Удлинение QT-интервала при применении медикаментов. Кардиотоксичность лекарственных препаратов

То, что медикаментозная антиаритмическая терапия не дает снижения общей смертности, но частично даже приводит к повышению смертности, обусловлено риском пародоксального увеличения аритмий - то есть проаритмическим действием субстанций Vaughan-Williams-классов I и III.
Показательные результаты CAST-исследования (Cardiac Arrhytmia Supression Trial), в котором при сравнительной оценке поразительно обнаружилось, что под действием IC-антиаритмиков Flecainid и Encainid умерло больше постинфарктных пациентов, нежели при плацебо, что подтвердило проаритмический потенциал натрий-канал-блокирирующих субстанций.
Но также антиаритмики, действующие через блокаду реполяризирующе действующих калиевых каналов (класс III), несут риск вентрикулярной проаритмии. При этих группах субстанций на передний план выходят из-за удлинение репорляризации вызываемые ранние последеполяризации и Torsade-de-Pointes тахикардии (TdP).
SWORD-исследование (Survival With Oral d-Sotalol) было прекращено, так как под действием d-Sotalol (чистый класса III антиаритмик без дополнительного бета-блокирующего действия) у пациентов с инфарктом сердца произошло больше случаев новых аритмий и смерти, чем под плацебо. Даже антиаритмическая терапия амиодароном у постинфарктных пациентов не приносит пользы по сравнению с плацебо в отношении общей смертности и кардиальной смертности.
С некоторого времени описываются и нежелательные кардиоваскулярные действия при определенных обстоятельствах также не-антиаритмически действующих субстанций, что частично привело к отзыву с рынка изготовителем самостоятельно или по распоряжению правительства. В дальнейшем мы более подробно коснемся этих неблагоприятных побочных эффектов некардиальных субстанций.

QT- интервал

Для реполяризации желудочка необходимое время может быть на ЭКГ измерено как QT- интервал. Удлиненная реполяризация распознается по удлинению QT-интервала.
Удлинение QT- интервала, с одной стороны, может оказывать антиаритмический эффект, а с другой стороны, благоприятствовать наступлению ранних после-реполяризаций и ассоциирует с возникновением TdP-тахикардий, которые или прекращаются спонтанно, или могут приводить к внезапной сердечной смерти. Явно удлинение QT-времени (или на частоту скорригированного QT-времени (QRc), является одним из основных признаков TdP-тахикардий.
QT- интервалы от 350 до 440 ms (мужчины <430 ms, женщины <450 ms) являются нормальными, потенциально вызывающими озабоченность считаются значения от 450 до 500 ms, повышенный риск аритмий возникает со значений 500 ms.
Наряду с врожденными формами удлинения QT (с глухотой или без глухоты) важную клиническую роль играют приобретенные формы. Наряду с удлинением QT описывают дополнительно увеличение QT-дисперсии, меру гетерогенности реполяризации.

Удлинение QT антиаритмиками

Удлинения QT и TdP тахикардии являются типичными побочными действиями различных антиаритмиков (табл. 1). Они отчасти возникают в зависимости от дозы и на ранней фазе терапии.
Преимущественно TdP тахикардии наблюдаются только после конверсии синусового ритма (во время относительной брадикардии), а не во время трепетания предсердий. Частота таких нарушений ритма составляет от 1% до 8% . Coplen провел метаанализ целого ряда рандомизированных исследований по хинидину по достижению синувого ритма после кардиоверсии трепетания предсердий. Терапия хинидином была сопряжена с более высокой смертностью (2,9% vs 0,8% контрольной группы).
Некоторые субстанции, например, амиодарон и Bepridil вызывают даже удлинения QT, но редко TdP. Амиодарон даже применяется у пациентов, у которых TdP развились в результате действия других препаратов. Это связано с тем, что амиодарон блокирует не только K+ каналы, но также и Na+ - и Са++ каналы, а также бетаадрено-рецепторы и снижает при этом риск ранних послереполяризаций и триг-гированных аритмий.
 

