Сравнительный анализ эффективности человеческого иммуноглобулина (октагама) и других методов патогенетической терапии у больных миастенией
Известно, что патогенетическая терапия с использованием глюкокортикоидных, иммуносупрессорных препаратов и иммуноглобулинов приводит к улучшению клинических показателей у 60-70% больных миастенией [2, 4, 10]. Клинический эффект различных видов лечения сопровождается уменьшением выраженности нарушений нервно-мышечной передачи [1, 9]. Вместе с тем, направленность действия различных видов патогенетической терапии на клеточный и гуморальный иммунитет существенно различаются [5]. В этой связи можно предположить, что используемые для лечения препараты оказывают влияние на различные звенья системы, осуществляющей передачу возбуждения с нерва на мышцу [1, 3, 10].
Целью настоящего исследования являлось изучение клинических и электрофизиологических показателей, отражающих состояние рецепторной и секреторной функций нервно-мышечных соединений в мышцах больных миастенией на разных этапах патогенетической терапии.
Материал и методы исследования
Обследовано 97 больных генерализованной миастенией в возрасте от 12 до 75 лет (мужчин - 22% и женщин - 78%). Длительность болезни колебалась от 1 месяца до 14 лет. 40 больных обследованы до и на фоне курса лечения преднизолоном (пероральный прием в дозе 1 мг на 1 кг массы тела). Больные обследованы через 10 и 30 приемов преднизолона. 40 пациентов получали преднизолон по схеме через день, 7 - в связи с тяжестью состояния, - ежедневно. Сорока больным проводился курс лечения циклофосфаном в дозе 200 мг внутримышечно ежедневно. Эффект препарата оценивался при суммарной дозе до 4,0 г, от 4,0 до 9,0 г и более 9,0 г. 17 больным проведен курс лечения иммуноглобулином (октагамом) в суммарной дозе от 17 до 60 г. Препарат вводился внутривенно капельно в дозе от 0,02 до 400,0 мг на 1 кг массы тела. Эффективность препарата оценивалась после однократного введения и через 2 дня после окончания курса.
Все обследования были проведены на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов не менее, чем за 4 часа до начала исследования. Повторные обследования проводились в тех же условиях. Состояние нервно-мышечной передачи в m.deltoideus и m.abductor digiti minimi оценивались по следующим критериям: 1) амплитуде негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул локтевого нерва в области запястья и дельтовидной мышцы в точке Эрба; 2) декременту амплитуды пятого М-ответа к первому (%) при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с; 3) величине изменения амплитуды М-ответа в период проведения функциональных проб - посттетанического облегчения (ПТО) - через 5 с после окончания тетанической серии (200 стимулов частотой 40/с), постактивационного облегчения (ПАО), которое оценивалось непосредственно после окончания максимального произвольного усилия в течение 10 сек в дельтовидной мышце; 4) величине посттетанического (постактивационного) истощения (ПТИ, ПАИ) - через 3 минуты после окончания тетанической серии или максимального мышечного усилия соответственно; 5) соотношению прироста (падения) амплитуды второго М-ответа по отношению к первому (%) при межимпульсных интервалах 330 и 25 мс.
Для оценки эффективности лечения использован показатель D - отражающий разность величин мышечной силы, амплитуды, декремента, ПТО и др. до и на фоне проводимой терапии.
Результаты и обсуждение
Побочные эффекты преднизолона наблюдались примерно у 20% обследованных больных, из них у 33% отмечалось снижение толерантности к глюкозе, у 50% -перераспределение жировой ткани с появлением “лунообразного” лица, у 15% -появление угревой сыпи, у 2% больных - катаракта или обострение дуоденальной язвы.
