Клинические аспекты применения ингибиторов протового насоса

Обзор American College of Gastroenterology 68th Annual Scientific Meeting (2003)

В США ежегодно проходят научные встречи American College of Gastroenterology, на котором рассматриваются наиболее актуальные вопросы и направления современной гастроэнтерологии. Последняя, 68-ая по счету, встреча проходила 10-15 октября 2003 года в Baltimore, Maryland (USA).

Вниманию читателей представляется краткий обзор основных вопросов, которые рассматривались на American College of Gastroenterology 68th Annual Scientific Meeting.

Одна из многочисленных секций была посвящена клиническому применению ингибиторов протонового насоса (ИПН), класса лекарственных препаратов, который качественно улучшил врачебный менеджмент пациентов с гастроэнтерологическими заболеваниями, характеризующимися гиперсекрецией соляной кислоты в желудке. В настоящее ИПН эффективно устраняют проявления таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенной болезнь (ЯБ), индуцированная нестероидными противоспалительными препаратами (НПВП) диспепсия (гастропатия) и некоторые другие. В лечении большинства перечисленных заболеваний ИПН признаны препаратами первой линии. В США в настоящее время применяются все 5 известных ИПН (омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол), но только один из них, пантопразол, разрешен как для приема внутрь, так и введения внутривенно. Остальные препараты используются исключительно в виде пероральной формы. В конце лета 2003 года омепразол был разрешен для продажи без рецепта, over-the-counter (ОТС) use, в лечении пациентов с ГЭРБ, характеризующейся перемежающейся симптоматикой.

Клиническое применение внутривенной формы ИПН

Кровотечение у пациента с ЯБ в настоящее время рассматривается как показание к внутривенному назначению ИПН. По данным американских медиков кровотечение при язвенной болезни ежегодно является поводом более чем 150 тыс. госпитализаций и причиной 8-12 тыс. смертей. В наибольшей степени заболеваемость и смертность у пациентов с ЯБ ассоциированы с повторными кровотечениями, в том числе во время проведения диагностического эндоскопического исследования при подозрении на кровотечение.

Состояние язвенного дефекта во многом определяет вероятность развития повторного кровотечения. Язва с дном, покрытым фибрином, может стать причиной кровотечения не более чем в 4% случаев. Если на дне язвы обнаруживается кровяной сгусток – риск повторного кровотечения имеет место у каждого третьего пациента, у каждого второго - при визуализации кровеносного сосуда. До 90% - такова вероятность повторного кровотечения, если при эндоскопии наблюдается просачивание крови со дна язвы или имеет место активное кровотечение [1]. Основным методом лечения язвенного кровотечения является эндоскопическая терапия, эффективно снижающая риск повторного кровотечения, ургентного оперативного вмешательства, смерти [2]. Эффективность дополнительного (к эндоскопической терапии) внутривенного введения ИПН в лечении язвенного кровотечения было доказано еще в конце прошлого века несколькими качественно спланированными исследованиями [3,4].

В рамках Кокрановского сотрудничества на секции были представлены результаты мета-анализа о роли ИПН (принимаемых внутрь или внутривенно) в лечении язвенного кровотечения [5]. Оценивались такие параметры, как повторное кровотечение, необходимость ургентного оперативного лечения и смертность. Эффективность ИПН сравнивалась и антагонистами Н2-рецепторов и плацебо. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что ИПН в большей степени, чем антагонисты Н2-рецепторов и плацебо, снижают вероятность повторного кровотечения и необходимость ургентного оперативного лечения. Что касается снижения смертности и какая форма введения более эффективна (внутривенная или прием внутрь), то на эти вопросы проведенный мета-анализ ответить убедительно не смог, что является основанием для проведения дополнительных исследований в этом направлении.

Теоретическое предположение, что комбинированное внутривенное капельное введение пантопразола и ранитидина в профилактике повторных кровотечений окажется более эффективным, нежели монотерапия ИПН, не нашло своего подтверждения в результате исследования, проведенного [6]. А потому авторы не рекомендуют использовать в ургентной терапии кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта указанную комбинацию.