На примере амиодарна можно также обратить внимание и на другую проблему. Речь идет о фармакокинетическом аспекте. Время полу-элиминации для амиодарона составляет 15-100 дней (в среднем 30 дней), для активных метаболитов дезэтиламиодарона в среднем 60 дней.
Так как Kumulations-steady-state устанавливается почти через 5 значений времени полувыделения, то легко представить себе что такие субстанции очень трудно контролируются. У 27 пациентов (55,4 + 2,4 года), получавшие в течение 1 года амиодарон, изначальные значения QTc составляли 453 + 7 ms. Между 9 и 12 месяцами они быстро достигли значений 479 + 9 ms. Мониторинг пациентов должен соответственно включать определения уровня в крови и анализ ЭКГ.
Комиссия по препаратам немецкого общества врачей уже довольно рано указывала на опасность удлинения QT антиаритмиками классов I и III. Также в отношении фиксированной комбинации Cordichin (160 mg Chinidin plus 80 mg Verapamil) указывалось на опасность развития TdP-тахиаритмий и трепетания желудочков.

Удлинение QT "не-кардиальными" препаратами

Наряду с классами IA и классом III антиаритмиков и некоторые другие фармакологические препараты, не считающиеся антиаритмиками или "сердечными средствами", также могут приводить к развитию удлинений QT и TdP-такхикардий.

Изъятия с рынка
За последние годы некоторые препараты в связи с тяжелыми нежелательными кардиоваскулярными эффектами были изъяты как с немецкого, так и с американского рынков.
Уже в начале 1998 года в США был отозван антигистаминный препарат Terfenadin (Teldane). В 1999 году последовал в Германии и США Astemizol, после того как появились первые указания на тяжелые нарушения ритма и остановку сердца - в основном у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или при одновременном приеме ингибиторов энзимов.
Своим "Rote-Hand" письмом (27 октября 1999 г.) Glaxo Wellcome в Германии и США обратило внимание на изъятие Grepafloxacin, после того - хотя и очень редко - как он вызывал удлинения QT с риском развития тяжелых аритмий (TdP). Также нейролептик Sertindol был изъят с немецкого рынка из-за риска развития тяжелых нежелательных кардиоваскулярных проявлений (дозозависимое удлинение QT, внезапная сердечная смерть). В США Sertindol никогда не применялся.
В апреле 2000 года Janssen изъял с рынка прокинетик Cisaprid, после того как FDA зарегистрировала более 340 сообщений о нарушениях сердечного ритма из них 80 случаев закончившихся смертью. После чего и немецкие органы власти аннулировали разрешение цизаприд-содержащих препаратов из-за тяжелых побочных эффектов. По поводу этого Janssen-Cilag заявил протест.
Кроме того были описаны другие препараты удлиняющие QT (табл.2), имеющие самое разнообразное клиническое значение. Часто это касалось отдельных наблюдений, иногда пробандов или пациентов в клинических исследованиях.
 

Антипсихотики
В одной из очень тщательно проведенных сравнительных работ было установлено, что у пациентов с шизофренией, получавших антипсихотическую медикацию (Chlorpromazin, Thioridazin, Levomepromazin и Haloperidol)в конвенциональной дозировке (n=59) по сравнению с пациентами не получавших антипсихотиков (n=5) и со здоровыми (n=45) удлинялись как значения QTc, так и QTc дисперсия. Вентрикулярные тахикардии однако в этом исследовании не отмечались, возможно из-за того, что отсутствовали другие факторы риска.
В одном из последних обзоров особенно часто отмечались ненормальные удлинения QTc (>456 ms) у пациентов старше 65 лет и получавших Droperidol или Thioridazin. Thioridazin и Mesoridazin (в Герма-нии не были в свободной продаже) были классифицированы FDA и ВОЗ как обладающие особенно повышенным риском.
Droperidol внутривенно в основном применялся при нейролептанальгезии. Janssen-Cilag стал его выпускать с 2001 года. Особенно подверженными оказались психиатрические неотложные пациенты, получавшие свои психотики парентерально и нередко дававшие гипокалиемию.
И наоборот, QTc удлинения вызываемые атипичными нейролептиками Risperidon, Quetiapin или Olanzapin оказались незначительными. Даже комедикация с ингибиторами энзимов, например, Ketoconarazol, Fluvoxamin или Paroxetin не оказывала негативного действия.

