Хронические гепатиты у детей и подростков (Часть 1).

Хронические гепатиты (ХГ) — одна из самых важных проблем здравоохранения в 21 веке. В настоящее время доказано, в большинстве случаев хронический гепатит может рассматриваться как хроническая вирусная инфекция или её последствия. Патогенетические подходы к лечению сменила этиотропная терапия противовирусная терапия. Во многом эта ситуация напоминает смену патогенетических подходов при терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, проведением эрадикации хеликобактерной инфекции. Таким образом ХГ в настоящее время относятся в сфере деятельности детских гастроэнтерологов и инфекционистов.

Так, на нашей планете только вирусным гепатитом В переболело 2 млрд. человек, а число смертей связанных с эти заболеванием достигает 1 млн. в год. В Украине количество больных ХГ превышает 200 тыс.человек.Особенно остро стоит этот вопрос в педиатрической практике, так как является одним из факторов детской инвалидности. Схемы лечения взрослых больных ХГ часто не апробированы или «плохо работают» в детском возрасте.

Хронический гепатит группа болезней печени, вызываемых различными причинами, характеризующихся различной степенью выраженности гепато-целлюлярного некроза и воспаления. Некротические изменения представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными и перисептальными ступенчатыми некрозами, обширными лобулярными некрозами с образованием мостовидных связей или без них.
Таким образом, под хроническим гепатитом понимают диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, продолжительностью не менее 6 мес.

Классификации болезней печени
Согласно Международной классификации болезней (МКБ 10), выделяют:
I. Алкогольную болезнь печени (К 70).
1. Алкогольный гепатит (К 70.1).
2. Алкогольный цирроз печени (К 70.3).
II. Токсическую болезнь печени (К 71).
1. Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73).
A. Хронический персистируюший гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.0).
Б. Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.1).
B. Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.2).
III. Хронический вирусный гепатит (В 18).
1. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (вирусом; В 18.0).
2. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента (вирус; В 18.1).
3. Хронический вирусный гепатит С (В 18.2).
IV. Фиброзы и циррозы печени (К 74).
1. Первичный билиарный цирроз (К 74.3).
2. Вторичный билиарный цирроз (К 74.4).
3. Другие или не уточненные циррозы печени (К 74.6).
V. Другие заболевания печени (К 76).
VI. Опухоли печени (С 22).

Международная классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994)

В настоящее время в Украине используется классификация ХГ созданная на основе международных классификаций (приводится по Харченко Н.В. и соавт. 2000)

По этиологии и патогенезу 

• Хронический вирусный гепатит В
• Хронический вирусный гепатит D
• Хронический вирусный гепатит C
• Хронический вирусный гепатит не характеризуемый иным образом
• Аутоиммунный гепатит (тип 1, тип 2, тип 3)
• Хронический токсический гепатит
• Хронический лекарственный гепатит
• Хронический вирусный гепатит, вызванный другими вирусами
• Хронический криптогенный гепатит

По клинико-биохимическим критериям

1. Степень активности — определяется тяжестью, выраженностью и глубиной воспалительно-дистрофического процесса в печени, а клинически по степени повышения трансаминаз в сыворотке крови
2. Стадия хронического гепатита определяется выраженностью фиброза и развитием цирроза печени

0- фиброз отсутствует
1- минимальный перипортальный фиброз
2- умеренный фиброз с перипортальными септами
3- выраженный фиброз с портоцентральными септами
4- цирроз печени

Для определения степени гистологической активности вычисляется индекс гистологической активности по Knodell

Соответствие гистологической активности и активности процесса:
Индекс гистологической активности (баллы)
Активность процесса
1-3 минимальная
4-8 низкая
9-12 умеренная
13-18 высокая

· Повышение АЛТ в 1,5 раза по сравнению с нормой во многих случаях (но далеко не всегда) соответствует минимальной активности
· В 2-3 раза выше нормы – слабая активность
· В 3-10 раз умеренная активность
· Более чем в 10 раз выраженная активность воспалительного процесса в печени.

Хронический вирусный гепатит.

Обычно вызывается вирусами гепатита В (HBV), С (HCV) и D (HDV). Вирусный гепатит D протекает в виде ко- или суперинфекции с гепатитом В. Четвертым видом, выделяемым в классификации, является гепатит, вызываемый неспецифическими (негепатотропным) или неизвестными вирусом - хронический вирусный неопределенный (?) гепатит.

Существуют довольно много вирусов, поражающих печень, однако при этом печеночная ткань не является местом первичной репликации вируса и поражения гепатоцитов. К таким вирусам относятся: цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr) и многие флавивирусы, переносимые членистоногими (например, вирус, вызывающий лихорадку денге и желтую лихорадку).

