пациента 36,3оС, пульс 104 и частота дыхания 18. Артериальное давление 110/60 mm Hg. Рост 127,4 см (95 персентиль) и вес 25,3 кг (90 персентиль). При физикальном обследо-вании выявлены выступающие щейные лимфоузлы, вызывающий удивление пятно cafe-au-lait и более чем нормальный рост волос на конечностях и спине. Голова нормальна, склеры белые. Край печени пальпировался на 2-3 см ниже правой реберной дуги, спленомегалии не было. Пятый палец легко повернут внутрь и более справа, чем слева. Барабанные палочки, цианоз и отеки отсутствовали. Метакарпальные кости, лучезапястный сустав и другие суставы были в норме. Не было позвоночной болезненности. Объем каждого яичка был по 1 мл; волос на лобке не было. Нейрологическое обследование не выявило никаких отклонений; признаки Chvostek’s, Trousseau’s не вызывались.
Моча нормальна. Были проведены лабораторные тесты (табл. 1 и 2). Осмотр скелета обнаружил диффузную остеопению грудного и поясничного отделов позвоночника с множественные компрессионными деформациями позвонковых тел. Имелась периостальная реакция вдоль ульнарной стороны средней части радиуса и проксимального радиуса по левой стороне; никаких отклонений не было выявлено в отношении левого запястья. Радиографии грудной клетки были нормальны за исключением остеопении, особенно позвонковых тел с множественными компрессионными переломами.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Dr. Robert T. Bramson: На снимках поясничного отдела позвоночника, сделанных за месяц до поступления, видна значительная деминерализация костей с компрессионными переломами в грудном и поясничном отделах позвоночника. MRI сканирование в то же самое время подтверждает наличие компрессионных переломов и дает униформный сигнал интенсивности позвоночного канала на всем протяжении позвоночника.

Dr. Shapiro: Я начну обсуждение дифференциальных диагнозов с рассмотрения важнейших аспектов структуры и функции кости как органа. Все компоненты кости могут поражаться различными патологическими процессами. Эти компоненеты, включают костную ткань, состоящую из минерализованного матрикса, который по большей части представлен коллагеном тип I, остеоцитов и остеобластов, выстилающих поверхность костной ткани; костный мозг, содержащий мезенхимальне клетки, которые дифференцируются в костно-формирующие, хрящ-формирующие и гематопоэтические клетки; хрящ на обоих концах длинных костей или поясничных позвонков, который обеспечивает эндохондральный рост кости у детей; периоста, который покрывает позвонковые тела и стержневые структуры (диафиз) длинных костей и позволяет интрамембранозный рост; и богатую сеть кровеносных сосудов. Различные аномалии любых их этих клеток или тканей могут определить особенности проявления данного случая. Остеопения, это термин соответствует видимому на радиографическом изображении в данном случае, просто указывает на генерализованное снижение лучевой плотности костей. На микроскопическом уровне радиографическая остеопения может быть обусловлена остеопорозом, который характеризуется умень-шением костной ткани, хотя количество минерализации не единицу кости может быть нормальным, или остеомаляцией, состоянием при котором минерализация большинства недавно синтезированных матриксов снижена, даже если синтез самих матриксов оказывается нормальным.
Дифференциальный диагноз диффузной остеопении позвоночника с компрессионными переломами у ребенка довольно обширен, но я сконцентрируюсь на наиболее частых причинах (табл. 3).

Если кто-либо когда обнаруживает диффузную остеопению у ребенка, особенно у ребенка выглядящим здоровым, тот должен рассматривать диагноз osteogenesis imperfecta, врожденного нарушения соединительной ткани, характеризующегося нарушенным синтезом коллагена тип 1. Osteogenesis imperfecta - это наиболее частая причина компрессионных переломов в детском возрасте. Клинические проявления этого нарушения существенно варьируют, ранжируясь от мертворождения или смерти на первых неделях жизни до появления только одного или двух переломов за всю жизнь.
Многие особенности истории болезни данного пациента свидетельствуют против диагноза osteogenesis imperfecta. В наиболее слабой форме этого заболевания, раннее известного под названием osteogenesis imperfecta tarda, переломы случаются после того, как ребенок научился ходить. В соответствии с новой, клинико-генетической терминологией предложенной Sillence et al. наиболее мягкий вариант обозначаемый как тип I, является аутосомально-доминанатным состоянием. У пациентов с типом I почти всегда имеется четкий семейный анамнез этого нарушения, и их склеры имеют синий цвет. У этого ребенка белые склеры, что делает диагноз этой формы osteogenesis imperfecta маловероятным. Есть другие формы osteogenesis imperfecta, даже при которой склеры белые, особенно IV тип. Находка, которая может говорить в пользу диагноза osteogenesis imperfecta в этом случае - это имевшая место правая паховая грыжа, кото-рая была прооперирована год назад. Грыжи встречаются несколько более чаще у детей с osteogenesis imperfecta, чем у нормальных детей, но история этого мальчика не содержит других подтверждений слабости связок; в частности, дислокаций не отмечалось. У него также не было легких ушибов или дентальных проблем, которые бы были характерны для osteogenesis imperfecta. И, наконец, большинство переломов у пациентов с osteogenesis imperfecta вначале поражают длинные кости, и только у пациентов с тяжелыми вариантами этого заболевания встречаются множественные переломы позвоночника. Поэтому osteogenesis imperfecta оказывается маловероятным диагнозом в данном случае.