Антидепрессанты
Нежелательные кардиоваскулярные инциденты были описаны при различных трициклических антидепрессантах (Clomidin, Imipramin, Desipramin, Doxepin, Nortriptylin) не только при их передозировках, но в отдельных случаях и при применении обычных терапевтических доз. Сообщения о внезапной сердечной смерти были отмечены после Desipramin, Clomipramin и Imipramin.
У 69-летней пациентки с тяжелой сердечной недостаточностью при приеме Maprotilin (50 mg/d в течение нескольких лет) развились TdP тахикардия (QTc=700 ms). При этом определенно коморбидность сыграла решающую роль. Должны иметься четкие указания на значение коморбидности "кардиоваскулярного заболевания".
В отличие от этого оказывается, что после Fluoxetin и после Amitriptylin в рекомендованных дозировках не происходит удлинения QT. Также при применении Citalopram не описывалось до сих пор удлинения QT.

Антигистаминные препараты
В одном из случай-контролированных исследований были определены уровни частоты (95% интервал конфиденциальности) вентрикулярных аритмий на 10 000 персон/лет, например, для Astemizol 8,5 (2,8-26,5), для Cetrizin 3,6 (0,9-14,2), для Loratadin 1,5 (0,2-10,3) и для Terfenadin 1,0 (0,3-3,0). Женщины оказались несколько более подверженными, более чем мужчины, пациенты >50 лет явно поражались сильнее, чем более молодые.
Эта оценка риска преимущественно неседирующих Н1-антигистаминных препаратов 2-го поколения разделялась также другими авторами. Следует указать особенно на дозо-зависимость этих состояний, так как именно при самолечении антигистаминными препаратами опасность особенно велика, так как пациенты "титрируются" вплоть до полного исчезновения симптомов.
В кардиотоксичности Astemizol кажется основную роль играют два его главных метаболита Desmethylastemozol и Norastemizol.
За кардиальные инциденты, связанные с Terfenadin, в основном ответственна материнская субстанция. За это говорит и то, что кардиотоксичность усиливается ингибиторами энзимов, например, макролидными антибиотиками или антимикотиками. На здоровых мужчинах и женщинах можно продемонстрировать, что значения QTc могут позитивно коррелировать с уровнями в крови Terfenadin и Loratadin. Уровни в крови повышаются при дополнительном введении антидепрессивного препарата Nefazodon. Последний является ингибитором цитохром-Р-450-3А (CYP3A).
В настоящее время однако отсутствие кардиотоксичности Fexofenadin, метаболита Tefenadin, поставлено под вопросом. У 67-летнего мужчины QTc значение после экспозиции и реэкспозиции к Fexofenadin (180 mg/d) составляли 532 ms. - 512 ms. Базисные значения были однако немного удлинены (482-494 ms).
Кроме того, заслуживают внимания данные экспериментов на животных и отдельные клинические наблюдения того, что даже классические седирующие антигистаминика, и, прежде всего, Diphenhydramin и в высоких дозировках даже Hydrozysin могут индуцировать удлинение QT и ненормальную реполяризацию желудочков. Аритмогенные особенности описываются также и у Promethazin, Pheniramin и Chlorphenamin. Возможно, что при повышенном внимании такие инциденты могли бы чаще выявляться и классифицироваться.

Макролидные антибиотики
Между 1970 и 1996 годами FDA было зарегистрировано 346 наблюдений сердечных аритмий, связанных с эритромицином (58% женщин, 32% мужчин, 10% данные отсутствовали). У 49 пациентов речь шла о жизнеугрожающих аритмиях (вентрикулярные тахикардии, TdP, трепетания желудочков) и случаях смерти (33). Факторами риска были прежде всего высокие дозировки и внутривенное введение.
Эритромицин удлинял в зависимости от дозы длительность потенциала действия и снижал максимальный подъем потенциала действия в волокнах Purkinje. Эти электрофизиологические эффекты очень схожи с таковыми Chinididn.
В отношении Claritromycin уже в 1998 году имелось два инцидента с удлинением QT и TdP. На здоровых пробандах удлинение QT имело значение только в комбинации с прокинетикумом Cisaprid.
В эксперименте на животных на крысах было показано, что Roxithromycin и Azithromycin явно реже могли провоцировать аритмии, чем эритромицин или кларитромицин. По этой причине Roxithromycin в терапии должно отдаваться предпочтение.

