Мерцание предсердий: стратификация риска, терапия и профилактика (часть 2)

Профилактика рецидивов после восстановления синусового ритма или при пароксизмальных мерцаниях предсердий

С профилактикой рецидивов связываются следующие надежды :
1. Улучшение качества жизни
2. Улучшение прогноза в отношении смерти.
3. Снижение риска тромбоэмболии.
4. Избежать длительной антикоагуляции с ее риском кровотечения.

Исследования по терапии и профилактике мерцания предсердий как правило в качестве первичных точек исследования дают частоту рецидивов мерцаиния предсердий и оценку свободных от реци-дивов временных промежутков.
Только при анализах методом случайной пробы или, ориентированных на симптомы, большинство рецидивов остается не выявленными, например, до 70% в исследовании PAFAC. Hauser et al. в 2004 показали, что 55% пациентов пролеченных амиодароном или антиаритмиков класса I, имели асимптоматические эпизоды.

Рекомендации по профилактике рецидивов (ACC/AHA/ESC-руководство)

1. После первого эпизода не обязательно профилактика антиаритмиками. Иногда кардиоселектив-ные бета-блокаторы. Metopropol, 100 mg/в день, зарекомендовал себя в двойном слепом кон-тролированном исследовании как достаточно эффективный в профилактике мерцания предсер-дий.
2. Metopropol, иногда в комбинации с амиодароном, применим у пациентов с сердечной недоста-точностью (дозировка в соответствие с рекомендациями по лечению сердечной недостаточно-сти).
3. Flecainid является средством выбора при вагально индуцированных идиопатических мерцаниях предсердий, иногда в комбинации с антагонистами кальция типа верапамила (для воспрепятст-вования высокочастотного проведения при трепетании предсердий).
4. Антиаритмики класса I сравнимо равно эффективны в отношении профилактики рецидивов.
5. Sotalol несколько эффективней, чем класс антиаритмиков I. Его действие зависит от дозы, а побочные действия сравнимы с хинидином. Среди проаритмических эффектов в 1-2% преобла-дают брадикардии. Частото-снижающий эффект в любом случае имеет преимущество: в случае рецидивов частота сокращений желудочков менее высока, так что пациенты оказываются ме-нее симптоматичны (псевдорегулизация); только отсутствие жалоб не может быть единственным показателем для прекращения терапии антикоагулянтами. Снижение дозы - определяемое на основании длительности QT - необходимо при почечной недостаточности у пациентов с лево-желудочковой гипертрофией и у женщин.
6. Амиодарон в поддержании синусового ритма после кардиоверсии оказывается в два раза эф-фективнее, чем пропафенон или соталол.
7. Рецидивы мерцания предсердий не являются основанием для предположения того, что профи-лактика не эффективна и поэтому должна быть прекращена. Уменьшение количества рецидивов и их продолжительности уже может считаться успехом терапии.

Значение амиодарона в профилактике рецидивов

Исследование STAF - это проспективное рандомизированное исследование, включавшее 403 па-циента, для которых после симптоматического мерцания предсердий в течение последних 6 меся-цев была запланирована профилактика антиаритмиками. Рандомизация на амиодарон (n=201) по-сле насыщения на поддерживающей дозе 200 mg/в день, рандомизация на пропафенон или сота-лол (n=202) индивидуальный подбор дозы в обеих случаях, пропафенон максимально 600 mg/в день, соталол максимально 320 mg/в день. Последующее наблюдение с помощью по телефону передаваемым ЭКГ в случае появления симптомов. Первичный пункт исследования : рецидив мерцания предсердий.

После в среднем 468 + 150 дней в группе амиодарона первые рецидивы возникли у 71 пациента (35%), в группе пропафенона/соталола у 127 пациентов (63%). Без рецидивов через 1 год в группе амиодарона было 69%, в группе пропафенона/соталола 39% . Согласно другим сообщениям вели-чина прерывания терапии (среди прочего из-за частых рецидивов, повторной кардиоверсии) в группе амиодарона при 8% была значительно меньше, чем в сравниваемых группах (28%). Отмена терапии амиодароном из-за пульмональных осложнений имела место у четырех пациентов (2%), при чем взаимосвязь с терапией в трех случаях рассматривалась как возможная. Случаев смерти по причине пульмональных осложнений не отмечались.