Тип остеопороза, который не особенно хорошо изучен - это идиопатический ювенильный остеопороз. Характерно, что у детей с этим заболеванием остеопения развивается в возрасте семи-восьми лет, часто сопровождаясь костными болями и переломами, включая и компрессионные переломы позвоночника. Спонтанное излечение наступает в возрасте 15 лет. Некоторые авторы рассматривают идиопатический ювенильный остеопороз как неопределяемую форму osteogene-sis imperfecta. Около 85% пациентов с osteogenesis imperfecta имеют генетические нарушения коллагена тип I; характерные мутации в настоящее время можно определить в культурах фиб-робластов из образцов биопсии кожи. Фенотип, схожий с таковым слабой osteogenesis imperfecta, но без выявляемых генетических нарушений коллагена, может сливаться клинически с таковым ювенильного остеопороза, в котором молекулярные нарушения еще не были открыты.

Тяжелая остеопения с переломами сходными с таковыми у этого мальчика может развиться при длительном состоянии неподвижности у пациентов с неврологическими нарушениями, особенно таковых, которые не осматривались амбулаторно в течение нескольких лет, но в данном случае указания на такие нарушения отсутствуют.

Следующая группа состояний, которую следует рассмотреть - это эндокринные нарушения. Длительное применение кортикостероидов, обычно в больших дозах в течение нескольких лет может снизить костный синтез, но этот мальчик не получал такие препараты. Гиперадренокортицизм также может обусловить снижение костного синтеза, но доказательств тому нет. В редких случаях гипертиреоидизм приводит к остеопении с переломами какие возникли у этого мальчика, но результаты тестов функции щитовидной железы не соответствовали наличию гипертиреоидизма. Гиперпаратиреоидизм также маловероятен, с учетом нормальных анализов мочи и нормальных уровней кальция и фосфора.

Детскую форму остемаляции представляет рахит, но осмотр скелета этого мальчика не обнаружил свидетельств расширения хрящевых пластинок роста, являющегося основным рентгенологическим проявлением заболевания у ребенка. Это изменение связано с персистенцией и ростом хряща при отсутствии минерализации из-за малых уровней концентраций кальция и фосфора. В развитых странах диетический дефицит витамина D встречается редко и наиболее частым типом рахита является рахит, связанный с резистентностью к витамину D, который, в данном случае, был исключен нормальными показателями мочи и крови. Рахит может также осложнять хронические заболевания почек, но в данном случае нет никаких свидетельств нарушения функции почек.

Небольшое количество и других заболеваний можно быстро исключить. Ювенильная болезнь Paget’s, которая встречается очень редко, характеризуется альтернирующей резорбцией и синтезом кости, что проявляется участками радиопрозрачности и затененности, соответственно, и существенно увеличенными значениями щелочной фосфатазы; ни одно из этих состояний не было отмечено в данном случае. В случае остеопении позвоночника всегда должны рассматриваться инфекции. Как костный туберкулез, так и острый гематогенный остеомиелит могут поражать позвоночник, однако, оба поражения почти всегда неизменно локализованы, приводя к коллапсу двух последовательных позвонковых тел с сужением дискового пространства.

