Современные вопросы диагностики и терапии дерматомикозов

В.П.Федотов, Днепропетровская государственная медицинская академия

К дерматомикозам или грибковым заболеваниям кожи, обусловленным нитчатыми грибами, относятся микозы стоп, рубромикоз, паховая эпидермофития, а также трихофития, микроспория и фавус, плесневые микозы. Особый интерес и пристальное внимание ученых привлекают микозы стоп, рубромикоз и микроспория, учитывая значительную частоту регистрации, изменение в последние годы характерных клинических черт с развитием диссеминированных форм, поражением ногтевых пластинок, лимфатических узлов, простаты, появлением инфильтративно-нагноительных и абсцедирующих разновидностей (1,2,3,4).

Это мы объясняем ухудшением социально-экономической и экологической обстановки в Украине, снижением должного внимания к этой патологии со стороны руководства здравоохранением, плохой осведомленностью врачей, отсутствием современных методов диагностики и профилактических мероприятий. Необходимо отметить, что в последние годы НИР по вопросам микологии практически не проводятся, а терапия больных микозами из-за высокой стоимости противогрибковых препаратов и обнищания населения невозможна.

Грибы, возбудители дерматомикозов, являются гетерофилами, т.е. микроорганизмами, нуждающимися в питании готовыми органическими веществами, что обусловлено наличием кератолитических ферментов. Дерматомицеты являются аэробами и не присутствуют в природной флоре человека и животного, в классификации они отнесены к патогенным плесневым (5,6).

Для внедрения гриба в кожу и развития микоза определенное значение имеет патогенность и вирулентность возбудителя ( место его обитания, микроскопические и культуральные особенности, биохимическая активность, иммуногенные свойства и возможность заражения животных этим грибом) . В последние годы весьма важная роль в развитии дермотомикозов отводится состоянию макроорганизма ( возраст, снижение реактивности, иммуносупрессия, нарушение обменных процессов, авитаминоз, эндокринопатии, функциональные нарушения и др.) . Нельзя не учитывать и состояние кожи, как один из способствующих факторов к инфицированию дерматомицетами ( трещины, мацерация, потертость, травмы, порезы, тесная обувь и др.) (7,8,9).

Диагностика грибных поражений кожи и волос ( руброфития, микроспория, трихофития, паховая эпидермофитя, фавус) не представляет сложностей. При достаточной квалификации лабораторных работников, наличии посуды и реактивов проводят микроскопию патологического материала, предварительно заливая его КОН или NaOH. При этом обнаруживают мицелий или споры гриба. Окончательный вид гриба определяется при посеве патологического материала на питательную среду Сабуро.

В последние годы были разработаны новые методы диагностики дерматомикозов. Так, M.Ghannoum (2001) предлагает как более специфический и информативный тест использовать флюоресцирующие методы обнаружения гриба. Этот автор предлагает использовать метод ДНК-диагностики гриба, что позволяет выделить 4 типа T.rubrum. Конечно, ПЦР представляет собой довольно сложную диагностическую проблему из-за своей дороговизны и она может быть использована для научных целей.

Определенные сложности возникают при диагностике онимикозов. Здесь важно первоначально проводить дифференциальный диагноз клинически от псориатических нарушений ногтей, при красном плоском лишае, экземе, генодерматозах и различных ониходистрофиях, как при определенных дерматозах, и других системных общих заболеваниях организма, так и не выясненной этиологии (10,11).

Однако для постановки диагноза онихомикоз обязательно микроскопическое и микологическое исследование на грибы. Недопустимо лечение больных с поражением ногтей системными антимикотиками без лабораторного подтверждения диагноза (12,13).