Использование внутривенного введения ИПН в отделении интенсивной терапии

Среди различных осложнений, возникающих у пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии, образование стрессорных язв встречается относительно редко (в 0.5%-2.5% случаев), однако характеризуется высокой (до 50%) смертностью [7]. К факторам, повышающим вероятность развития указанного осложнения принято относить длящуюся свыше двух суток искусственную вентиляцию легких и коагулопатию.

В настоящее время в США единственным препаратом, официально разрешенным FDA для профилактики стрессорных язв, является циметидин. В тоже время ИПН по способности тормозить секрецию соляной кислоты превосходят циметидин и более современные антагонисты Н2-рецепторов, а потому, вполне логичным было ожидать их большую эффективность в профилактике стрессорных язв. В представленной на заседании работе [8] ученые показали более высокую в сравнении с внутривенно вводимым циметидином (300 мг непрерывно со скоростью 50 мг/час) эффективность внутривенного назначаемого пантопразола (40 мг/сутки) в ингибировании секреции соляной кислоты у пациентов находящихся на энтеральном зондовом питании. Однако из-за малого объема исследования авторы лишь высказывают предположение о большей эффективности внутривенного пантопразола в профилактике стрессорных язв у пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии.

Позитивная роль внутривенно вводимого пантопразола были продемонстрирована и в исследовании [9], представляющего собой ретроспективный анализ клинического применения внутривенной формы ИПН за шестимесячный период. Из 97% пациентов, имевших высокий риск развития стресорных язв, профилактический эффект на фоне внутривенного введения 40 мг пантопразола один раз в сутки был достигнут почти в 90% случаев. Только в 7% случаев потребовалось лечение по поводу язвенного кровотечения. Очень важным результатом данного исследования явилось отсутствие указаний на неблагоприятный эффекты и значимые взаимодействия внутривенно вводимого пантопразола с лекарственными препаратами, традиционно используемыми с отделениях интенсивной терапии в ургентных ситуациях.

ГЭРБ и ИПН

Понятие ГЭРБ неоднородно. Примерно у 50-70 % пациентов при эндоскопическом исследовании повреждения слизистой оболочки дистальной части пищевода не обнаруживаются – это так называемая неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ). У 20-40% при эндоскопии выявляются нарушения целостности – эрозии, что дает основания выставить диагноз эрозивного эзофагита (ЭЭ). Именно ЭЭ чаще приводит к развитию осложнений ГЭРБ – кровотечение, стриктуры, кишечная метаплазия (пищевод Барретта). Именно поэтому ИПН рассматриваются как обязательный, а нередко и единственный, компонент терапии ЭЭ.

Лечение ЭЭ у пожилых (старше 65 лет) пациентов. Учитывая более высокий риск развития осложнений ГЭРБ среди лиц пожилого возраста исследователи провели сравнительное плацебо-контролируемое изучение эффективности пантопразола и низатидина в лечении ЭЭ у пожилых и молодых пациентов [10]. Как и ожидалось, пожилые пациенты, чаще, чем молодые, имели более тяжелую стадию ЭЭ. Пантопразол продемонстрировал одинаковую, но большую в сравнении с низатидином и плацебо, эффективность в лечении ЭЭ у пациентов разных возрастных групп. После 4 недель лечения пантопразолом заживление эрозий наблюдалось почти у всех пациентов со второй стадией и у ¾ - с тяжелой (третья-четвертая стадии) ЭЭ.

Поддерживающая терапия ЭЭ. Представленные на секции результаты исследования [11] подтвердили существующую точку зрения о большей, в сравнении с антагонистами Н2-рецепторов, эффективности ИПН в профилактике рецидивов ЭЭ. Наибольшая эффективность поддерживающей терапии ЭЭ была обнаружена при назначении 40 мг пантопразола в сутки в течение 12 месяцев. Если все же рецидивы ЭЭ и возникали, они были менее тяжелыми, чем на фоне терапии ранитидином (150 мг два раза в сутки).