Гематологические заболевания также могут проявляться диффузной остеопенией позвоночника. У этого пациента могла бы быть или лейкемия или non-Hodgkin лимфома. На острую лимфобластную лейкемию приходится до 80% случаев всех лейкемий в детском возрасте, с острой миелогенной лейкемией, на которую приходится большинство остальных случаев.
От двадцати до сорока процентов пациентов с острой лимфобластической лейкемией предстает с клиническим явными мускулоскелетальными симптомами, такими как боль и отек суставов и костная боль. Осмотр скелета проводимый во время постановки диагноза выявляет вовлечение костей в 50-90 процентах случаев, хотя многие из этих мест поражения остаются асимптоматичными. К характерным находкам относятся остеопения, трансверзальная радиопрозрачность метафизов, лизис как кортекса, так и медуллы длинных костей и подъем периоста связанное с образованием новой кости. Дети с острой лимфобластической лейкемией могут представать с ос-теопенией позвоночника и компрессионными переломами позвонковых тел. Другой находкой в этом случае, которая соответствует диагнозу лейкемии, является диффузная природа остеопе-нии позвоночника, с переломами нескольких не связанных позвонков, подтверждающая, что инфильтрация костного мозга лейкемическими клетками предшествовала переломам. Действительно, клиническая история и радиологические данные показывают, что некоторые из переломов уже не свежие. Униформный MRI сигнал также подтверждает относительно длительно про-должающийся процесс. Так как усиления гадолиниумом не проводилось, то информация о вас-кулярной реакции и определение времени переломов оказались ограниченными. Количество белых клеток крови пациента 3100 на кубический миллиметр находится в пределах предполагаемых для острой лимфобластической лейкемии, как и выявление 73 процентов лимфоцитов, что также выше пределов нормы (40-45%) для шестилетнего ребенка. Слабая анемия и нормальное количество тромбоцитов также соответствуют диагнозу лейкемии. У некоторых детей с острой лимфобластической лейкемией в начале отмечается нормальная формула крови, даже если костный мозг уже замещен лейкемическими клетками. У этого пациента имелась легкая цервикальная (шейная) лимфаленопатия и легкая гепатомегалия, что является обычными состояниями в случаях острой лимфобластической лейкемии. Отсутствие спленомегалии не является свидетельством против диагноза. Основными диагностическими рассмотрениями поэтому оказываются острая лимфобластическая лейкемия и более редкий аналог у детей non-Hodgkin лимфома.
Диагностическая процедура должна включать таким образом аспирацию костного мозга и вероятно биопсию.

Dr. Verena Gobel-Bier: Когда мальчик осматривался в отделении онкогематологии небольшая анемия и нейтропения некоторое время присутствовали, но мы не думали что у него может быть гематологическое нарушение. Дети с острыми лимфобластическими лейкемиями типично дают более тяжелую или быстро прогрессирующую панцитопению. В редких случаях, однако, начальным проявлением является остеопения с множественными компрессионными переломами. Поэтому мы провели аспирацию костного мозга и биопсию для исключения острой лейкемии.

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ
Острая лейкемия с остеопенией и множественными компрессионными переломами.

ДИАГНОЗ DR. FREDRIC D. SHAPIRO’S
Острая лимфобластическая лейкемия

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСУЖДЕНИЕ
Dr. Laurence de Leval: Диагностическая процедура заключалась в аспирации костного мозга и биопсии iliac crest. Образцы костного мозга были заполнены лейкемическими клетками. Трабекулы кости казались нормальными, не было отмечено увеличения количества остеокластов. Пространство костного мозга было инфильтрировано мономорфной популяцией незрелых лимфоидных клеток. Сохранялись разбросанные нормальные гематопоетические прекурсоры, но большая часть жира была облитерирована.
Окраска по Wright аспирата выявил 80 процентов бластов, которые несколько варьировали по размеру, но были несколько малы и не обладали высокими соотношением ядра к цитоплазме. Ядра были неправильной формы и содержали плотный хроматин и иногад нуклеоли (ядрышки). Цитоплазма была скудна и агранулярна. Бласты были негативны к окрашиванию как на миелопероксидазу, так и н неспецифическую эстеразу.
Часть аспирата была предоставлена для поточно-цитометрического анализа гематологических маркеров. Исследование распределения клеток в соответствие с их переднему рассеиванию, которое зависело от их размера, и их бокового рассеивания, что было связано с их гранулярно-стью, обнаружило явное увеличение количества лимфоцитов (blue dots) и лимфобластов (red dots) и уменьшенное количество гранулоцитов (green dots). Когда клетки подвргались сегрегации в соответствие с из экспрессией CD45 (leucocyte common antigen) и месту рассеивания (scatter) были идентифицированы две различные популяции лимфоидных клеток. Приблизительно 10 процентов лимфоидных клеток экспрессировали высокие уровни CD45 (синие точки) и были зрелыми димфоцитами в основнмо Т клеткамию Большинство лимфоидных клеток (красные точки) были негатинвыми в отношении CD45 и были бластами. Эти CD45 негативные клетки были позитивны в отношении CD19 (антиген экспрессируемый на ранних этапах развития В клеток) и были слабо позитивны в отношении CD20. Они также униформно экспрессировали CD10 (также известным как conmmon acute lymphoblastic leukemia antigen) и терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза (TdT), нуклеарный энзим экспрессируемый в лимфоидных прекурсорах. Такми образом эти клетки соответствовали популяции пре-В-лимфобластов и диагноз пре-В-клеточной острой лимфобластической лейкемии (прекрсор В-лимфобластической лейкемии) был установлен.

