Новые возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Препараты, ингибирующие активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являются базовым классом для лечения артериальной гипертонии (АГ). Они также хорошо зарекомендовали себя в лечении нефропатии, особенно диабетического происхождения. Ингибиторы АПФ - это препараты первой линии у больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка и у больных с низкой фракцией выброса после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).
Наряду с этим было показано, что ингибиторы АПФ способны также предупредить острые ишемические повреждения миокарда, возможно, за счет механизма, не зависящего от их антигипертензивной активности. По данным исследований SOLVD и SAVE оказалось, что длительная терапия ингибиторами АПФ снижает не только смертность и частоту госпитализаций у больных сердечной недостаточностью и с низкой фракцией выброса левого желудочка, но и риск острых ишемических осложнений (1, 2). Этот эффект нельзя было объяснить только действием этих препаратов на гемодинамику: риск уменьшался в большей степени, чем можно было ожидать на основании снижения АД, что указывало на роль прямого тканевого эффекта ингибиторов АПФ в предупреждении развития острого коронарного синдрома. Указанные клинические наблюдения стали основой для более детального изучения перспектив применения ингибиторов АПФ у больных с атеросклеротическим поражением и сохраненной функцией левого желудочка.

Следует отметить, что среди более десятка различных ингибиторов АПФ препараты, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ (к ним относятся периндоприл, рамиприл, квинаприл и трандолаприл), могут оказаться особенно эффективными при состояниях, не сопровождающихся явной активацией ренин-ангиотензиновой системы - например, при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) без нарушения функционального состояния левого желудочка (3, 4). В экспериментах на животных и клинических исследованиях было показано, что тканевые эффекты ингибиторов АПФ приводят к восстановлению эндотелиальной функции; подавлению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов; снижению окислительного стресса; усилению эндогенного фибринолиза; снижению агрегации тромбоцитов; антиатерогенному действию и стабилизации бляшек у животных (5). Видно, что многие эффекты ингибиторов АПФ, имеющие отношение к развитию атеросклеротического процесса, прямо или косвенно опосредуются через эндотелий сосудов, исследованию состояния которого в последнее время уделяется большое внимание.

В значительной степени эти исследования были стимулированы открытием в 1980 г. эндотелийзависимого релаксирующего фактора (Furchgott RF, Zavadzki JV) и установлением его формулы - оксид азота (NO). Это событие стало поворотным моментом в понимании важной роли эндотелия сосудов в механизмах формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормальных тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки (3). Эти эффекты опосредуются продукцией и высвобождением таких вазоактивных медиаторов, как эндотелин, простациклин, тромбоксан А2, свободных радикалов. Однако среди них наибольшее значение, вероятно, имеет NO. Оксид азота: 1) вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, опосредованного цГМФ, что приводит к вазодилатации; 2) оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; 3) предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. По данным иммуногистохимического метода, АПФ определяется преимущественно в эндотелии крупных и мелких коронарных артерий и артериол. В то же время активность фермента обнаруживается только в половине капилляров и практически полностью отсутствует в венах (6; 7).

Поскольку эти регулирующие эффекты могут нарушаться в том числе и под действием ангиотензина II (A II), то препараты, блокирующие его продукцию, потенциально способны улучшить ситуацию. Показано, что при инфузии ангиотензина I (А I) в вену предплечья или коронарные артерии человека он превращается в A II, а ингибиторы АПФ блокируют это превращение. Первично вазодилатирующий эффект ингибиторов АПФ связан с подавлением образования А II. Вклад брадикинина в эффект ингибиторов АПФ продолжает обсуждаться. При длительном применении ингибиторы АПФ снижают АД даже у больных с низкорениновой АГ, что указывает на независимость их гипотензивного действия от снижения уровня А II. Брадикинин является мощным вазодилататором, вызывающим образование простациклина, NO и эндотелиального гиперполяризующего фактора. Точное измерение концентраций брадикинина в плазме технически сложно; было показано, что его уровни повышались или не менялись при подавлении АПФ. Хотя ингибиторы АПФ усиливали гемодинамические эффекты экзогенного брадикинина, тем не менее, этот факт не позволяет судить о вкладе эндогенного брадикинина в действие ингибиторов АПФ. В одном из исследований (8) было показано, что ингибиторы АПФ усиливают потокзависимую дилатацию сосудов человека, опосредованную эндотелием, за счет брадикининзависимого механизма.

