Дифференциальная диагностика заболеваний селезенки у детей

Увеличение селезенки, которые часть пациентов может установить самостоятельно, является важными ранним и ведущим симптомом целого ряда гематологических и негематологических заболеваний и обязательно требуют тщательного выяснения причины.

Целью этого сообщения является представить наиболее важные причины спленомегалии с клинической точки зрения и дать указания по проведению дифференциального диагноза. В то время как сегодня все более отходят от слепых или лапароскопических методов диагностики причины спленомегалии, неизменно большое диагностическое значение продолжают сохранять исследование мазка крови и пункции костного мозга. Они должны также больше использоваться врачами негематологической специализации, так как определенные констелляции картины крови и костного мозга так характерны, что они даже как «диагноза на взгляд» позволяют быстро определить причину увеличения селезенки.

Анатомические и функциональные предварительные замечания
Нормальная селезенка взрослого весит около 150-170 г. Интраперитонеально лежащий орган в норме полностью скрыт левыми нижними ребрами. Селезенка пальпируется лишь тогда когда увеличивается в 1 1/2 - 3 раза больше нормы (то есть весит около 400 г). Для выявления не-больших увеличений селезенки, клиническое значение которого спорно, требуются специальные аппаратные методы исследования, такие, например, как ультразвуковая диагностика.

В качестве верхней границы нормы для сонографически определяемой величины селезенки в большинстве учебников даются величины 11 х 5 см (длина Х толщина). Измеренные величины необходимы привести в соотношении с возрастом и весом тела, величиной тела пациента. Как выражение связанной с возрастом увеличенной иммунологической реактивности, у 5-15% детей и у 3% взрослых без всякого заболевания может встречаться увеличение селезенки. При сильном исхудании или лептосомном Habitus иногда даже у взрослых может пальпироваться нормальная селезенка.

Селезенка - это включенный в систему кровообращения лимфоретикулярный орган, который по меньшей мере выполняет 4 задачи:

1. Селезенка является частью иммунной системы. Главным местом реакции в которой является белая пульпа с В-клеточно-зависимыми (фоликулами) и Т-клеточно-зависимыми структурами (периартериальные лимфоциатарные муфты). Клетки ретикулоэндотелиальной системы участвуют в фагоцитозе внедрившихся в кровяное русло микроорганизмов (например, пневмококков, плазмодиев).
2. Селезенка участвует в накоплении и разрушении нормальных и патологических клеток крови.
3. Как орган, аккумулирующий кровь, человеческая селезенка не играет никакой существенной роли (в физиологических условиях аккумулируемый ею объем крови составляет только 20-39 мл). Однако селезенка может компенсировать повышение давления крови в системе воротной вены и при этом сглаживать изменения объемов.
4. Во время фетального периода селезенка наряду с печенью и костным мозгом относится к важным кроветворным органам. Эта функция у взрослых может быть активирована (экстрамедуллярный гематопоэз) при патологических состояниях (миелофиброз) или прекращение нормальной внутрикостного образования крови.

Исследования селезенки и общие указания по проведению дифференциального диагноза спленомегалии
При пальпации следует обращать внимание на то, что селезенка при глубокой инспирации выступает косо вперед-вниз, в то время как экскурсии при дыхании печени более происходят в вертикальном направлении. Дыхательные смещения селезенки является важнейшим дифференциально-диагностическим критерием в отношении разграничения от иного рода объемных процессов в верхнем левом подреберьи (например, опухоли почек, опухоли или кисты поджелудочной железы). Как надежная техника выявления небольших увеличений селезенки зарекомендовало себя исследование пациента лежащего на правом боку.

При инфекционном мононуклеозе и малярии пальпацию проводить следует очень осторожно, так как уже при минимальной травме возможен разрыв селезенки. При неясном ощущении или при ожирении, как правило, надо полагаться на ультразвуковое исследование, которое не только определит точные размеры, но также даст представление о структуре связей селезенки. Для выявления добавочных долек селезенки (дополнительной селезенки), которая имеется у 10-35% людей как в виде отдельной дольки так и в виде множественных в области ворот селезенки, ножки селезенки или в ретропетонеальной соединительной ткани, сонография однако не подходит. Надежную возможность выявления дают сцинциография селезенки или компьютерная томография.