Поскольку выбор системного антимикотика во многом зависит от возбудителя онихомикоза, необходимо точно знать вид и род гриба. А возбудителями онихомикозов в 80-94% случаев являются T.rubrum и T.mentagrophytes interdigitale, реже T.violaceum, T.tonsurans, T.gypseum, T.verrucosum, дрожжеподобные грибы. Крайне редко, чаще как казуистика, описывают плесневые грибы в качестве возбудителей онихомикозов. Однако, как известно, плесневые грибы являются условно патогенными и у них отсутствуют достаточные факторы агрессии, особенно наличие кератолитических ферментов. В связи с чем внедриться в ноготь и вызвать онихомикоз они не могут, исключая Scopuloriopsis brevicaulis, который содержит кератолитические ферменты. Они чаще поражают ногти на первых пальцах стоп и у лиц старше 60-70 лет, нередко вторично, с изменением цвета ногтевой пластинки – (желтого, зеленого, синего, коричневого, черного).

Мы проводили, как и требует мировая литература, тщательную помывку конечностей и ногтевой пластинки физиологическим раствором или 70? спиртом. Материал брали на границе пораженного и здорового участков, используя стерильное сверло минимального размера, насаженное на специальный карандаш от стоматологической бормашины. Выращивание на среде Сабуро проводили при 20?-30? С, но не более.

Диагностическим критерием плесневого микоза является повторное получение одного и того же вида плесневого гриба, но для большей убедительности следует сделать парный посев на пробирки со средой Сабуро. В одну часть среды следует добавить актидион ( циклогексимид) в расчете на 0,1-0,5 мл среды. Другая часть материала засевается на среду без актидиона. Если на среде с актидионом, который подавляет рост плесневых грибов, вырастают дерматомицеты ( T.rubrum или T. interdigitale) , то плесени как возбудитель исключаются, независимо от наличия роста их на среде без актидиона. Как известно, рост плесневых грибов на любой среде будет всегда, поскольку они попадают из воздуха, споры их находятся в виде “грязи” и на здоровых ногтях, на коже, и тем более в разрыхленных пораженных дерматомицетами ногтях. Поэтому если не выполнять все вышесказанное рост плесневых грибов можно получить в 100% , особенно в предварительно измененных ногтевых пластинках. Помимо роста плесневого гриба ( чаще всего Scopulariopsis brevicaulis) имеются и характерные признаки патогенности его микроскопически. В препарате из ногтевой пластинки должны быть видны крупные споры ( 2-5 мкм) , собранные в изогнутые цепочки, имеющие шероховатую поверхность, цвет – от сероватого до коричневого.

Фирмой “Янсен-Силаг” был проведен крупномасштабный проект “Ахиллес”, который позволил в Украине выявить 30% больных микозами стоп, из которых 47% составили онихомикозы. Это позволило привлечь внимание общественности, государства и мед работников к этой проблеме. Однако мы не согласны с тем, что авторы у значительного числа исследованных установили плесневые микозы. Обнаружение этих грибов не является свидетельством их этиологического значения. Эти исследования требуют серьёзного пересмотра и анализа с учётом тех критериев диагностики, которые были проведены выше. Мы считаем, что плесневые грибы в большинстве случаев при онихомикозах являются сапрофитирующей микрофлорой.

Поскольку в последние годы эта проблема постоянно муссируется в прессе и на конференциях и съездах позвольте остановиться на раскрытии некоторых особенностей этой условно-патогенной флоры. В 1856 г. Вирхов первый описал аспергиллёз лёгкого и назвал его пневмомикоз. Позднее аналогичные поражения легких были описаны другими авторами, особенно у лиц со снижением защитных сил организма ( при туберкулезе, лейкемиях, сепсисе и др.) , а также у лиц, которые длительно получали антибиотики, кортикостероиды, цитостатики.

Плесневые грибы могут крайне редко поражать кожу ( эпидермодермиты, псориазиформные абсцедирующие, гуммозные поражения) , слизистые оболочки ( лейкоплакия) , иногда ногти ( расслоение пластинки) .

Изредка бывает поражение ЖКТ ( черный волосистый язык) , почек, мозга, глаз, ушей, сепсис.

Но чаще всего поражаются органы дыхания, поскольку для развития плесеней необходимо много кислорода. Бывают первичные аспергиллёзы лёгких, которые протекают остро и очень злокачественно. Но это бывает очень редко ( до 120 случаев описано в мире) .