Также и в более малом исследовании при сроке последующего наблюдения только 15 + 4 дня с помощью Loop-Recorder (30 s один раз в день или в случае развития симптомов) амиодарон уже в фазе насыщения оказался эффективнее, чем пропафенон или флекаинид после спонтанной или электрической кардиоверсии. Только 40% пациентов в случае рецидивов имели место типичные симптомы.
CTAF-исследование пришло к заключению - естественно с учетом в этом исследовании не отобра-женных, но известных не желательных действий амиодарона - с выдачей рекомендации, что

Амиодарон является средством выбора для пациентов при безуспешности применения других препаратов,
средством выбора у пациентов со структурными заболеваниями сердца, особенно с левожелудоч-ковой дисфункцией,
и что он должен применяться прежде, чем мероприятия с необратимыми последствиями.

 Экстракардиальные побочные действия амиодарона

Амиодарон часто не применяется из-за опасения экстракардиальных, возможно опасных побочных действий. К не вызывающим опасения нежелательным действиям относятся отложения препарата в роговице, которые вызывают беспокойство скорее у офтальмолога, чем у больного, и сами по себе обратимы, фотосенсибилизация кожи, патологические показатели печени и нейропатия. Эти эффекты должны быть сопоставлены с целью, которую преследует амиодарон в каждом отдельном случае, и заслуживают внимания при постановке показаний и в разъяснениях даваемых пациенту. После того как можно считать доказанным, что амиодарон не ухудшает прогноза при более высо-ких антиаритмических потенциях, даже у пациентов с левожелудочковой дисфункцией, и очевидно, что амиодарон превосходит другие препараты в профилактике рецидивов мерцания предсердий при небольшом проаритмическом риске (<1,0%), то взор обращается к более серьезным экстра-кардиальным побочным действиям.
Величина прерывания терапии явно зависит от показания. При профилактическом показании или при вторичной профилактике она составляет приблизительно 40% в группе Verum, в группе плацебо 21-26% .

В исследовании EMIAT среди отдельных причин недостаточный комплианс был наиболее частым тому основанием.
Величина прерывания терапии в связи с эндокринными нарушениями составила 5,9% прерывания исследования. Проблемы с легкими явились причиной прерывания терапии у шести из 743 пациен-тов (0,8%) в CAMIAT-исследовании. В CTAF-исследовании величина прерывания исследования пациентов, у которых эффект терапии проявлялся непосредственно, составила 18% (контрольная группа 11%).
 Амиодарон-ассоциированные заболевания легких

Они представляют собой ухудшающие прогноз осложнения терапии амиодароном. Частота оцени-вается с трудом. Данные о частоте сильно колеблются, так как речь идет о диагнозе исключения, а в исследование включаются пациенты с ранее перенесенными заболеваниями легких. Частота мо-жет только предполагаться; проблема касается вероятно только 2-3% длительно лечашихся паци-ентов. Это кажется связано не с актуальной, но с кумулятивной дозой. Специфических подтвер-ждающих диагноз данных не существует. Однако следует отметить, что в предполагаемом случае могут иметь место внезапные проявления симптомов, таких как одышка, кашель, повышенные па-раметры воспаления, зависящие от дыхания боли (плеврит), «лупусопободная» картина.

Терапия состоит - наряду с отменой амиодарона (время элиминации 100 дней!) - в назначении 40-60 mg преднизолона, который при снижении дозы должен приниматься в течение 6 месяцев (эмпи-рические данные).
Чтобы избежать этой картины заболевания (в 75% обратимой) рекомендуется ежедневную под-держивающую дозу ограничить 300 mg.

 Амиодарон-индуцированные нарушения функции щитовидной железы

Клинический диагноз нарушения функции щитовидной железы во время терапии амиодароном за-труднен, так как симптомы гипертиреоза завуалированы, скрыты, а симптомы гипотиреоза могут имитироваться.
Концентрации гормонов щитовидной железы проявляют обязательные изменения, у почти 50% па-циентов происходит подъем свободного тироксина (FT4) почти на 40%, понижение трийодтиронина (Т3) на 10-25% , свободного трийодтиронина (FT3) почти на 50%, изначальный подъем тироидсти-мулирующего гормона (TSH; позднее падение). Эти наблюдения не вызывают никаких последст-вий.
Под факультативными изменениями понимается проявление гипотиреоза (0,6-5%) или гипертиреоза (1,6-3,3%) в основном в областях с недостатком йода.