Определнные заключения о причине спленомегалии уже можно сделать на основании данных клинического исследования. Необходимо обращать особое внимание на консистенцию и величину органа.

Обычно это связано с тем, что инфекционные или воспалительные отеки селезенки чаще всего бывают мягкой консистенции, в то время как таковые вызванные неопластическими процессами или экстрамедуллярным гемопоэзом бывают плотными. Плотные, тугие селезенки часто указывают на длительно текущие заболевания.

Также и величина селезенки дает важные дифференциально-диагностические указания. Чрезмерные увеличения селезенки (гигантские селезенки) почти всегда обусловлены хроническими миелопролиферативными заболеваниями, такми например, как хроническая миелоидная лейкемия или остеомиелосклероз. После констатации увеличенной селезенки врач должен провести целенаправленное исследование других ведущих симптомов (например увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия, печеночно-кожные признаки) или клинических симптомов, которые имеют большое значение для диагностического распределения спленомегалии. 

Дифференциальный диагноз спленомегалии охватывает как гематологические так и негематологические заболевания (табл. 1). Почти всегда увеличение селезенки является выражением выше располагаемого болезненного процесса. Изолированные доброкачественные или злокачественные новообразования селезенки например гамартромы, гемангиомы или гемангиосаркомы чрезвычайно редки и почти не играют никакой роли в повседневной клинической практике. Удивляет также небольшая частота метастазирования в селезенку (2-3%), хотя большая часть кровотока селезенки проходит через Pulpastrange и там иногда может задерживаться на несколько часов.

Застойная спленомегалия
Алкогольнотоксический и постгепатитический циррозы печени это наиболее частая причина спленомегалии. Отек селезенки при этом является выражением увеличения давления в воротной артерии (портальной гипертензии) и часто ассоциирует с другими изменениями, такими как метеоризм, асцит, появление кожных коллатералей и варице пищевода. Чаще всего имеется лишь умеренное увеличение селезенки. Как следствие гиперспленизма даже у не кровоточащих пациентов могут развиться умеренная анемия и тромбоцитопения, в то время как значения лейкоцитов остаются нормальными.

Наряду с циррозом печени и другие заболевания, приводящие к повышению портального артериального давления, могут протекать с увеличением селезенки. Примерами этого являются тромбоз портальной артерии, синдром Budd-Chiari (тромботическое перекрытие вен печени) или другие экстрагепатические заболевания, обусловленные нарушением кровообращения. В конце можно назвать тромбоз вен селезенки, который, например, может развиться после панкреатита или как тромбоэмболическое осложнение у пациентов с солидными опухолями или миелопролиферативным синдром. Однако тромбоз вен селезенки не обязательно приводит к спленомегалии. В одном из исследований проведенных в Chfrite Berlin только у 42 (48%) из 88 пациентов с хроническим панкретаитом и перкрытием вен селезенки имело место увеличение селезенки.

Застойная спленомегалия может быть также вызвана венозным застоем перед правым сердцем, например, при правосердечной недостаточности или при Perikarditis constrictiva (кардиальная застойная селезенка).

Инфекционные заболевания
Воспалительно обусловленные увеличения селезенки могут встречаться при целом ряде инфекционных заболеваний (табл. 2).

При бактериальном сепсисе сонографически почти всегда выявляется от легкой до умеренной спленомегалия, которая, однако, из-за своей мягкой консистенции редко может быть прощупана. Патологоанатомически поверхность селезенки имеет серо-красную поверхность разреза, с которой в большом количестве снмается «Pulpabrei» пульпозная кашица. Триада: субфебрильная температура, шумы в сердце и спленомегалия - должны всегда заставлять думать об эндокардите. Другими важными дифференциальными диагнозами фебрильного увеличения селезенки являются ставшие редкими у нас (имеется в виду в Германии) милиарный туберкулез и Typhus abdominalis.

Наиболее частая причина спленомегалии у молодых людей - это вызванный вирусом Ebstein-Barr инфекционный мононуклеоз, который легко диагносцируется при наличии характерной клиниче-ской картины (Angina tonsillaris, аниктеричный гепатит), выявлении атипичных мононуклеарных клеток («Virizyten») в дифференциальном мазке крови и проведении серологических тестов (IgM-антитела против вирусного капсид-антигена вируса Ebstein-Barr, гетерофильных IgM-антител против Hammelerythrozyten = реакция Paul-Bunnel).

