Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) - тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности

Н.М. Сидельникова

Гинекология, 2002, №4
НЦ Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН, директор академик РАМН, Кулаков В.И.
Привычная потеря беременности - полиэтиологичное осложнение беременности. Однако при обследовании пациенток с этой патологией вне беременности у 85% из них мы находим неполноценную лютеиновую фазу (НЛФ) по тестам функциональной диагностики.
НЛФ обусловлена низким содержанием прогестерона гормона, играющего чрезвычайно важную роль в поддержании беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует, опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода.
В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки CD8+ продуцируют (прогестерон-индуцированный блокирующий фактор) PIBF, который воздействуя на естественные киллерные клетки (NK) направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK клеток - больших гранулярных лимфоцитов несущих маркеры CD56+CD16-. При наличии этих клеток иммунный ответ матери реализуется через Т-хелперы II (Th II) типа, которые продуцируют регуляторные цитокины (интерлейкины) il-3, il-4, il-10, il-13. При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона будет мало PIBF (прогестерон-индуцированного блокирующего фактора). В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокин-активированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD16+, и иммунный ответ матери сдвигается в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) с продукцией в основном провоспалительных цитокинов (TNF-, -INF, il-1, il-6). Кроме того, есть данные, что эндогенный прогестерон, стимулирует местно продукцию протеинов, особенно Tj-6, которые связывают NK клетки, вызывая их апоптоз.
Провоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обуславливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге - выкидыш в I триместре. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность.
Причины формирования НЛФ у пациенток с невынашиванием беременности чаще всего обусловлены: гормональными нарушениями (гиперсекреция ЛГ, гипосекреция ФСГ, гипоэстрогения, гиперандрогения); поражением рецепторного аппарата эндометрия, наличием хронического эндометрита.
Тактика подготовки к беременности и ведения беременности при разных причинах формирования НЛФ будет различной.
Формирование неполноценного плодного яйца с последующим прерыванием беременности нередко обусловлено гиперсекрецией ЛГ или гипосекрецией ФСГ в I фазу цикла.
Гипоэстроения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение уровня эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и, обусловленной им, должной секреторной трансформации эндометрия и, по механизму обратной связи, к высокому уровню ЛГ.
В этих условиях тактика подготовки к беременности состоит в назначении циклической гормональной терапии на 2-3 цикла, под контролем графиков ректальной температуры.
С этой целью в нашей клинике мы используем комбинацию 2 мг микронизированного 17-эстрадиола и 10 мг Дюфастона (дидрогестерона), в течение 28 дней, добавляя по 10 мг Дюфастона с 16 дня цикла.
Дюфастон, являясь уникальным аналогом, пространственным изомером натурального прогестерона, обеспечивает полную секреторную активность эндометрия, не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен и не вызывает изменений в системе гемостаза, усиливает выработку PIBF и активность Th-II лимфоцитов, сдвигая иммунный ответ матери в сторону сохранения плода. Дюфастон не блокирует собственную овуляцию, поэтому беременность может наступить на фоне проводимой циклической терапии. В этих случаях прием Дюфастона в дозе 20 мг в сутки может быть продолжен во время беременности. При отсутствии беременности после 2-3 циклов циклической гормональной терапии, мы проводим стимуляцию овуляции клостилбегидом в дозе 50 мг 1 раз в день с 5 по 9 день цикла. Эта терапия может быть продолжена на 2-3 цикла. При отсутствии беременности, при нормальных графиках ректальной температуры необходимо дополнительное обследование для выявления причин вторичного бесплодия.
При наступлении беременности прием препарата Дюфастон продолжается до 16 недель беременности. Наряду с этим мы рекомендуем прием курсов метаболической терапии, антигипоксантов, антиоксидантов и проводим профилактику плацентарной недостаточности с I триместра беременности.