Диагноз гипотиреоза ставится , если происходит повышение TSH > 4,0 U/ ml, а FT4 оказывается пониженной.
Диагноз гипертиреоза ставится, когда TSH < 0,01 U/ ml, FT3 и FT4 оказываются повышенными (детали относительно постановки диагноза и терапии в Heufelder & Wiersinga [80]).
Следует отметить также и взаимодействия с другими принимаемым этим пациентом препаратами : усиление действия антикоагулянтов, подъем уровня дигоксина).

Контроль ритма versus контроль частоты

Контроль ритма
Восстановление синусового ритма (фармакологически, эелектрически) и поддержание синусового ритма (фармакологически, эелектрически).

Контроль частоты

 Снижение частоты при тахиаритмиях
Надежды, что восстановление и поддержание синусового ритма (контроль за ритмом) могли бы улучшить прогноз, не оправдались.
У 4 060 пациентов (средний возраст 69,7 + 9 лет), включенных в AFFIRM-исследование, смерт-ность существенно не отличалась. Она составила через 5 лет в группе контроля ритма 23,8% по сравнению с 21,3% в группе контроля частоты (мерцания предсердий, антикоагуляция и контроль частоты). Поразительной оказалась не меньшая величина ишемических инсультов (1% в год) в группе контроля ритма. 58% инсультов произошли у пациентов, не получавших или получавших не достаточную антикоагуляцию.
В этом и в PIAF-исследовании было больше госпитализаций с целью восстановления синусового ритма и его поддержания, в основном из-за новых кардиоверсий. Кроме того, величина нежела-тельных действий препаратов была выше. Лучшая приспособленность к физической нагрузке в группе контроля ритма однако не может быть связана с различными препаратами применяемыми в разных группах (Diltiazem vs. Amiodaron).

Результаты этих и RACE-исследования впечатляющим образом подчеркивают первостепенное значение антикоагуляции: в группе контроля ритма значительно чаще встречались тромбоэмболи-ческие осложнения, чем в группе контроля частоты (7,9% vs. 5,5%). Кроме того, попытки поддер-жания синусового ритма после кардиоверсии антиаритмиками, оказались связанными с нежела-тельными действиями применяемых препаратов.

Так как до сих пор не удалось доказать, что попытки поддержания синусового ритма помогают улучшить прогноз, а сердечная недостаточность и тромбоэмболические инциденты в группе кон-троля ритма исследования RACE даже развивались чаще, стало уделяться все более внимания преимуществам нормализации частоты даже с учетом так или иначе часто рецидивирующих мер-цаний предсердий.

Смириться с мерцанием предсердий одновременно означает и принятие решения о продолжитель-ной антикоагуляции. Это утверждение отнюдь не негативное, но должно оцениваться как позитив-ное пока и поскольку более не обсуждаются неопределенности касающиеся продолжительности антикоагуляции.

Для пациентов с недостаточным медикаментозным контролем частоты при мерцании предсердий и тяжелой симптоматикой рассматривается в качестве высокоэффективного, сопровождающегося небольшим количеством осложнений, не связанный с нагрузкой для пациентов, метод аблации AV-узлов. Он вызывает тотальный AV-блок, из-за чего становится необходимой имплантация водителя ритма и продолжение антикоагуляции, так как мерцание предсердий продолжает сохраняться.
Хотя у пациентов с сердечной недостаточностью симптоматика связанная с мерцанием предсер-дий, например, слабость и диспное при физической нагрузке, существенно улучшается, однако, при эхокардиграфическом обследовании и исследованиях с физической нагрузкой не отмечается никаких различий между пациентами пролеченными методом аблации AV-узлов и с помощью ме-дикаментозного контроля частоты.
 

 Резюме

У пациентов с мерцанием предсердий контроль частоты и проведение лечения антикоагулянтами (с учетом противопоказаний табл. 1) являются решающими мероприятиями.
Контроль частоты служит для уменьшения страданий, симптомов, антикоагуляция же проводится с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений и, вместе с тем, улучшения прогноза.