Во времена дальнего туризма у нас приобрели значение в качестве причины спленомегалии также и паразитерные причины. Прототипами являются малярия и Kala-Azar, переносимые на человека комарами (Anophelesmucke) или мухами семейства Phlebotomus.

Преобладающей формой малярии в Германии это Malaria tropica, которая из-за своего нехарактерного течения лихорадки и изменчивой клинической картины иногда диагносцируется только в стадии мультиорганной недостаточности (кома, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, циркуляторная недостаточность). Основной находкой при Malaria tropica является тромбоцитопения. При острой малярийной инфекции не иммунизированных путешествующих по тропикам увеличение селезенки чаще всего не так выражено как при хронически-рецидивирующих заболеваниях местного населения в малярия-эндемичных районах.

Висцеральный лейшманиоз, имеющего длительный инкубационный период (3-6 месяцев), характеризуется выраженной гепатоспленомегалией, генерализированным увеличением лимфатических узлов, лихорадкой, панцитопенией и гипергаммаглобулинемией.

Подтверждение диагнозов обоих заболеваний осуществляется гематологическими методами: при малярии при выявлении интраэритроцитарного плазмодия в мазке периферической крови, при Kala-Azar при выделении амастиготных лейшманий в ретикулярных клетках костного мозга.

Гранулематозные воспаления и аутоиммунные заболевания
При проведении дифференциального диагноза следует также учитывать неинфекционные забо-левания такие как саркоидоз и коллагенозы. Увеличение селезенки отмечается у почти 10-20% пациентов с Boeck.

Диагноз саркоидоза основывается на типичных радиологических проявлениях, гистологическом выявлении неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем в легких и печени, значительном увеличении Т-хелпер лимфоцитов в бронхиальвеолярном лаваже (CD4/CD8 коефициент >5), а также повышенной активности ангиотензин-1-конвертирующего эн-зима (АСЕ) в сыворотке.

С почти такой же частотой выявляется увеличение селезенки при системной красной волчанке. О системной красной волчанке необходимо думать прежде всего у молодых женщин, когда одновременно имеются необъяснимые приступы лихорадки с политопным органным поражением. Диагноз подтверждается путем обнаруждением антител против двухспиральной ДНК в сыворотке и наличии других ARA-критериев (критериев American Rheumatism Assiciation).

Также при синдроме Sharp («mixed connective tissue disease») который характеризуется иммунологически путем выявления антител против экстраргируемого нуклеарного антитела, может наблюдаться спленомегалия. В то время как ревматоидный артрит у взрослых очень редко протекает с увеличением селезенки, Still синдром детского возраста дает значительное преобладание висцеральных симптомов в форме гепатоспленомегалии и увеличения лимфатических узлов.

Особой формой взрослого возраста проявляющаяся увеличением селезенки, лимфаденопатией, а также гранулоцитопенияей является Felty-синдром, встречающийся у почти 1% всех пациентов с ревматическим артритом. Иммунологическими ведущими проявлениями являются ревмафакторы высоких титров, определение антинуклеарных антител, реагирующих с мембранными структурами гранулоцитов, а также частая ассоциация с HLA-DR4. Лейкопения, генез которой еще точно не известен, может приводить к частым бактериальным инфекциям, что является показанием для спленектомии. У 50% пациентов с синдромом Felty в костном мозге имеется тяжелое науршение созревание гранулоцитов, что должно вызываться иммунологически.

Болезни накопления
В качестве другой редкой причины спленомегалии следует назвать группу болехней накопления. Наиважнейшей картиной заболевания с терапевтической точки зрения является болезнь Gaucher, аутосомально-рецессивно наследуемое нарушение липидов, приводящее к накоплению патологических цереброзидов в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы. Ведущим симптомом является медленно прогрессирующая, безболезненная опухоль селезенки, которая может достичь чрезвычайных размеров.

Другие признаки заболевания включают желтоватая или охряная окраска кожных пороково, боли в костях и деформации костей.

Диагноз подтверждается биопсийным исследованием костного мозга и селезенки, в которых выявляют патогномоничные клетки Gaucher, чья бледно-голубая цитоплазма имеет нежно-фибрилярную структуру. При замещении отсутствующего энзима в настоящее время возможно каузальная терапия.