Побочные эффекты введения циклофосфана были распространены и выявлялись у 46% исследованных больных. Самыми частыми из них были: со стороны периферической крови - анемия, лимфопения, лейкопения (28 случаев); выпадение волос (23 пациентки), токсический гепатит - (10 больных). Токсическое влияние на легкие в 2-х случаях привело к развитию пневмонии, у 1 больного исходом пневмонии стал абсцесс легкого, у 4-х пациентов на фоне присоединения ОРВИ отмечалось обострение хронического бронхита. Менее часто выявлялись: анорексия (2 пациента), геморрагическая лихорадка с высыпаниями (1 больной), в одном случае отмечалось развитие фурункулеза.
Незначительные побочные эффекты введения иммуноглобулина отмечались лишь у трех пациентов и выражались в виде вегетативных пароксизмов (колебания артериального давления, несистемные головокружения, подташнивание), не требовавших медикаментозной коррекции, и были, как правило, связаны со скоростью внутривенного введения препарата.
Таким образом, наиболее выраженные побочные эффекты лечения отмечались на фоне введения циклофосфана.
Как видно из представленных данных, несмотря на более выраженное изменение силы (функции) бульбарных, дыхательных и туловищных мышц на фоне лечения октагамом, клинический эффект терапии иммуноглобулином достоверно не отличался от действия преднизолона и циклофосфана.
Несмотря на более выраженные изменения основных электромиографических характеристик нервно-мышечной передачи на фоне лечения Ig (амплитуды, площади М-ответа, декремента, ПТО (ПАО)) по сравнению с терапией преднизолоном и циклофосфаном, достоверности отличий не отмечалось.
Вместе с тем, отсутствие достоверных изменений основных клинических и электромиографических показателей на фоне лечения преднизолоном и циклофосфаном сделало необходимым проведение детального анализа направленности изменений амплитуды М-ответа, декремента, феномена ПТО (ПАО).
Увеличение амплитуды на фоне различных методов патогенетической терапии выявлялось в 76,6% мышц. Уменьшение декремента амплитуды М-ответа в ходе терапии отмечалось в 56,3% обследованных мышц. Уменьшение ПТО (ПАО) встречалось в 65,9% случаев. Следует подчеркнуть, что в одной и той же мышце изменение основных параметров нервно-мышечной передачи на фоне лечения отличались своей направленностью. Так, увеличение амплитуды М-ответа в одних мышцах сопровождалось уменьшением декремента, тогда как в других - его увеличением. В отдельных мышцах увеличение амплитуды М-ответа сопровождалось уменьшением ПТО (ПАО), в других же мышцах уменьшение амплитуды М-ответа происходило на фоне увеличения ПТО (ПАО).
Таким образом, на основании разной направленности основных показателей нервно-мышечной передачи выделялись несколько типов их возможных изменений на фоне патогенетической терапии: 1.- увеличение амплитуды М-ответа и увеличение декремента при стимуляции частотой 3 имп/с.; 2 - увеличение амплитуды М-ответа и уменьшение декремента; 3. - увеличение амплитуды М-ответа, уменьшение декремента и увеличение ПТО; 4 - уменьшение амплитуды, уменьшение декремента; 5 - уменьшение амплитуды, увеличение декремента и увеличение ПТО.
Наиболее часто на фоне лечения выявлялись 1-й и 2-й типы (25,5% и 36,2%, соответственно). Пятый тип изменений отмечался в 15,9% мышц, а 3-й и 4-й - отмечались в примерно одинаковом количестве мышц (10,6% и 11,7%, соответственно).
Сопоставление типа реагирования нервно-мышечной передачи и изменения силы данной мышцы на фоне лечения выявило, что наибольшее увеличение силы наблюдается при втором типе реагирования
Как видно из представленных данных, прием преднизолона и введение циклофосфана и октагама одинаково часто приводит к различным типам изменений нервно-мышечной передачи. При этом, на ранних этапах лечения наиболее часто выявляется 1 тип, тогда как продолжение терапии приводит к уменьшению (исчезновению) 1 типа, преобладанию второго и появлению третьего типов при лечении преднизолоном и циклофосфаном. Частота выявления 4 и 5 типов соответствует отсутствию клинического улучшения. Лечение иммуноглобулином вначале, также как преднизолоном и циклофосфаном на ранних этапах терапии, наиболее часто вызывает первый тип изменений – 53,8% случаев, однако продолжение лечения октагамом (по сравнению с другими препаратами) не приводит к выраженному уменьшению первого типа (39,9%). Существенным отличием влияния иммуноглобулина является исчезновение третьего типа по мере лечения, тогда как на фоне лечения преднизолоном и циклофосфаном отмечается тенденция к увеличению числа мышц, реагирующих третьим типом изменений.