Важнейшая терапевтическая цель при мерцании предсердий - это предотвращение тромбоэмболи-ческих осложнений
В одном из исследований, изучавшем 8333 пациенто-лет на 254 пациентах с мерцанием предсер-дий любого генеза, тромбоэмболический риск без антикоагуляции составлял
,46/100 пациентолет, при оральной антикоагуляции 0,7/10 пациентолет. В таком порядке величин были и результаты плацебо-контролированного исследования с последующим наблюдением в среднем в течение 2 лет. Риск геморрагических осложнений при оральной антикоагуляции соста-вил 2,11/100 пациенто-лет.

Риск трмбоэмболий составлял у пациентов с неревматическими интермиттирующими или хрониче-скими мерцаниями предсердий ежегодно 3-7,4% . Особенно высок риск был для пациентов с сер-дечной недостаточностью. Около 15% церебральных эмболий клинически протекали незаметно.

При ревматических пороках клапанов (например, митральный стеноз) риск возрастал в 17,6 раза. Между 60 и 70 годами жизни риск инсульта при мерцании предсердий любой причины увеличива-ется с 8% до 21,3% .

Клинические факторы риска инсульта при мерцаниях предсердий не-ревматического генеза

• Предшествующий инсульт или TIA (транзиторный ишемический приступ).
• Артериальная гипертония (ранее или теперь).
• Возраст >70 лет.
• Diabetes mellitus
• Сердечная недостаточность.

Каждый из этих факторов уже один является показанием для лечения оральными антикоагулянта-ми. Терапия Phenprocoumon (INR-целевое значение 2,0-3,0) снижает риск инсульта приблизительно на 70% . Частота инсультов падает с 4,5% пациентолет до 1,4% .

Эффективная антикоагуляция снижает риск эмболических инцидентов в связи с кардиоверсией (безразлично электрической или фармакологической) с 2% до 0,33% .

Риск инсульта и польза антикоагуляция при персистирующих и при пароксизмальных мерцаниях предсердий одинаковы. Для пациентов с трепетанием предсердий действуют те же показания что и для пациентов с мерцанием предсердий.

Профилактика тромбоэмболии при не-ревматических мерцаниях предсердий

Научная действительность часто представляется весьма далекой от ситуации повседневной прак-тики. Исследования профилактики тромбоэмболии простираются от таковых с почти бесконечным списком исключающих критериев до таковых специально проводимых на пациентах с высоким риском трормбоэмболических осложнений и даже смерти.

Нельзя оставить без внимания тот факт, что лишь в течение последних десятилетий было признано оптимальное INR-целевое значение. Более ранние исследования позволялись в целевых областях до INR 4,5.
Если уже в рамках исследований до одной трети пациентов не входит в желаемую INR-область це-левых значений, то насколько больше оказаться для пациентов амбулаторного круга и вне иссле-дований.

Наибольшей проблемой является то, что у пациентов после успешно проведенной кардиоверсии этот результат переносится на будущее и подвержен продолжительной свободе случайностей. Это установка ведет к окончанию терапии оральными антикоагулянтами. Выявление методом случай-ных проб мерцания предсердий или синусового ритма не обладает доказательной убедительно-стью при оценке риска касающегося возникновения инсульта. В исследовании AFFIRM ишемиче-ского инсульта только у 30,5% (контроль ритма) или 53,8% (контроль частоты) пациентов имелись мерцания предсердий.

Каждый раз скорее делается попытка проверки в основном в пери-оперативном интервале новых медикаментов на их надежность и эффективнсоть, чем предпринимаются усилия повысить надеж-ность применения проверенных медикаментов (например, путем более строгого установления по-казаний), улучшения логистики терапевтического контроля, даже самими пациентами (это могут быть и близкие !).

Часто четко не отпечатывается в сознании то, что рекомендации по оральной антикаогуляции у па-циентов с мерцаниями предсердий при ревматических (вальвулярных) заболеваниях сердца (пре-жде всего митральный стеноз) или после протезирования клапанов не могут переносится на паци-ентов, с так называемыми, не-ревматическими мерцаниями предсердий.
Также нельзя не обратить внимание на то, что более ранние оценки риска тромбоэмболии устанав-ливались без применения эхокардиографии. В начале Framingham Heart Study на первом месте стояли данные аускультации, используемые для различия между вальвулярным (ревматическим) и не-ревматическим мерцанием предсердий.