Gyrase-ингибиторы
Из новых флюорхинолонов Grepafloxacin Glaxo Wellcome в связи с развитием TdP был изъят с рынка. Также в отношении Sparfloxacin и Moxifloxacin имелись соответствующие сообщения. Zagam в "Roten Liste 2002" более не указывался.
Также и в отношении Moxifloxacin (Avalox) изготовитель со всей очевидностью указывает на ограничения применения и противопоказания; не должны превышаться дозы 400 mg/d. Комедикация с другими проаритмическими препаратами не должна иметь места. Не советуется применение у пациентов с электролитными нарушениями и/или брадикардией.
Имеются отдельные описания нарушений ритма сердца при применении Ofloxacin, Levofloxacin и Enoxacin. Разрешение на применение Clinafloxicin из-за выраженных побочных действий, среди прочего на удлинение QT, было отозвано самими производителями Gödecke (или Parke-Davis).

Агонисты бета-2-адренорецептора
Об эпидемии смерти случаев от астмы в Японии сообщалось в 60-е годы 20 столетия в связи с Isoprenalin forte. 10 лет спустя тот же самый феномен был отмечен в связи с Fenoterol (200 mg на один выброс аэрозоля) в Новое Зеландии, в Sasktchewan (Kanada) и в Японии. Механизмы этой ассоциации известны недостаточно. Кардиоваскулярные эффекты однако исключать нельзя.
На 8 пациентах с астмой двойным слепым методом в Cross-over-исследовании было проведено сравнение действия Fenoterol, Salbutamol и Terbutalin с плацебо. Было выявлено выраженное дозо-зависимое удлинение значений QT при применении Fenoterola. Несколько меньшее, но явное, было удлинение QTc при применении наивысших доз Salbutamol и Terbutalin. Почти в тех же пропорциях происходило снижение содержания калия в плазме.
При сдержанном применении ингаляционных бета-агонистов такие проблемы в дальнейшем могли бы быть разрешены. Отношение чиновников здравоохранения к этому феномену в разных странах различно. В США Fenoterol не разрешен.

Halofantin
21 здоровый пробанд получали ежедневно 500 mg Halofantin в течение 42 дней и находились под наблюдением в течение последующих 138 дней. Среднее время полураспада составляло 7 + 5 дней. Удалось продемонстрировать явную зависимость от концентрации удлинения интервалов QTc.

Cyclophosphamid, Ketoconazol
Высокие дозы (1400 mg/m2 в течение 4 дней) Cyclophosphamid вызывали у некоторых пациентов удлинение значений QT-дисперсии (43,2-83,2 ms); при этом затем возникала острая недостаточность левого сердца. Возможно эти инциденты в основном возникают тогда, когда имеют значения дополнительные обусловленные антрациклином поражения сердца.
Также Ketoconazol (200 mg 12 часов в течение 5 дней), антимикотик, вызывал у здоровых пробандов небольшие, но существенные удлинения значений QTc.

Vasodilatatoren
Также ранее применявшиеся как вазодилататоры, теперь исключенные из продажи в Германии субстанции такие, как Lidoflazin, Prenylamin, Bepridil обладают дозо-зависимым присущим классу-1А-эффектом, который имел особое клиническое значение для пожилых пациентов и мог вызывать TdP-тахикардии.

Антагонисты серотонина
Также во время лечения антагонистами серотонина Ketanserin и Zimedin были описаны явные удлинения времени QT и TdP-тахикардии; и почти всегда при наличии дополнительных благоприятствующих факторов (гипокалиемия, брадикардия). Обе субстанции в Германии не продаются. От Zimedin во всем мире отказались еще в 1983 году.

Факторы риска удлинения QT и TdP

Зависимость от пола
Обычно женщины находятся под более высоким риском удлинения QT и TdP, чем мужчины (табл.3).

Из 346 эритромицин-обусловленных аритмий 58% приходилось на женщин и 32% на мужчин (в 10% данные отсутствовали). Этот эффект был подтвержден на изолированных сердцах кроликов при перфузии эритромицином.
В настоящее время этот эффект был описан снова в отношении Chinidin. Среди участвующих пробандов в любом случае женщины имели уже более высокие исходные значения QTc (407 = 7 ms), чем мужчины (395 + 9 ms), вызванные Chinidin удлинения составили 42 + 3 ms до 29 + 3 ms.
С помощью экспериментально индуцированных (антиаритмик Ibutilid 0,003 mg/kg i.v. 10 мин.) QT-удлинений у женщин удалось показать, что наибольшие изменения определялись во время первой половины менструального цикла (созревание фолликулов/фаза пролиферации).