Приблизительно 2500 новых случаев детской лейкемии диагносцируются каждый год в Соединенных Штатах. Около 75 процентов из составляет острая лимфобластическая лейкемия и окло 20 процентов острая миелогенозная лейкемия. Хроническая миелогенная лейкемия редко встречается в детстве, составляя не более 5 процентов случаев.
Острая лимфобластическая лейкемия - это злокачественное заболевание лимфоцитарных прекурсоров в костном мозге. Это наиболее частый вид рака у детей, на который приходится 25 процентов всех случаев рака в детском возрасте. Заболевание почти в два раза чаще встречается у черных детей, чем у белых, с небольшим преобладанием в поражении мальчиков.
Иммунофенотипическая характеристика лимфобластов выявляет три категории острой лимфобластической лейкемии. Пре-В-клеточной острой лимфобластической лейкемии, на которую приходится более 80 процентов случаев, лимфобласты экспрессируют поверхностные антигены В-клеточной линии. При В-клеточной острой лимфобластической лейкемии, которая составляет менее 5 процентов случаев, бласты экспрессируют поверхностный иммуноглобулин в дополнение к В-клеточным антигенам и имеются морфологические особенности сходные с таковыми клеток лимфомы Burkitt’s. Около 15 процентов случаев острой лимфобластической лейкемии составляет Т-клеточно прекурсорный тип , с экспрессией Т-клеточно-ассоциированных антигенов.
При острой лейкемии накопление неопластических бластных клеток в костном мозгу подавляет нормальный гематопоез, что проявляется анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Большинство частых начальных проявлений у детей составляют инфекции, лихорадки, кровотечения, усталость и болезненные ощущения. Мускуло-скелетные симптомы присутствуют в 20-60 процентах случаев и представляют главную начальную особенность этого заболевания у почти четвертой части случаев. Эти симптомы более часты при острой лимобластической лейкемии, чем при острой миелогенозной лейкемии и типично ассоциируют с лейкемиями пре-В-клетчного фенотипа. Скелетальные поражения чаще развиваются у детей с лейкемиями, чем у взрослых с этим заболеванием, так как небольшие резервы ребенка быстро замещаются лейкемическими клетками. Периферический скелет поражается более часто у детей, чем у взрослых и ноги по-ражаются в два раза чаще чем руки. И, наоборот, аксиальный скелет поражается более часто у взрослых чем у детей. Суставная боль у детей, которая скорее связана с болью в результате костных поражений, чем с синовиальной инфильтрацией, часто мигрирует и неправильно диагносцируется как ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка или септический артрит.
Случаи острой лимфобластической лейкемии где костная боль оказывается первым симптомом кажется имеет отличительные гематологические проявления. В ретроспективном клиническом обзоре 300 случаев острой лимфобластической лейкемии у детей Jonson et al. обнаружили, что у тех у кого костная боль была выражена при обращении имелась тенденция наличия низкого количества лейкоцитов с небольшим числом или отсутствием бластных клеток в мазках периферической крови. Выраженная анемия редко отмечалась в этой группе детей и количество тромбоцитов было нормально или почти нормальным у половины из нихю Диагноз лейкемия часто откладывался у детей поступавших с сильными костными болями, в отличие от времени постановки диагноза у детей с минимальными скелетными симптомами или их отсутствием.
Радиографическое подтверждение поражения костей ко времени постановки диагноза указывается в 41-75 процентах у детей с лейкемией и приблизительно у 75% радиографические подтверждения скелетных проявлений имели место во время течения заболевания. Распространение, природа и распределение поражения существенно варьирует и ни одно из них не было патогномоничным острой лейкемии. До 45 процентов детей с радиографическим подтверждением скелетных поражений не ощущали боли; и наоборот, дети с костной болью могли не иметь радиографических подтверждений поражений.