Результаты проведенных исследований позволяют обсудить механизмы влияния различных видов патогенетической терапии на отдельные звенья системы, осуществляющей передачу возбуждения с нерва на мышцу.
Известно, что введение преднизолона приводит к уменьшению синтеза антител к холинорецепторам (ХР) и ингибированию специфической CD4+T-клеточной пролиферации [5, 16]. Помимо этого, высокие дозы преднизолона оказывают влияние непосредственно на процессы освобождения медиатора из терминали аксона, повышая частоту МПКП [11]. Циклофосфан ингибирует Т-клеточную реактивность [8, 15].
Применение иммуноглобулинов может приводить:
- к конкуренции иммуноглобулинов с антителами к ХР за связывание с последними;
- предотвращение взаимодействия Fc -рецептора - положительных воспалительных клеток с Т и В -лимфоцитами;
- уменьшение синтеза антител к ХР [6, 7, 12, 13]. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что клиническое улучшение, наблюдаемое на фоне применения иммуноглобулинов, не коррелирует с динамикой титра антител к ХР [13, 14]. Клинический эффект наиболее отчетливо ассоциируется со способностью ХР к связыванию с a-бунгаротоксином [14].
Показано, что амплитуда (площадь) негативной фазы М-ответа является отражением суммы активированных супрамаксимальным стимулом потенциалов отдельных мышечных волокон. Декремент параметров М-ответа при низкочастотной стимуляции отражает выключение из активности определенной популяции мышечных волокон, в которых нервно-мышечные синапсы вовлечены в патологический процесс. ПТО отражает возможность включения в активность ранее блокированных мышечных волокон вследствие увеличения освобождения АХ [1, 9].
Динамика этих показателей на разных этапах проводимой патогенетической терапии показала, что увеличение амплитуды М-ответа наиболее вероятно связано с включением в активность новых, ранее блокированных мышечных волокон, а сочетающееся с этим увеличение декремента свидетельствует об их функциональной несостоятельности (1 тип изменений нервно-мышечной передачи). Увеличение амплитуды М-ответа и уменьшение декремента, сочетающиеся с выраженным ПТО (3 тип изменений нервно-мышечной передачи), более вероятно связан с облегчением процессов освобождения ацетилхолина (АХ) вследствие улучшения функционального состояния ионных каналов терминали аксона. Второй тип, ассоциируемый с максимальным клиническим улучшением на фоне проводимого лечения, может являться отражением улучшения как секреторной, так и рецепторной функции нервно-мышечного соединения. Следует отметить, что преобладание 1 типа на ранних этапах патогенетической терапии, а второго типа - на фоне достижения клинического эффекта, позволяет выявить определенную последовательность восстановления нервно-мышечной передачи, не зависящую от вида лечения.
Таким образом, на ранних этапах лечения, по-видимому, происходит увеличение числа функционирующих, но несостоятельных холинорецепторов, тогда как продолжение терапии приводит к улучшению функции как рецепторов, так и ионных каналов. В этой связи сопоставление эффективности различных методов патогенетической терапии (преднизолона, циклофосфана, октагама) позволяет определить место каждого из них в стратегии и тактике лечения миастении.
Преимущество октагама перед традиционно применяемыми в лечении миастении препаратами состоит в том, что он быстро и эффективно восстанавливает жизненно важные функции у больных в период развития кризов. Кроме того, проведенная работа доказала целесообразность введения даже минимальных доз иммуноглобулина G (октагама) на фоне адекватной базисной терапии, что открывает широкие перспективы для его применения большему числу больных.