Поддержание успешной беременности: роль препарата Дюфастон

A.R. Genazzani, J. Szekeres-Bartho, M.Y. El-Zibdeh

Международный Бюллетень: Акушерство и Гинекология, №1, 2003

Роль дидрогестерона (Дюфастон®) в поддержании успешной беременности в числе других тем обсуждалась на 10-ом Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии в г. Вроцлав (Польша).

Делегатам был представлен доклад о роли иммунной системы при беременности и, в частности, об увеличении количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога Дюфастона лимфоциты вырабатывают белок под названием прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ).

В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т-хелперных клеток II типа (Тh2), способствующих нормальному протеканию беременности и, снижается активность Т-хелперных клеток I типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность.

Были представлены результаты, показывающие, что дидрогестерон (Дюфастон®) также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и, таким образом, повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был недавно подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон (Дюфастон®) снижал частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе.

Факторы риска для успешной беременности

По словам проф. Genazzani A.R. (Италия), по меньшей мере 15% всех подтвержденных беременностей завершается самопроизвольным абортом, который является одним из наиболее частых осложнений беременности. По оценкам, примерно у одной из четырех беременных женщин возникают один и более самопроизвольных выкидыша. О привычном аборте говорят в случае, если имели место три и более повторных самопроизвольных выкидыша. Данная патология встречается у, примерно, 1% всех женщин. При этом риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%.

В большинстве случаев (50-60%) причиной выкидышей являются структурные аномалии хромосом зародыша, инфекции, эндокринные расстройства и анатомические дефекты у матери. Полагают, что большая часть выкидышей, имеющих неясную этиологию, может быть вызвана ненормальной иммунной реакцией организма матери на отцовские антигены зародыша.

В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что прогестерон, по-видимому, играет важную роль в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента, вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок-прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие.

Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) и поддержание беременности

Более подробно на роли ПИБФ в поддержании беременности остановилась проф Szekeres-Bartho J.

Общепризнанно, что для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система была способна ее распознать.

При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. Однако, у женщин с высоким риском преждевременного прекращения беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности.

После пересадки трансплантата или переливания крови количество клеток, содержащих рецепторы прогестерона, сравнимо с аналогичным показателем у беременных женщин. Это позволяет предположить, что у беременных увеличение числа рецепторов прогестерона на лимфоцитах может быть вызвано присутствием зародыша, который выступает в роли аллоантигенного стимулятора. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют особый медиаторный белок 34-kD, или ПИБФ. Концентрация ПИБФ растет по мере увеличения срока гестации, но исчезает по истечении 40 недель при нормально протекающей беременности.

Благодаря иммунологическому влиянию ПИБФ сохраняется беременность. ПИБФ изменяет баланс цитокинов в иммунной системе.

Существуют два типа цитокинов:
• цитокины, вырабатываемые Т-хелперными клетками Th1, которые оказывают неблагоприятное действие на беременность
• цитокины, вырабатываемые Т-хелперными клетками Тh2, которые способствуют нормальному течению беременности.

В присутствии ПИБФ происходит сдвиг в сторону преобладания цитокинов Тh2. Одновременное уменьшение выработки цитокинов Тh1 влечет за собой снижение активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и нормальному исходу беременности (рис. 1). На фоне приема препарата Дюфастон® происходит достоверное повышение концентрации ПИБФ-позитивных лимфоцитов, что влечет за собой вышеописанные изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности. И наоборот, в отсутствие ПИБФ концентрация цитокинов ТМ повышается и одновременно активизируются естественные киллерные клетки, что повышает вероятность аборта.

При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. При недостатке ПИБФ активность естественных киллерных клеток возрастает примерно в 4 раза. В настоящее время считается, что повышенная активность ЕКК является одним из факторов, обусловливающих досрочное прекращение беременности.

Дидрогестерон улучшает исход беременности

Проф. El-Zibdeh M.Y. сообщил о результатах двух исследований, целью которых было выяснить, возможно ли с помощью дидрогестерона (Дюфастон®) улучшить исход беременности у женщин, страдающих привычным выкидышем.

114 женщин с привычным выкидышем в анамнезе (среднее количество предыдущих выкидышей 3,3) были методом случайной выборки разделены на три группы и получали:
• дидрогестерон (Дюфастон®) внутрь по 10 мг два раза в день, либо
• хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) внутримышечно по 5000 ME каждые 4 дня, либо
• не получали никакого лечения.

Лечение начинали сразу после подтверждения наступления беременности и прекращали при сроке гестации 12 недель.

В группе женщин, принимавших Дюфастон®, частота абортов достоверно (р<0,05) снизилась по сравнению с контрольной группой на 27%, в группе ХГЧ - на 16,6% (р<0,05). В группе принимавших Дюфастон® частота абортов составила 14,6%, в группе ХГЧ - 16,6%, в контрольной группе - 20% (рис. 2). Дюфастон® хорошо переносился пациентками.

Процент осложнений беременности был примерно одинаковым во всех трех группах.

В другом исследовании изучали эффект препарата Дюфастон® при угрожающем аборте. Кровотечение на ранних сроках беременности является распространенным явлением и отмечается в 30-50% всех беременностей. По мнению докладчика, до начала лечения следует установить причину кровотечения. Врачам следует знать, кто из их пациенток входит в группу риска. Повышенный риск выкидыша наблюдается в следующих ситуациях:

• возраст матери старше 35 лет
• возраста отца старше 53 лет
• наличие генетических дефектов у одного из родителей
• самопроизвольные выкидыши или рождение мертвого ребенка в анамнезе
• рождение детей с врожденными аномалиями развития.
Всего в исследование было включено 146 беременных женщин с кровотечением слабой или умеренной интенсивности. Испытуемые были разделены на две группы методом случайной выработки. В одной группе в дополнение к стандартному лечению женщины получали Дюфастон® (дидрогестерон) по 10 мг два раза в день. Вторая группа была контрольной. Лечение препаратом Дюфастон® прекращали спустя 1 неделю после остановки кровотечения. Лечение отменяли при увеличении интенсивности кровотечения, признаках выделения содержимого плодной оболочки, повышении температуры тела, отсутствии признаков роста плодного пузыря через неделю наблюдения, недостаточно выраженном или отсутствующем полюсе плода при размере плодного пузыря 25 мм и более или отсутствии сердечной активности.