Из-за неосознания риска тромбоэмболии и, прежде всего, из-за страха перед геморрагическими осложнениями сегодня фактически получает лечение лишь половина пациентов, имеющих все по-казания к проведению антикоагуляции. В одном из исследований были проанализированы 1566 па-циентов с мерцаниями предсердий (средний возраст 76 лет) перед выпиской из клиники. Несмотря на наличие риска инсульта или системной эмболии 41% не получили никаких рекомендаций по ан-титромботической профилактике.

Также оказалось, что мерцания предсердий часто не диагносцируются, и именно тогда, когда па-циент о них не заявляет, потому что он, например, снабжен VVI-водителем ритма, не ощущает ни-каких пальпитаций, и врач не распознает «предсердный хаос», который часто скрывается за опо-средуемыми водителем ритма регулярными сокращениями желудочков.
В каждом описании контроля водителя ритма должна иметься информация о ритме предсердий, который часто выявляется лишь тогда, когда при VVI-водителе ритма многие отведения ЭКГ не только видны на дисплее, но фактически выписаны. Этот обзор должен помочь врачу контроли-рующему водитель ритма, так как во многих случаях только он один аппаративно-технически в со-стоянии выявить ритм предсердий.

Различий, касающихся риска тромбоэмболии, не определяется при интермиттирующих или хрони-ческих мерцаниях предсердий. Трепетания предсердий также оцениваются как и мерцания пред-сердий; ежегодный риск тромбоэмболии составляет 6-7% .
Распространенность гипертиреоза при мерцании предсердий составляет 2-5% . Мерцания пред-сердий имеются у 10-15% пациентов с гипертиреозом. Тромбоэмболический риск при гипертиреозе оценивается также как и при мерцании предсердий иной причины и требует антикоагуляции при от-сутствии противопоказаний.

Идеального концепта периоперативного покрытия низкомолекулярным гепарином еще не найдено. Одно исследование по Enoxaparin выявило высокий риск периоперативных кровотечений (3,5%) и величину тромбоэмболий в 1,5% при вмешательствах продолжающихся > 1 часа. Менее одно-значны оказываются рекомендации обществ специалистов по проведению запланированных меро-приятий при риске кровотечения. У пациентов с мерцанием предсердий без механической замены клапанов антикоагуляция может (по возможности) продолжаться до 1 недели без замещения гепа-рином (класс IIB, доверительный уровень С).

Антитромботическая первичная профилактика при мерцании предсердий

Идиопатическое мерцание предсердий («lone atrial fibrilation»)

Анализ 3 623 лиц с мерцанием предсердий показал, что это определение касается только 2,7% па-циентов с мерцанием предсердий. Находилось под продолжительным наблюдением 97 пациентов, 14,8 лет/пациент, 1400 пациенто-лет. Оказалось, что ежегодный тромбоэмболический риск состав-ляет 0,55/100 пациенто-лет (риск инсульта 0,35/100 пациенто-лет). Средний временной промежуток до развития тромбоэмболического осложнения при хроническом мерцании предсердий составил 12,3 года. В перерасчет на всех пациентов 94% выживают после 15 лет, из пациентов с хрониче-скими мерцаниями выживает 81% после 10 и 15 лет. С учетом этих цифр не существует никаких показаний к первичной профилактике при идиопатических мерцаниях предсердий. Это решение требует однако регулярных перепроверок в течение времени.

Не-ревматические мерцания предсердий

В отношении первичной профилактики у пациентов с не-ревматическими мерцаниями предсердий SPAF-I-исследование показало снижение риска инсульта на 67% при применении Varfarin по срав-нению с плацебо. В исследовании Ezekowitz et al. у 525 мужчин любого возраста снижение риска и смерти в результате инсульта составило 53% .
В SPAF-II-исследовании в смешанном первично-вторичном дизайне исследования определилось снижение риска (инсульт, системная эмболия) у пациентов, которые на период включения имели возраст < 75 лет : инциденты при применении варфарина 1,3%, аспирина 1,9% в год. У пациентов > 75 лет при варфарине 3,6% инцидентов в год (шесть из 14 инцидентов после окончания антикоагу-ляции), для аспирина 4,8% в год. В возрасте > 75 лет на период включения величина тромбоэмбо-лических инцидентов в обеих группах оказалась в несколько раз больше, чем у более молодых пациентов.