Обсуждался также вопрос сравнительной эффективности новейшего (эзомепразол) и остальных представителей ИПН в поддерживающей терапии ЭЭ. В представленных на встрече работах [12-13] наглядно продемонстрирована более высокая, в сравнении с другими ИПН, эффективность эзомепразола в лечении и профилактике обострений различных, в том числе и тяжелых стадий, ЭЭ.

Еще одним направлением исследований, которое было освещено на встрече, было использование различных режимов применения ИПН у пациентов с ночными проявлениями ГЭРБ, относящихся к группе высокого риска развития осложнений заболевания. В работе [14] сравнивалась эффективность однократного приема ланзопразола (30 мг), эзомепразола (40 мг) и двукратного – ланзопразола (по 30 мг) в устранении эпизодов ночной изжоги. Длительность лечения составляла 8 недель, в течение которых пациенты вели дневник, в котором оценивали частоту и тяжесть эпизодов изжоги. У половины пациентов, имевших на начало исследования ночную изжогу, к концу периода наблюдения этот симптом исчез (независимо от выбранного режима приема ИПН).

Исследователи считают, что среди тех пациентов, у которых лечение ИПН не привело к исчезновению ночной изжоги, примерно четверть составляют лица, у которых данный симптом не обусловлен желудочно-пищеводным рефлюксом. Именно эта категория пациентов является кандидатами для проведения суточного мониторирования внутрипищеводной рН. Метод позволит сопоставить время возникновение изжоги с эпизодами желудочно-пищеводного рефлюкса и, возможно, опробовать альтернативные терапевтические схемы. Еще один вывод, который сделан авторами данного исследования касается приоритетных схем лечения резистентных к ИПН симптомов ГЭРБ. Предпочтение должно отдаваться повышению кратности приема (вместо однократного – двукратное), а не удвоению дозы препарата.

ИПН и лечение пациентов с НПВП-индуцированной диспепсией

При заболеваниях опорно-двигательного аппарата пациент для устранения болевого синдрома в течение длительного времени и даже постоянно принимает НПВП. Учитывая способность классических НПВП блокировать синтез простагландинов, стимулирующих образование гликозаминогликанов, которые, в свою очередь образуют защитную подложку для эпителиальных клеток пищеварительного тракта (так называемый цитопротективный эффект), длительное применение этих препаратов облегчают повреждение слизистой оболочки проксимальных отделов пищеварительного тракта агрессивным желудочным содержимым. Одним из проявлений такого состояние является диспепсия.

Кроме того, НПВП могут стать причиной образования в проксимальных отделах пищеварительного канала язв. В настоящее время наиболее часто используемыми подходами в профилактике и лечении НПВП-индуцированной диспепсии и/или язв является использование ИПН, синтетических аналогов простагландинов (мизопростола) и современных НПВП, обладающих способность селективно ингибиторовать циклоксигеназу (ЦОГ) 2, практически не влияя на ответственную за цитопротективный эффект ЦОГ1. На встрече была представлена работа [15], в которой было проведено плацебо-контролируемое сравнение эффективности ланзопразола (15 и 30 мг в сутки) и мизопростола (200 мг 4 ораза в сутки) в устранении проявлений НПВП-индуцированной диспепсии.

Исследователи учитывали как синдром диспепсии, включавший в себя боль в животе, изжогу, вздутие живота, чувство переполнения в желудке/быстрого насыщения/растяжения живота), так и отдельно боль и изжогу. К концу 12 недель лечения ланзопразол привел к исчезновению проявлений диспепсии в 66% случаев, боли в животе – в 77% случаев и изжоги – в 87% случаев независимо от применяемой дозы. Эти результаты оказались лучше, чем от применения мизопростола и плацебо. Кроме того, мизопрастол в указанной дозе способствовал появлению у части пациентов диареи и коликообразной боли в животе. Осторожным следует быть и при использовании препарата у женщин детородного возраста. Исследователи делают заключение, о предпочтительном применении ИПН в профилактике и лечении НПВП-индуцированной диспепсии и акцентируют внимание на необходимости проведения дополнительных исследований по сравнению ИПН и селективных ингибиторов ЦОГ2.