Внезапная смерть в детском возрасте
Имеются указания на то, что удлинение QT-интервала у новорожденных на 1 неделе жизни явно ассоциировало с "sudden infant death syndrome". Рутинный ЭКГ-скрининг новорожденных, однако, пока еще не рекомендован.

Электролитные изменения
Нарушения электролитов, медикаментозно ли индуцированных (например,диуретиками), или в виде сопутствующих заболеваний, такими как нарушения обмена веществ, заболевания ЦНС, сердца и нарушения питания могут благоприятствовать возникновению TdP тахикардий. Недавно у 12-летней девочки было описано удлинение QTc вследствие вызванной псевдогипопаратиреодизмом гипокаль-циемии.
Следует напомнить, что гипокалиемии могут вызываться диуретиками (Thiazid, Furosemid), Amphotericin B i.v., кортикостероидами и злоупотреблением Laxanzien. Гипомагнезиумемии известные как "soft-water-factor". Причины могут быть разнообразны, например, географические области с "мягкой водой", бедные фосфатами растительные продукты, современные способы приготовления пищи, фосфат-содержащие напитки такие как кола, чрезмерное потоотделение (спорт, сауна), заболевания и многие медикаменты.

Брадикардии
Брадикардии, благоприятствующие наступлению ранних последеполяризаций, могут среди прочего вызываться сердечными гликозидами или бета-рецепторблокаторами. Также при брадикардиях усиленных антиаритмиками (синусовые брадикардии или AV-блокады) и после аблации пучка Гиса у пациентов с до вмешательства с тахикардно сверхпроводимым трепетанием предсердий, описываются TdPтахикардии.

Передозировка лекарственных препаратов
Так как токсические побочные действия возникают в зависимости от дозы, то передозировки медикаментов всегда связаны с особым риском. Причины тому многообразны: абсолютно небрежная ошибочная передозировка врачом или пациентом, передозировка лекарственных препаратов в результате недоучета при установлении дозы ограниченной функции почек, печени и/или щитовидной железы. В пожилом возрасте особую роль играет часто уменьшенный объем распределения.
Может иметь значение и то, что для многих субстанций существуют медленные и быстрые метаболизаторы. Медленные метаболизаторы наиболее подвержены риску. В отношении Цитохром-Р-450 изоэнзим среди лиц кавказской расы имеется 5-8% медленных выделителей.
Взаимодействия лекарственных препаратов
В начале 90-х стало очевидным, что терфенадин-содержащие препараты противопоказаны не только пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, но также и одновременный прием других препаратов, например, Ketoconazol или макролидных антибиотиков эритромицина, Josamycin, Troleandomycin, что может быть связано с высоким риском жизнеугрожающих вентрикулярных нарушений ритма. В дальнейшем снова описывались соответствующие открытия, например, QTc-удлинение у здоровых пробандов при комбинации Cisaprid с Clarithromycin было значительно интенсивней, чем при применении каждой субстанции в отдельности.
К ингибиторам энзимов относятся различные макролидные антибиотики, прежде всего Erythromycin, Clarithromicin и Troleandomycin (и наоборот, не Rqxithromycin, Rulid), Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Azol-Antmycotica, например Fluvoxamin, Fluoxetin, HIV-ингибиторы протеаз, например, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Н2-рецептор-анатгонисты (но не Famotidin), а также HMG-CoA-редуктазы ингибитор Lovastatin, который ингибирует изоэнзим CYP3A4; здесь Pravastatin мог бы явиться альтернативой.
Все больший интерес вызывает тот факт, что сок грейфрута подавляет метаболизм многих субстанций, метаболизируемых с помощью CYP3A4, например Dihydropyridin-кальций антогонистов, Cyc-losporin, Midazolam, Triazolam, Terfenadin и Amiodaron. Также при этом могут развиться осложнения.

Заключение
Если у пациентов развиваются TdP во время проводимого лечения, то должны быть отменены все подозрительные препараты и скоррегированы все электролитные нарушения. Если отсутсвтуют альтернативные медикаменты, но необходимо провести очень тщательный индивидуальный подбор дозы, с учетом коморбидности и комедикации пациентов. Сообщение о соответствующем инциденте должно быть направлено в фармакологическую комиссию немецкого общества врачей или в фармацевтическую индустрию.