Вторичные аспергиллёзы протекают по типу подострых и хронических. Эти поражения бывают брохопульмональные и полостные ( аспергиллёз лёгких) , которые вызывают в основном микотоксикозы и заканчиваются, если не присоединяется вторичная инфекция, самоизлечением.

Поэтому очень важно комплексно подходить к терапии с использованием антимикотиков широкого спектра действия, а также различных патогенетических препаратов, позволяющих устранить способствующие факторы и активирующие защитные механизмы макроорганизма. Это позволяет обеспечить высокий процент излечения, получить длительные ремиссии при хорошей переносимости, минимальном количестве побочных реакций и осложнений .

Не подлежит дискуссии вопрос о необходимости лечения дерматомикозов. Необходимость лечения поражений кожи и её придатков объясняется тем, что существенно нарушается функция пораженных органов, возникает угроза диссеминации грибкового процесса с развитием даже эритродермий, и при длительном хроническом течении нередко возникают осложнения вторичной бактериальной флорой с формированием рожистотго воспаления, слоновости. Весьма важно, что довольно часто при наличии в организме патогенных грибов, они могут индуцировать развитие микогенной алергии с формированием новой патологии – экзема, нейродермит, бронхиальная астма, вазомоторный ринит и др. Грибы нередко способствуют появлению лекарственной непереносимости, в частности, антибиотиков, развитию вторичного иммунодефицита.

Мы наблюдали 284 больных микозом стоп обусловленным красным трихофитоном и 36 больных руброфитией с поражением кожи не только стоп , но и кожи ладоней , круглых складок лица, туловища. У всех 320 больных диагностирован онихомикоз с поражением от 3 до 16 ногтевых пластинок. Возраст больных был 29-60 лет, мужчины 210, женщины – 110. Диагноз во всех случаях подтвержден микороскопически и культурально. Лечение проводилось под контролем общеклинических исследований и биохимических тестов ( анализ крови, исследования мочи, активности трансфераз, билирубина, креатинина, щелочной фосфатазы) .

Из препаратов общего действия в последние годы определились два основных “лидера” в лечении дерматофитий: ламизил ( тербинафин) , разработанный швейцарской фирмой Novartis Pharma AG и орунгал ( интроконазол) , выпускаемый бельгийской фирмой Janssen Pharmaceutica. Ламизил относится к группе аллиламинов, которые блокируют синтез эргостерола. Орунгал относится к группе триазолов, который ингибирует синтез эргостерола, фосфолипидов и триглицеридов клетки гриба, влияя на стерольный метаболизм.

По поводу эффективности и преимуществ этих двух препаратов имеется много противоречивых мнений, что дало повод провести крупномасштабное сравнительное исследование непрерывной терапии тербинафином и пульс-терапии интраконазолом у больных онихомикозами. Это многоцентровое ( 38 центров в странах Европы) рандомизированное двойное слепое исследование проведено на 496 больных (LION). При этом изучалась эффективность, безопасность и непереносимость тербинафина и интроконазола на протяжении 72 недель, что по длительности сопоставимо с периодом необходимым для отрастания здорового ногтя. Возраст больных составил 50,1 года, длительность заболевания в среднем 10,6 года, количество пораженных ногтей – в среднем 5,8, площадь поражения ногтя большого пальца – в среднем 70,45, что свидетельствует о тяжелом характере микотического поражения ногтей. Больные были разделены на 4 группы и получали тербинафин в дозе 250 мг\сут в течении 12 или 16 недель или интраконазол в дозе 400 мг\сут в течении 1 недели каждого месяца на протяжении 12 или 16 недель. На 72-й неделе исследования излечение, по данным микологического исследования, составило 76% в группе больных, получавших тербинафин в течении 12 недель и 81% в группе больных, получавших тербинафин в течении 16 недель. Непрерывная терапия тербинафином практически вдвое превосходила по эффективности пульс-терапию интроконазолом, при которой излечение, по данным микологтческого исследования , составило 38% и 49% для групп больных получавших 3 или 4 пульса, соответственно. Высокая эффективность тербинафина объясняется его фунгицидным действием в отношении дерматомицетов, которые являются основной причиной онихомикозов, и длительным, до 48 нед., сохранением тербинафина в ногте в концентрациях, существенно превышающих минимальную ингибирующую концентрацию ( МИК) для дерматомицетов. МИК тербинафина в отношении T.rubrum – 0,00001мкг\мл. Для сравнения , МИК интроконазола для дерматомицетов составляет0,01-1,0 мкг\мл.