Частота абортов достоверно снизилась (р<0,05) в группе получавшей Дюфастон® по сравнению с контрольной группой (рис. 3). Беременность завершилась своевременным родоразрешением у 75% испытуемых в группе принимавших Дюфастон® и у 66,6% в контрольной группе. Частота осложнений беременности, включая преэклампсию, задержку внутриутробного роста плода, дородовое кровотечение или появление врожденных аномалий развития, была примерно одинаковой в обеих группах.

В заключении симпозиума проф. A. Genazzani (председатель Международной Ассоциации гинекологов-эндокринологов) выступил с обзором предыдущих исследований, в которых для лечения привычного выкидыша и угрожающего аборта применяли Дюсрастон®. Докладчик привел следующую статистику. Согласно опубликованным отчетам, в исследованиях приняли участие 339 женщин. У 275 (81%) беременность успешно завершилась родоразрешением, выкидыш имел место у 64 женщин (19%).

Девятнадцать из 64 выкидышей случились в течение 48 часов с момента начала терапии, что указывает на то, что прерывание беременности произошло еще до начала лечения. В 8 из 64 случаев причина выкидыша была известна. По мнению профессора A. Genazzani, эти данные свидетельствуют об очевидном положительном эффекте терапии.

Оценивая соотношение "польза-риск" от применения препарата Дюфастон® во время беременности, профессор A.Genazzani указал на то, что препарат оказывает благоприятное действие при угрожающем аборте и привычном выкидыше. Что касается риска, то Дюфастон® показал себя как исключительно безопасный препарат и отлично переносится пациентками. Он привел данные статистики, согласно которым в мире живет 7 миллионов человек, испытавших действие препарата в утробе матери, при этом признаков тератогенного действия препарата не отмечено.

Дюфастон® (дидрогестерон)
Фармацевтическая форма: Таблетки для приема внутрь.
Фармакологические свойства: Дидрогестерон является производным натурального прогестерона растительного происхождения, эффективным при приеме внутрь, который показан во всех случаях недостатка эндогенного прогестерона. Дидрогестерон на обладает эстрогенным, андрогенным, термогенным, анаболическим и кортикоидным действием.

Терапевтические показания: Заместительная гормонотерапия: Для нейтрализации влияния эстрогена на эндометрий при проведении заместительной гормонотерапии у женщин с интактной маткой. Недостаточность прогестерона: Лечение состояний, связанных с прогестероновой недостаточностью, таких как дисменорея, эндометриоз, вторичная аменорея, нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения, пременструальный синдром, угрожающий и привычный аборт, бесплодие.

Способ применения при невынашивании беременности: Угрожающий аборт: 40 мг однократно, затем по 10 мг каждые восемь часов до исчезновения симптомов. Привычный аборт: по 10 мг два раза в день до 20-ой недели беременности. Бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности: 10 мг ежедневно с 14-го по 25-ый день цикла. Лечение следует проводить на протяжении не менее, чем шести циклов. Рекомендуется продолжить лечение в течение первых месяцев беременности, как указано в пункте"Привычный аборт".

Противопоказания: Повышенная чувствительность к активному веществу или любому компоненту лекарства.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами: Дидрогестерон не оказывает такого влияния.

Побочное действие: В редких случаях возможны прорывные кровотечения. И исключительно редко отмечаются аллергические высыпания на коже.

Передозировка: О какой-либо патологии в результате передозировки не сообщается.

Доклинические данные по безопасности: В исследованиях на ряде животных моделей дидрогестерон показал себя низко токсичным препаратом, не обладающим мутагенным или канцерогенным действием. В исследованиях по репродукции какого-либо эффекта не наблюдалось.

Срок годности: 5 лет.

Специальные условия хранения: Хранить в сухом месте при температуре не ниже 0ºС и не выше 30°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Литература
1. Szekeres-Bartho J. Progesterone receptor-mediated immunomodulation and anti-abortive effects: The role of PIBF. Ginecologycal Endocrinology, 2001; 15 (S5): 43.
2. El-Zibdeh MY. randomized study comparing the efficacy of reducing spontaneous abortion following treatment with a dydrogesterone and human chorionic gonadotrophin (hCG). Fertil Steril 1998; 70: 77-78.
3. Yui J, Garcia-Lloret M, Wegmann TG et al. Cytotoxity of tumour necrosis factor-alpha and gamma-interferon against primary human placental trophoblasts. Placenta 1994; 15: 819-835.
4. Vlaanderen W, Treffers PE. Prognosis of subsequent pregnancies after recurrent spontaneous abortion in first trimester. Br Med J 1987; 295: 92-93.
5. Haimovici F, Hill JA, Anderson DJ. The effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages on blastocyst implantation in vitro. Biol Reprod 1991; 44: 69-75.
6. Choi ВС, Polgar K, Xiao L et al. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2000; 15 Suppl 1: 46-59.
7. Szabo I, Szilagyi A. Management of threatened abortion. Early Pregnancy 1996; 2: 233-240.
8. Wilcox AJ, Weinberg CR, O'Connor JF et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988; 319:189-194.