Амилоидозы, характеризующиеся экстрацеллюлярным отложением фибриллярных протеинов (b-Fibrillosen») и которые по составу откладываемого волокнистого материала подразделяются на 6 подгрупп, могут также вызывать спленомегалию. Селезенка обычно умеренно увеличена. Синдром гиперсплении и разрыв селезенки представляют собой редкие осложнения. При миелома-ассоциированном AL-амилоидозе клиническая картина завершается полинейропатией, синдромом карпального туннеля, макроглиссией, изменениям кожи и полиартропатией.

АА-амлоидозы (не иммуноглобулин-амилоид) развивающиеся в виде сопутствующих заболеваний при хронических воспалительных процессах, обычно проявляются нефротическим синдромом. Диагноз подтверждается путем выявления отложений амилоида в ткани, обычно при взятии биопсии прямой кишки.

Гемолитические анемии
Независимо от вызывающего патомеханизма при каждой форме гемолитической анемии может развиться спленомегалия. Она основана на рабочей гиперплазии красной пульпы. Молодой возраст пациентов, рецидивирующие приступы желтухи, положительный семейный анамнез всегда вызывают подозрение на наичие корпускулярной гемолитической анемии. При, в наших широтах наиболее распространенной формой, наследственном сфероцитозе увеличение селезенки оказывается почти облигатным состоянием и встречается почти у 90% пациентов. Величина опухоли селезенки почти параллельна величине гемолиза.

Диагноз подтверждается типичной морфологией эритроцитов в мазке периферической крови и определением пониженной осмотической резистентности иногда повышенной, и коригируемым глюкозой аутогемолизом. Шарообразная форма патологических эритроцитов вызывает то. что в прочем обычное центральное просветление кровяных телец более не определяется.

Если это обнаруживается у более взрослых до сих пор здоровых пациентов, то возникает необходимость проведения теста Coombs, чтобы исключить аутоиммуно-гемолитическую анемию, при которой также в мазке крови определяются шарообразные клетки. Аутоиммуногемолитические анемии чаще всего обуславливаются неполными тепловыми антителами типа IgG и могут встречаться без распознаваемой причины (идиопатически) или вторично при различных заболеваниях (злокачественные лимфомы, тиомы, коллагенозы, Colitis ulcerosa, инфекциях вызванных вирусом Ebstein-Barr и микоплазмами) после экспозиции к лекарственным препаратам.

В таблице 3 представлен план основных шагов диагностики и дифференциального диагноза гемолитических заболеваний. 

Острые лейкемии

В отличие от мнения учебников, у пациентов с острыми лейкемиями относительно редко отмечается пальпируемое увеличение селезенки. При наиболее частой форме лейкемии взрослого возраста , острой миелоидной лейкемии (AML) частота спленомегалии составляет около 25% . На собственном опыте (231 пациент с острой миелоидной лейкемией) спленомегалия отмечалась даже только в 15%. У пациентов с острой лимфатической (ALL) или острой недифференцируемой лейкемией (AUL) частота спленомегалии несколько выше и составляет, по данным немецкого исследования ALL, точно 40% .

Диагноз острой лейкемии должен опираться также и на другие клинические проявления. Терапевтически значимое разграничение острой миелоидной лейкемии и острой лимфатической лейкемии происходит на основании цитологических, цитохимических и иммунологических харак-теристик клеток костного мозга.

Большое значение поэтому придается увеличению селезенки при постановке диагноза и дифференциальном диагнозе хронического миелопролиферативного синдрома. Хроническая миелоидная лейкемия (CML) и остеомиелосклероз являются облигатными при увеличении селезенки, которая в отдельных случаях может достигать гигантских размеров. Такие гигантские селезенки при аутоптических исследованиях могут достигать веса 10 кг.

Также и при Polycythaemia vera почти у 80% пациентов уже при постановке диагноза выявляется спленомегалия. Поэтому она американской группой изучения Polycythemia vera была введена как основной критерий в дифференциальный диагноз автономного и вторичного эритропоезов. В отличие от хронической миелоидной лейкемии и остеомиелосклероза чаще всего имеется лишь умеренное увеличение селезенки. Значительное увеличение размера селезенки в течение заболевания говорит за переход Polycythaemia vera в миелофибротическую стадию. Эссенциальная тромбоцитемия отличается от других форм миелопролиферативного синдрома тем, что в начале очень редко имеется спленомегалия.