Рис. 1.Гормональное и иммунное взаимодействие эндометрия и трофобласта
NK - естественные киллерные клетки
LGL - большие гранулярные лимфоциты
Th I - Т-лимфоциты I типа
Th II - Т-лимфоциты II типа
LAK - лимфокин-активированные киллеры
PIBF - прогестерон-индуцированный блокирующий фактор
Th I - противовоспалительные цитокины: TNF-, -INF, il-1, il-6
Th II - регуляторные цитокины: il-3, il-4, il-10, il-13
Одна из частых причин формирования НЛФ у пациенток с привычным невынашиванием связана с поражением рецепторного аппарата эндометрия. Эта патология наблюдается у женщин с пороками развития матки, при инфантилизме, гипоплазии матки. При поражении или недостаточности рецепторного аппарата эндометрия по тестам функциональной диагностики имеется НЛФ, а уровень гормонов находится в пределах нормы.
У таких пациенток назначение гормональной терапии не имеет эффекта, хотя некоторые исследователи полагают, что при избытке гормонов чувствительность рецепторного аппарата увеличивается.
Подготовка к беременности у пациенток с этой патологией должна быть направлена на стимуляцию рецепторного аппарата эндометрия. Для этих целей мы успешно используем сеансы иглорефлексотерапии, неплохие результаты давало использование электрофореза меди 15 сеансов с 5-го дня цикла. Это лечение можно сочетать с циклической гормональной терапией и комплексами метаболической терапии.
Нарушения в рецепторном звене эндометрия могут быть результатом нарушений экспрессии гена рецепторов прогестерона. Полагают, что методом клонирования могут быть получены специфические молекулы для лечения .
При этом виде патологии получены данные, что ХГЧ не только стимулирует продукцию стероидных гормонов, но и обладает прямым действием на эндометрий, повышая его рецепторную чувствительность и способствуя децидуализации (Fanchin К., и соавт. 2001). Поэтому при беременности у пациенток с поражением рецепторного аппарата эндометрия рекомендуется введение ХГЧ в дозе 5000 ЕД 2 раза в неделю под контролем уровня ХГ с момента диагностики беременности до 10-12 недель. Рекомендуется профилактика плацентарной недостаточности с I триместра беременности.
НЛФ нередко наблюдается у женщин с гиперандрогенией яичникового (синдром поликистозных яичников) и смешанного генеза. Этот синдром не связан с нарушениями внутри системы гипоталамус-гипофиз-яичники. Полагают, что заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников, что приводит к увеличению секреции андрогенов и, как следствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов в основном эстрона по механизму обратной связи тормозит уровень ФСГ и, соответственно, увеличивается уровень ЛГ, что ведет к дополнительной стимуляции андрогенов.
При повышенном уровне андрогенов начинается преждевременная атрезия фолликулов. Атрезия фолликулов ведет к снижению ФСГ и увеличению ЛГ. При отсутствии овуляции не формируется желтое тело. В результате низкого содержания прогестерона наблюдается усиление импульсной секреции гонадотропного релизинг-гормона.
При стертых проявлениях гиперандрогенного синдрома у пациенток менструальный цикл характеризуется чередованием ановуляторных циклов с овуляторными циклами с НЛФ.
Подготовка к беременности у таких пациенток проводится следующим образом: снижением массы тела, гестагены (Дюфастон по 10 мг 2 раза с 14 по 25 дни цикла) 2-3 цикла подряд, при отсутствии беременности - стимуляция овуляции 2-3 цикла.
При отсутствии эффекта лапароскопия и клиновидная резекция яичников.
При беременности: Дюфастон по 10 мг 2 раза в день от зачатия до 16 недель беременности, дексаметазон в дозе от 0,005 до 0,00125 вечером после еды до 20-24 недель при яичниковой гиперандрогении и до 35 недель при смешанной гиперандрогении. Во II триместре необходимо проводить контроль состояния шейки матки, так как возможно развитие функциональной истмикоцервикальной недостаточности. В 24 недели беременности целесообразно сделать тест на толерантность к глюкозе, так как у 50% из них имеется инсулинорезистентность и возможно развитие гестационного диабета. Профилактика плацентарной недостаточности должна проводится с I триместра беременности.
Неполноценная лютеинова фаза у многих женщин с привычной потерей беременности обусловлена наличием хронического эндометрита. При этой патологии имеется повышенный уровень активированных иммунекомпетентных клеток. В связи с этим нарушается баланс между уровнем регуляторных и провоспалительных цитокинов. Для подготовки к беременности показан комплекс лечебно-профилактических мероприятий с применением индивидуально подобранных антибиотиков, антимикотиков, системной энзимотерапии, иммуномодулирующих средств и индукторов интерферона. Одновременно в комплекс подготовки к беременности женщин с хроническим эндометритом мы включаем препарат Дюфастон с 14 по 25 день цикла по 10 мг 2 раза в день с целью стимуляции продукции PIBF (прогестерон-индуцированного блокирующего фактора) для снижения продукции провоспалительных цитокинов.
С этой же целью возможно использование Дюфастона с начала беременности до 16-20 недель.
Таким образом, при привычной потере беременности нередко наблюдается НЛФ различного генеза. В связи с этим тактика подготовки к беременности и ведение беременности обусловлены не только НЛФ, но и причинами ее формирования.
Список литературы
1. Бодяжина В.И., Любимова А.И., Розовский И.С. Привычный выкидыш // М., Медицина, 1973.
2. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program // Finch University of Health Science Chicago Medical School, 2000.
3. Fanchin R. et al. Human chorionic gonadotropin: Does it afftect human Endometrial morphology in vivo // Sem. Reproductive Med., 2001, 19(1), p. 31-35.
4. Rodger L. et al. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment // Medscape Women's Health, 3 (3), 1998.
5. Sehardein J.L. Chemically induced Birth Defects // New York: Marcel, Dekker. Inc, 1985.
6. Siiteri P.K., Febres F. et al. Progesterone and maintenance of pregnancy: Is progesterone nature's immunosuppressant // Ann. N4., Acad. Sei., 1977, p. 286-384.
7. Szekeres-Bartho J. Progesterone-receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (1): The role of progesterone induced Blocking Factor (PIBF) // IX World congress of gynec. Endocrinology. Decemder 4., 2001. Solvey Pharmacenticals Satelite Symposium.
8. Yen S., Jaffe R. Reproductive Endocrinology // Second Edition, 1998.