Врачи и пациенты ошибочно пребывают в уверенности если оральная антикоагуляция проводится в течение 4 недель и затем прекращается. Фактически же 17% тромбоэмболических осложнений происходит после окончания антикоагуляции; у большинства пациентов во время инцидента имел-ся синусовый ритм.

Вторичная профилактика

После «легко протекающего» церебрального инсульта или TIA (при многочисленных другого на-правления исключений) варфарин (целевое INR 3,0) приводил к снижению случаев инсульта с 12% до 4% в год по сравнению с плацебо. 90 васкулярных инцидентов (преимущественно инсультов) могли бы быть предотвращены, если бы 1000 пациентов получали лечение в течение одного года. В случае противопоказаний к варфарину аспирин зарекомендовал себя более эффективным, чем плацебо (15% vs. 19% инцидентов в год), однако явно менее эффективным, чем варфарин (предот-вращение 40 инцидентов на 1000 пациентов в год).
SPAF-III-исследование изучало вопрос (у пациентов высокого риска), оказывается ли варфарин в низких дозировках (INR цель 1,2-1,5, фактически же 34% < 1,2) в комбинации с аспирином (325 mg/в день) столь же эффективным и надежным. Исследование было прекращено через 1,1 года после того, как оказалось, что в группе комбинированной терапии ежегодная величина ишемиче-ских инсультов и системных эмболий составила 7,9% (в группе варфарина 1,9%).

Риск кровотечения при оральной антикоагуляции

Кровотечения во время терапии оральными антикоагулянтами главным образом случаются в гаст-роинтестинальном тракте. Если в двух работах по первичной профилактике не было обнаружено никакого увеличения риска кровотечения при варфарине, то EAFT-исследование описывает еже-годный риск кровотечений в 2,8%, однако без каких-либо внутричерепных кровоизлияний (цель INR 3,0).
Результаты SPAF-II исследования выявили явную зависимость риска кровотечения от возраста: ко времени включения в исследование пациентов > 75 лет ежегодный риск кровотечений при варфа-рине составлял 4,2% (ацетилсалициловая кислота [ASS]) 1,6%). Внутричерепные кровоизлияния в группе варфарина отмечались с частотой 1,8% в год (ASS 0,5%). Частота всех случаев инсульта (ишемических или геморрагических) в обеих группах значительно не отличилась: варфарин 4,6% , аспирин 4,3% . Более высокие значения осложнений, связанных с кровотечением у лиц > 75 лет, оказались независимыми от интенксивности антикоагуляции.

За короткое время последующего наблюдения только 1,1 года в SPAF-III-исследовании не было обнаружено никакого небольшого риска крупных кровоизлияний при проведении терапии скоррек-тированными дозами варфарина (INR 2,0-3,0) по сравнению с варфарином в низких дозировках в комбинации с 325 mg аспирина в день. Этот результат позволяет предположить, что краткое время последующего наблюдения не в состоянии соответственно описать риск кровотечения.

В исследовании EAFT риск ишемических инцидентов и геморрагических осложнений был сопос-тавлен с интенсивностью антикоагуляции. При INR < 2,0 было отмечено 18 ишемических инциден-тов на 100 пациенто-лет. Благоприятное соотношение пользы-риска обнаружилось при INR между 2,0 и 3,9 : шесть ишемических versus четыре геморрагических инцидента на 100 пациенто-лет и только один ишемический инцидент при INR 2,0-2,9. В области INR 4,0-4,9 было зарегистрировано шесть ишемических и четыре геморрагических инцидента. Выше области INR 5,0 , наоборот, было отмечено 50 геморрагических и десять ишемических инцидентов на 100 пациенто-лет.

При этом интересным представляется наблюдение того, что более интенсивная антикоагуляция да-лее не снижает риска ишемического инцидента.