Разумеется, что состояние селезенки представляет собой только дифференциально диагностический критерий. Точное нозологическое определение картины заболевания предполагает проведение тщательной гематологической диагностики включая картину крови и дифференциального мазка, определение щелочной фосфатазы лейкоцитов, цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, а также цитогенетическую и иногда молекулярно-генетическую диагностику.

Миелодиспластический синдром (MDS) редко протекает с увеличением селезенки. По данным больших сборных статистических исследований она встречается только у 12-21% пациентов с миелодиспластическим синдромом. Исключение представляет хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML) характеризующаяся увеличением моноцитарных предстадий в крови и костном мозге и по клиническим и гематологическим критериям занимает промежуточное положение между миелодиспластическим и хронически-миелопролиферативным синдромами.

У 33-70% пациентов с хронической миеломоноцитарной лейкемией при постановке диагноза отмечается спленомегалия. В редких случаях может даже развиться «гигантская селезенка» с синдромом гиперсплении или симптоматикой абдоминальных болей (рецидивирующие инфаркты селезенки, проявления гастроинтестнальных замещений). От хронической миелоидной лейкемии отличается хроническая миеломоноцитарная лейкемия среди прочего отсутствием Фила-дельфийской хромосомы или BCR-ABL-гибридного гена.

Злокачественная лимфома
Также и для гетерогенной группы заболеваний злокачественной лимфомы выявление спленомегалии имеет важное диагностическое, дифференциальнодиагностическое и прогностическое значение. Хотя в отношении Hodgkin и Non-Hodgkin лимфом увеличение селезенки является важным клиническим параметром для оценки стадии распространения заболевания или массы опухоли.

С расширением сегодня применяемых классификаций лимфом оказалось, что особенно некоторые варианты низко-злокачественной Non-Hodgkin-лимфомы могут протекать с особенно выраженной спленомегалией. К такми относится иммуноцитома, которая у небольшого процента пациентов ограничивается селезенкой, волосинчато-клеточная лейкемия (HZL) и пролимфоцитарная лейкемия (PLL).

В большом итальянском исследовании у более чем 85% пациентов с волосинчато-клеточной лейкемией при потсановке диагноза уже имелась спленомегалия, у 25% пациентов селезенка выходила за край реберной дуги на более чем 10 см. В отношении пролимфоцитарной лейкемии отмечается типично несоответствие между массивной спленомегалией и отсутствием или маловыраженностью увеличением лимфатических узлов.

Диагноз волосинчато-клеточной лейкемии и пролимфоцитарной лейкемии часто ставится на основании мазка периферической крови. Так как у пациентов с волосинчато-клеточной лейкемией часто имеется лейкопения, нужно обязательно назначить Buffy Coat- препарат, чтобы облегчить выявление волосинчатых клеток. У волосинчатых клеток имеются бахромчатые выросты цито-плазмы, а цитохимичеки они характеризуются тартрат-резистентной кислой фосфатазой. И на-оборот, у пациентов с пролимфоцитарной лейкемией, как правило, отмечается повышенное количество лейкоцитов (до 400 000/ml). Опухолевые клетки больше, чем при хронической лимфатической лейкемии и обращают внимание своей выраженной («воднопрозрачной») солитарной Nukleolus.

Иммуноцитологически можно разграничить B-PLL (высокая плотность мембранных иммуногемоглобинов) и Т- клеточные варианты (преимущественная экспрессия CD4).

Другой чрезвычайно редкой единицой часто протекающей со спленомегалией является лиенальная лимфома с виллозными лимфоцитами (splenic lymphoma with villous lymphocytes, SLVL). Это заболевание которое должно относится к лимфоцитарным лимфомам наряду с выраженной опухолью селезенки характеризуется умеренно повышенными количествами лейкоцитов (до 40 000/ml), циркулирующими В-лимфоцитами с морфологией подобной волосинчатым клеткам (от-носительное количество 40-100%) а также часто моноклональной гаммопатией (60% пациентов). Также в морфологическом фенотипе имеются пересечения с волосинчатоклеточной лейкемией, однако CD11c- и CD25- антиген при SLVL негативен.