Современный уровень излечения среди детей с острой лимфобластической лейкемией составляет окло 80 процнетов. Констелляция клинических и лабораторных факторов различает детей которые возможно излечатся при применении конвенцинальной терапии от таковых которые нет. Демографические и клинические факторы ассоцированные с неблагоприятным прогнозом - это возраст менее 1 года или старше 10 лет, мужской пол, черная раса, наличие медиастиналной массы и наличие гепатоспленомегалии или лимфаденопатии. Лабораторные данные, которые указывают на неблагоприятный прогноз, это количестов белых клеток крови более чем 50000 на кубический миллиметр; бласты Т-клеточного фенотипа или таковые не экспрессирующие CD34 и CD10; неопластические клетки с гиподиплоидным, диплоиджным или близко к диплоиднуму кариотипами; и наличие определенных транслокаций, включая таковые хромосомы 22 (Филадельфийская хромосома).

Некоторые исследования птались определять прогностическое значение скелетных поражений у детей с острой лимфабластической лейкемией, но результаты этих исследований весьма различны. Некоторые авторы не выявили корреляции между поражением костей и ремиссией или выживанием. Другие исследователи обнаружили, что наличие множественных костных поражений ассоциировало с неблагоприятным прогнозом. Было сделано предположение, что у детей с острой лимфобластической лейкемией и скелетными изменениями имеется безболевая форма заболевания, но наличие более пяти скелетных поражений ассоциировало в одной исследова-нии с заболеванием большей длительности, что существенно влияет на выживаемость. В не-давнем исследовании у детей с клинически значимыми скелетными поражениями имели лучший прогноз, более высокий индекс ДНК и обычно встречающуюся форму острой лимфобластической лейкемии более часто, чем дети без вовлечение скелета.
У детей с острой лимфобластической лейкемией, позвоночный столб вовлекался менее часто, чем длинные кости, и костная боль также была менее вероятной быть аксиальной. Имеются редкие описания случаев детей с лейкемией с болью в спине и компрессионными переломами позвоночника. Обзор почти 1500 детей с острой лимфобластической лейкемией показал, что ко времени постановки диагноза, у менее, чем 2 процентов детей имелись компрессионные пере-ломы позвоночника. Пациенты с болью в спине и компрессионными переломами позвоночника имеют большую вероятность, чем дети без вовлечения позвоночника, иметь низкое количество лейкоцитов, бластов с индексом ДНК выше 1,15, гипердиплоидный кариотип и non-T-клеточный фенотип - что все ассоциирует с благоприятным прогнозом. В большинстве случаев компрессионные переломы множественные и поражают среднегрудные и верхние поясничные позвонки. Симптомы, ассоциированные с компрессионными переломами позвоночника, разрешаются после проведения антилейкемической терапии и редко требуют специфического ортопедического лечения.

Механизм тяжелой деминерализации при острой лимфобластической лейкемии остается неясным. Фактор активирования остеокластов, секретируемый in vitro линиями лимфоидных клеток полученных от пациентов с лимфоидными неоплазмами, был предложен в качестве медиатора резорбции кости in vivo. В одном случае иммунореактивный паратиреоидный гормон, как было показано, секретируется лимфобластическими лейкемическими клетками полученными от ребенка с остеолитическими поражениями. Существенное возрастание количества остеокластов было случайно обнаружено в образцах кости от пациентов с острой лимфобластной лейкемией.

Dr. Frederic I. Pfeffer: Как-то необычно обнаруживать В-клеточную опухоль, которая не экспрессирует CD45. Имеет ли эта особенность какое-либо прогностическое значение?

Dr. De Leval: Экспрессия обычного лейкоцитарного антигена отсутствует у 10-20 процентов па-циентов с острой лимфобластической лейкемией В-клеточного фенотипа. Отсутствие экспрессии CD45 связано с такими благоприятными прогностическими факторами как малое количество лейкоцитов при поступлении и гипердиплоидностью лейкемических клеток, а также с экспресссией CD34, который также ассоциирует с благоприятными прогностическими факторами. И, наоборот, высокий уровень экспрессии CD45 указывает на неблагоприятный прогноз.

Dr. Howadr J. Weinstein: Мальчик был включен в исследование проводимое Pediatric Oncology Group протокола лечения острой лимфобластической лейкемии. Он согласно классификации был отнесен к группе стандартного риска острой лимфобластической лейкемии на основании его возраста и изначальных лабораторных данных. Бласты в его костном мозге быстро исчезли после начала проведения лечения и у него наступила полная ремиссия на 28 день терапии. Мальчик находился в полной ремиссии без болей в спине. Рентгенограмма его спинного мозга не показала дальнейшего прогрессирования компрессионных переломов позвночника, а денси-метрия обнаружила улучшение несмотря на лечение винкристином, прежнизоном, меркаптопурином, метатрексатом и аспарагиназой.