Исследование LION подвердило хорошую переносимость и безопасность тербинафина.

Частота рецидивов, наблюдаемых в течении 2-3 лет после лечения тербинафином, по данным различных исследований, в 2 раза ниже, чем таковая у больных, которым был назначен интроконазол. Скорее всего, причиной повторных заболеваний был рецидив латентной инфекции после лечения другими антимикотиками.

Исследования LION, изучение тербинафина в клиниках и микологических центрах более чем 80 стран мира, фармакоэкономические исследования свидетельствуют, что по соотношению стоимость/эффективность тербинафин превосходит все другие лекарственные средства, применяемые при онихомикозах, и является препаратом выбора в лечении этого заболевания (14,15,16).

Поэтому, для нас не было проблем с выбором препарата. Мы использовали для целей системной терапии ламизил.

Ламизил назначали по 250мг/сут в течении 12-16 недель в зависимости от площади поражения ногтя. Наружное лечение гладкой кожи заключалось в смазывании её 2 раза в сутки ламизиловым кремом. Наблюдения проводились в течении 1-3,5 лет с осмотром и лабораторным исследованием каждые 2 недели во время лечения и каждые 3 месяца- после окончания лечения.

Клиническое выздоровление после лечения ламизилом наступило у 86,4% больных онихомикозом. Среднее время микологического излечения равнялось 24,2 недели, восстановление нормальной ногтевой пластинки – от 5 до 16 месяцев, что зависело от степени поражения ногтевых пластин, их локализации и возраста пациентов.

Переносимость препарата была хорошей, лишь у 6 пациентов отмечены неприятные ощущения в области желудка, правом подреберье.

Исследования мочи, анализ крови и биохимические тесты как до, так и после лечения существенно не отличались от показателей у здоровых людей.

Рецидив онихомикоза зарегистрирован у 8 исследованных, что мы объясняем преклонным возрастом больных, а также недостаточно проведенными профилактическими мероприятиями.

Мы наблюдали 36 больных микроспорией волосистой части головы ( женщин – 21, мужчин -15) в возрасте 14-23 лет. Ламизил назначали из расчёта 4 мг/кг на протяжении 8-12 недель. Клинико-лабораторное излечение наступило у 35 из 36 больных. У 1 больного с отсутствием эффекта лечения выявлена сопутствующая патология : гастродуоденит, гельминтоз, вторичный иммунодефицит. Мы не смогли зарегистрировать побочных реакций и осложнения при приёме ламизила.

Итак, в последние годы отмечается рост заболеваемости населения Украины дерматомикозами, особенно микозами стоп, онихомикозами и микроспорией, что обусловлено ухудшением социально-экономической и экологической обстановки. Целый ряд эндогенных и экзогенных факторов способствует внедрению грибов в кожу и ее придатки. Диагностика грибных инфекций сводится к бактериоскопии патологического материала, посеву его на питательные среды и получение культуры гриба, в редких случаях – проведению флюоресцентных исследований и постановки ПЦР.

Требует специального подхода к методике выделения плесневых грибов и доказательства их этиологической роли при онихомикозах. Огульный подход и невыполнение определенных условий приводит к частому, почти 100%, обнаружению плесневых грибов, не имеющих никакого отношения к причине заболевания. Эти сапрофиты “охотно” растут на обычных питательных средах, попадая туда из воздуха, загрязнений пораженного дерматомицетами ногтя. Поскольку плесневые грибы, исключая Scopuloriopsis brevicaulis, не имеют кератолитических ферментов и поэтому не могут самостоятельно вызывать поражение ногтевой пластинки. Поэтому плесневые грибы в основном поражают легкие и значительно реже, как казуистика, кожу и слизистые оболочки. Не вызывает сомнения необходимость лечения дерматомикозов, поскольку они нарушают функцию пораженных органов, способствуют диссеминации грибной инфекции, развитию осложнений, формированию аллергических реакций. По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования LION доказано, что частота микологического и клинического излечения онихомикозов в случае приема Ламизила (тербинафина) значительно превосходит таковую при лечении Орунгалом (итраконазолом), особенно при наблюдении за больными в отдаленные сроки. Тербинафин (ламизил) – препарат первого выбора в лечении онихомикозов, является наиболее экономическим с оптимальным соотношением цена/эффективность, с минимальными побочными эффектами и осложнениями. Нами пролечена большая группа больных рубромикозом, онихомикозом и микроспорией с использованием ламизила с достаточно высоким процентом клинико-лабораторного выздоровления, отсутствием рецидивов инфекции и минимальным числом осложнений, что соответствует данным мирововй литературы.