Определенный интерес представляют результаты исследования знаний врачей-резидентов США о показаниях к назначению ИПН внутривенно [16]. Большинство резидентов были осведомлены, что внутривенное введение ИПН показано пациентам с продолжающимся кровотечением из верхних этажей пищеварительного тракта, а также при ЭЭ, осложненной ГЭРБ и для профилактики стрессорных язв. Авторов исследования насторожил тот факт, что 47% опрошенных считало, что внутривенные ИПН следует назначать при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода и 19% - при кровотечениях из нижних отделов пищеварительного тракта.

Вместо резюме

Представленные на встрече результаты исследования расширяют наши представления о области применения ИПН, в первую очередь парентеральной формы введения, в лечении и профилактике повторных кровотечений из проксимальных отделов пищеварительного тракта (кроме обусловленных варикозным расширением вен пищевода), а также профилактике стрессорных язв. Обнадеживающие результаты получены при использовании ИПН в лечении различных, в том числе и тяжелых, стадий ЭЭ, НПВП-индуцированной диспепсии. Современный ИПН эзомепразол по своей терапевтической эффективности несколько превышает свои предшественники. На вс трече были также определены и перспективные направления исследования клинического применения ИПН.

Литература
1. Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med. 1994;331:717-727.
2. Cook DJ. Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta-analysis. Gastroenterology. 1992;102:139-148.
3. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, et al. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med. 1998;158:54-58.
4. Lau JYW, Sung JJY, Lee KKC, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med. 2000;343:310-316.
5. Leontiadis GI, McIntyre L, Sharma VK, et al. Proton pump inhibitors (PPI) in the treatment of peptic ulcer bleeding: a Cochrane Collaboration meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2003;98:S49. [Abstract #142]
6. Sachdev GK, Gupta SK. Effect of addition of IV ranitidine to IV pantoprazole on 24 hour intragastric pH and its role in control of non-variceal upper GI bleed. Am J Gastroenterol. 2003;98:S50. [Abstract #145]
7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian critical care trials group. N Engl J Med. 1994;330:377-381.
8. Smith JS, Karlstadt RG. Rapid gastric pH improvement from NPO to enteral-fed period with intermittent intravenous (IV) pantoprazole (P) vs. continually infused cimetidine (C). Am J Gastroenterol. 2003;98:S41. [Abstract #119]
9. Mian NA, White KT, Michele L, et al. Is the use of IV pantoprazole appropriate in the critical care setting? Am J Gastroenterol. 2003;98:S234. [Abstract #707]
10. DeVault KR, Lynn RB, Bochenek WJ, et al. Successful treatment of elderly patients with erosive esophagitis (EE) using pantoprazole 40 mg. Am J Gastroenterol. 2003;98:S3. [Abstract #7]
11. Metz DC, Fraga P, Mack ME, et al. Patients with erosive esophagitis relapse less frequently and to lower grades after treatment with pantoprazole v ranitidine. Am J Gastroenterol. 2003;98:S29. [Abstract #84]
12. Johnson DA, Hoyle PE, Traxler BM, et al. An evidence- based approach provides a quantitative assessment of the efficacy of esomeprazole for healing of erosive esophagitis based on disease severity. Am J Gastroenterol. 2003;98:S16. [Abstract # 44]
13. Johnson DA, Hoyle PE, Traxler BM, et al. Esomeprazole as maintenance therapy in erosive esophagitis: a quantitative assessment of efficacy using an evidence-based approach. Am J Gastroenterol. 2003;98:S34. [Abstract # 97]
14. Fass R, Traxler BM, Thomas S, et al. Once daily esomeprazole and twice daily lansoprazole for nocturnal heartburn in patients with GERD. Am J Gastroenterol. 2003;98:S36. [Abstract #102]
15. Chey WD, Lukasik N, Huang B, et al. Lansoprazole effectively reduces the risk of GI symptom occurrence in ulcer free patients who continue chronic NSAID use. Am J Gastroenterol. 2003;98:S296. [Abstract #888]
16. White KT, Storch IM, Mullin GE. Intravenous pantoprazole: physician understanding of indications and their prescribing patterns leading to hospital restrictions. Am J Gastroenterol. 2003;98:S231. [Abstract #697]