Действительно, по данным экспериментальных и клинических исследований, ингибиторы АПФ способны восстанавливать нарушенное функциональное состояние эндотелия и даже структурно-морфологические характеристики сосудов при различных патологических состояниях: АГ, сердечная недостаточность, ИБС. Например, периндоприл предупреждал развитие дисфункции эндотелия при сердечной недостаточности и уменьшал толщину медии артерий и плотность коллагена у крыс (9). Кроме того, препарат ускорял восстановление эндотелия после повреждения его баллоном у кроликов (10). В клиническом исследовании у больных с АГ по данным микроскопии биоптатов ягодичной мышцы периндоприл при длительном применении оказал благоприятное влияние на сосудистое ремоделирование по сравнению с атенололом, при одинаковой антигипертензивной эффективности (11).

В клиническом плане исследование TREND впервые продемонстрировало возможность улучшения эндотелиальной функции у больных ИБС, у которых отсутствовали АГ и сердечная недостаточность (12). Рандомизированным 105 пациентам в течение 6 месяцев проводили терапию квинаприлом 40 мг/сут или плацебо. Исходно и в конце исследования оценивали изменения диаметра коронарных артерий в ответ на ацетилхолин с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). У больных группы квинаприла отмечено значительное улучшение эндотелиальной функции по сравнению с группой плацебо (p=0.002). Таким образом, подавление активности АПФ ослабляет сосудосуживающий эффект А II, его способность вызывать образование супероксидных радикалов и усиливает образование NO в эндотелиальных клетках вследствие накопления брадикинина. В исследовании BANFF (13) сравнивались эффекты квинаприла 20 мг, эналаприла 10 мг, амлодипина 5 мг и лозартана 50 мг на кровоток и дилатацию плечевой артерии с помощью ультразвукового метода высокого разрешения у больных с ИБС. Хотя все препараты снижали АД, они отличались по способности к улучшению эндотелиальной функции. Квинаприл был единственным препаратом, который вызвал статистически значимое (p<0.02) улучшение функции эндотелия по сравнению с исходной.

Сниженный фибринолиз, главным проявлением которого может считаться повышенная активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1), предположительно играет важную роль в развитии атеросклеротических и тромботических осложнений. Как уже отмечалось ранее, имеются доказательства того, что ренин-ангиотензиновая система участвует в регуляции эндогенного фибринолиза и, соответственно, ингибиторы АПФ могут уменьшить уровень ИТАП-1 с благоприятными клиническими последствиями. В одном из исследований (14) изучалось влияние на уровни ИТАП-1 ингибитора АПФ периндоприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с АГ, состояние которых характеризуется значительным нарушением фибринолиза. После 12-недельного лечения периндоприл значительно снизил уровни ИТАП-1, в то время как лозартан - нет. В другой работе определяли уровень ИТАП-1 до и после присоединения периндоприла 4 мг или атенолола 50 мг к стандартной терапии у больных с ишемическим инсультом (15). Было рандомизировано 68 больных в возрасте 56-70 лет с АГ и уровнем диастолического АД более 100 мм рт. ст. В обеих группах было достигнуто одинаковое снижение АД, однако только у больных, получавших периндоприл, ко 2 неделе отмечено достоверное снижение ИТАП-1 (с 51 до 29 нг/мл, р< 0.05), которое сохранялось и к 12 неделе лечения (21 нг/мл, р< 0.01).

Недавно были получены данные о повышении экспрессии АПФ при атеросклерозе и возможном влиянии А II на прогрессирование заболевания за счет изменения экспрессии хемотаксических факторов и молекул адгезии, приводящих к развитию воспаления. Кроме того, тканевый A II может оказывать пролиферативный и тромбогенный эффекты (3). Diet и соавт. (16) сообщили о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевой АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в очагах скопления макрофагов, и в эндотелиальных клетках мелких сосудов. Накопление АПФ и металлопротеиназы в уязвимой бляшке может способствовать развитию ее локального кругового напряжения, нестабильности атеромы и, соответственно, острого коронарного синдрома.

В исследовании Zhyo и соавт. (17) были также получены интересные результаты. Больным с ИБС за 5 недель до операции аортокоронарного шунтирования был назначен периндоприл в суточной дозе 4 мг. В материалах, полученных в ходе операции, было установлено, что периндоприл снизил на 70% отношение А II к А I в плазме и на 65% снизил уровень тканевого АПФ в эндотелии и адвентиции коронарных артерий по сравнению с контрольной группой. Кроме того, было обнаружено значительное повышение экспрессии эндотелиальной и индуцированной NO-синтетазы у леченных периндоприлом больных. Эти данные прямо свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ подавляют формирование А II в сосудистой стенке и увеличивают экспрессию ферментов, ответственных за синтез NO, что может быть причиной восстановления эндотелиальной дисфункции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне их применения.

Таким образом, накопление АПФ в сосудистых поражениях может играть роль в патогенезе коронарной болезни сердца, а ингибиторы АПФ - оказывать положительное влияние не только на функциональное состояние эндотелия, но и на сосудистое ремоделирование. Благоприятные вазопротективные эффекты ингибиторов АПФ, по-видимому, связаны не только с уменьшением синтеза A II но и вследствие повышения уровня брадикинина и, соответственно, влияния на продукцию NO.