ЛИТЕРАТУРА

Коляденко В.Г., Степаненко В.І. Плісеневі гриби – етіопатогенетичне значення у виникненні та розвитку мікозів. Міф чи реальність? Еволюція наукових досліджень.// Український журнал дерматології, венерології, косметології. № 1, червень, 2001 р., с.41-48.
А.Ю.Сергеев. Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике. // Русский медицинский журнал. Том 9, № 11(130), 2001, с. 461-466.
Ж.В.Степанова Анализ микрофлоры при онихомикозах и микозах гладкой кожи.// Дерма. № 2, 2001, с. 20-21.
B.Sigurgeinrsson, G.Evans, D.Curran, N.Gourmala, C.Paul “Prognostic factors of mycological cure following treatment of onichomycosis oral antifungal agents” // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14, р.279.
J.Linozencic, M.Skerlev et.all. A randomized double-blind parallel-group duration-fiuding Stady of oral terbinafine in children with tinea capitis due to Microsporum species // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14.
S.Madani, D.Barilla, J.Cramer et.all. Effect of Terbinafine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of identififsed as CYP2D6 extensive metabolizers. // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14, р.209.
Кравченко А.В. Поширеність мікозу стоп та оніхомікозу у хворих на цукровий діабет. // Український журнал дерматології, венерології, косметології. № 1, червень, 2001 р., с.49-51.
В.И.Кулагин, С.А.Бурова, Э.И.Дзуцева. “Онихомикозы у больных сахарным диабетом. // Вестник последипломного медицинского образования, №1(20), 2001, г.Москва, с.61-62.
Т.Ф.Быстрицкая, В.Н.Губенюк, М.С.Мокроусов, Т.И.Василенко. Опыт лечения онихомикоза орунгалом и ламизилом больных пожилого возраста. // Вестник последипломного медицинского образования, №1(20), 2001, г.Москва, с.62-62.
А.Б.Яковлев, Д.Б.Афанасьев. Сравнительная безопасность лечения дерматофитийного онихомикоза ламизилом и орунгалом. // Вестник последипломного медицинского образования, №1(20), 2001, г.Москва, с.66-66.
Lazaro P., Iglesias L. et.all. Interim analysis observational stady of Effectiveness and Safety with Terbinafine in the onychomycosis treatment. // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14, р.118.
Delyado V., Cresto V. et.all. Mycological results of the Efficacy and safety of Terdinafine for treatment of onychomycosis. // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14.
M.Ghannoum. New perspectives in the laboratory diagnosis of dermatophytes.// Onychomycosis to tinea capitis: diagnosis, long-term treatment antcomes, complications and prognostic factors. Satellite Symposium held on the oseasion of the 10th Congress of the EADV, Munich, october 11, 2001 p.12
M.Haugh, S.Helon, J.-P.Boissel, B.Cribier. Terbinafine in fungal infections of the nails: a metaanalysis of randomized clinical triaes. // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14, р.121.
Е.Н.Волкова. Ламизил в лечении онихомикозов.// Русский медицинский журнал, том 9, № 11(130), 2001, с.471-473.
S.F.Friedlander, M.Sterlev et.all. Relationship between terbinafine dose and complete cure rate in tinea capitis: Analisis of phase Iirandomized trials. // 10th Congress EADV, Munich, 2001, october 10-14., р. 221.