Сегодня мы располагаем результатами первых клинических исследований по оценке влияния длительного применения ингибиторов АПФ на течение атеросклеротической болезни. В исследование QUIET были включены более 1750 больных стабильной ИБС с нормальным АД (18), которые получали квинаприл 20 мг/сут или плацебо в течение 3 лет. У больных группы квинаприла частота сосудистых осложнений была на 13% ниже, чем в контрольной группе, однако различие не достигло статистической значимости. Возможно, это было связано с включением в исследование больных с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, выбором относительно низкой дозы квинаприла и высокой частотой дополнительного включения и исключения больных в ходе наблюдения. При ретроспективном анализе оказалось, что у больных с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности, превышавшем медиану этого показателя во всей популяции исследования (130 мг/дл), наблюдалось статистически значимое снижение риска прогрессирования ИБС по данным коронарной ангиографии (19).

В исследовании HOPE был рандомизирован 9451 больной группы высокого риска, у которого имелись признаки сосудистых заболеваний, главным образом ИБС или сахарный диабет, а также по крайней мере один дополнительный фактор риска, при сохранной функции левого желудочка (20). Пациентам назначали ингибитор АПФ рамиприл, витамин Е 400 МЕ или плацебо. Длительность терапии составила в среднем 4,5 года, а первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование продемонстрировало высоко статистически значимое снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений на 22%. Лечение рамиприлом сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 25%, риска ИМ на 20% и риска первичного инсульта на 31%. Было отмечено снижение риска развития сердечной недостаточности, реваскуляризации и макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета, а также снижение частоты новых случаев сахарного диабета на 31%.

Другое крупное исследование, результаты которого ожидаются в 2003 году, EUROPA (21). У 12 236 больных с ИБС без значительной левожелудочковой дисфункции изучается эффект от длительного (4 года) лечения периндоприлом, ингибитором с высокой специфичностью к тканевым АПФ. Первичной целью исследования EUROPA является оценка влияния периндоприла в суточной дозе 8 мг на комбинированную конечную точку: смерть от всех причин, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия и остановка сердца с последующей успешной реанимацией. В качестве вторичных целей выбран широкий спектр сердечно-сосудистых осложнений: смерть от сердечно-сосудистых причин, сердечная недостаточность, необходимость в проведении процедур реваскуляризации миокарда, инсульт и др. В рамках этого исследования для изучения механизмов благоприятного влияния ингибиторов АПФ у этой категории больных запланированы два фрагмента - PERSPECTIVE и PERFECT. Большой интерес вызывают ожидаемые результаты фрагмента PERSPECTIVE - эффект влияния периндоприла на структуру стенки коронарных артерий по данным КАГ и внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). В этом исследовании c помощью самого точного на сегодняшний день метода прижизненной оценки - ВСУЗИ - будет изучено влияние периндоприла на прогрессирование коронарного атеросклероза в течение 4 лет у 400 больных стабильной ИБС без признаков нарушений левожелудочковой функции (22).

Исследование PERFECT будет изучать влияние периндоприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у 300 больных. Потокзависимая дилатация плечевой артерии с помощью УЗИ высокого разрешения будет определяться до рандомизации и через 6, 12, 24 и 36 месяцев лечения периндоприлом или плацебо. Первичной целью этого фрагмента будет оценка процента изменений потокзависимой дилатации плечевой артерии между исходным состоянием и 36 месяцем наблюдения, а также процента изменений выраженности вазоконстрикции плечевой артерии, обусловленной нейрогормональной активацией при холодовой пробе, в эти же сроки (22).

Заключение

Имеющиеся сегодня экспериментальные и клинические данные подтверждают высказанное ранее предположение о том, что длительное подавление сосудистого (тканевого) АПФ может оказаться полезным у широкого спектра больных с ИБС. Все это позволяет рассматривать эндотелий сосудов как новую терапевтическую мишень ингибиторов АПФ, особенно с высокой тканевой специфичностью. Веским доводом для более широкого применения ингибиторов АПФ могут стать результаты продолжающихся в настоящее время исследований у больных стабильной ИБС и сохраненной функцией сердца.

dus 3 edan цена

АПТЕКА ИФК

Рейтинг пластических хирургов 2016

Материалы, размещенные на данной странице, носят исключительно информационный характер, предназначены для образовательных целей и не могут использоваться пользователями сайта для постановки диагноза и выбора метода лечения. Диагностику и лечение должен проводить только лечащий врач. Администрация сайта не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте http://medafarm.ru/.