К числу наиболее вероятных источников инфицирования гепатитами передающимися парентерально и соответственно повышенного риска инфицирования относят следующие контингенты:
· Инъекционные наркоманы
· Сексуальные меньшинства, проститутки и лица, ведущие беспорядочную половую жизнь
· Гематологические и другие больные, нуждающиеся в повторных гемотрансфузиях (например дети больные гемофилией получавшие криопреципитат)
· Медицинские работники
· Дети, родившиеся от матерей, носителей поверхностного антигена вируса

Риск перехода гепатита В в хроническую форму в немалой степени зависит от возраста больного и его иммунологического и иммуногенетического статуса. Так, у новорожденных гепатит В трансформируется в хроническую форму почти в 100% случаев. У детей раннего возраста этот показатель снижается до 70%. У здоровых молодых людей трансформация острой формы в хроническую наблюдается менее чем в 1 % случаев.

Хронический гепатит С развивается у 85 % больных с острой формой инфекции. В процессе развития заболевания вполне вероятна цепочка острый вирусный гепатит →хронический гепатит→цирроз печени→ гепатоцеллюлярный рак.

Очевидно, что хронический вирусный гепатит предваряет острая вирусная инфекция той или иной степени выраженности.

В случае инфицирования индивидуума гепатотропными вирусами В и С источником инфекции является человек. Основные факторы передачи: заражённая кровь, слюна, вагинальный секрет. Заражение осуществляется во время переливаний крови, через плохо дезинфицированный медицинский инструментарий многоразового использования, стрижке и бритье. У детей особое значение имеет перинатальный путь заражения от инфицированных матерей.

Хронический аутоиммунный гепатит выделен, как особый вариант гепатита, на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и «запускающие» аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите (АИГ) должны отсутствовать иммуно-серологические признаки гепатитов В, С, D. Хронический гепатит встречается довольно редко (2-7%) от всех случаев ХГ.

Для АИГ характерна гипергаммаглобулинемия, наличие определенных антигенов лейкоцитарной гистосовместимости (HLA-В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) и наличием маркерных аутоантител.

Среди аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному лектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM) Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют. Важной особенностью АИГ является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию.

Выделяют три типа АИГ:
Для первого типа характерно наличие ANA или SMA
Для второго - анти LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11D6.
При третьем типе обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют.

Критерии диагностики АИГ (по данным Международной группы по изучению АИГ)

В определенной мере объективизировать и формализовать диагностику АИГ позволяет бальная система диагностики этого заболевания

Балльная система диагностики АИГ

Интерпретация совокупных баллов:

Осложнениями АИГ, которые могут приводить к фатальным последствиям:

• Цирроз и его исходы (асцит, коагулопатия, печеночная кома)
• Варикозное расширение вен пищевода
• Задежка роста и нарушения питания.

О высокой вероятности неблагоприятного прогноза свидетельствуют:

• Молодой возраст
• Диагноз АИГ-2
• Коагулопатия
• Высокий уровень гистологической активности в начале заболевания

Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ). Лекарственный гепатит рассматривают как длительно протекающее воспалительное - заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. ХЛГ связан не только с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, но и с идиосинкразией к ним. Идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями.

Наиболее частые этиологические факторы приводящие к развитию лекарственного гепатита:
1. Нестероидные противовоспалительные препараты: фенацетин, аспирин, ибупрофен, индометацин
2. Антибиотики: тетрациклины, изониазид
3. Психотропные препараты: хлордиазепоксид (элениум) карбомазепин, фенобарбитал
4. Цитостатические препараты (метотрексат и др.).

К медикаментозно-токсическим поражениям печени может приводить прием аллопуринола, метилдофы , пероральных контрацептивов.
При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др.

Хронический криптогенный гепатит, следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии» (Desmet V. и соавт., 1994). В то же время нельзя исключить, что ХКГ может вызываться не идентифицируемым в данное время вирусом или токсикантом.

Клинические проявления хронических гепатитов
Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени, включают в себя: утомляемость; подкожные кровоизлияния; желтуху кожи и глазных яблок; кожный зуд, пальмарная эритема, телеангиоэктазии. Только в тяжелых случаях обращает на себя внимание задержка роста и проявления дистрофии. Следует отметить, что ХГ проявляется клинически только в случае выраженного поражения паренхимы печени. С другой стороны, что у детей раннего возраста и в норме может пальпироваться эластичный край печени на 2-3 см. из подреберья. Достаточно часто встречается транзиторная гепатомегалия, связанная с перенесенными вирусными или бактериальными инфекциями.

«Печеночные» признаки ХГ ( расположены по мере убывания их встречаемости):

Астеновегетативный синдром
Боли и тяжесть в эпигастрии
Диспепсические расстройства
Эпизоды желтухи

Геморрагический синдром
Гепатомегалия
Спленомегалия

Внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита
Внепеченочные проявления встречаются у детей реже чем у взрослых.. Наиболее часто у детей выявляются внепеченочные поражения, связанные с иммунокомплексными и вазотоксическими реакциями на фоне отягощенного аллергологического анамнеза или у детей с сопутствующей иммунопатологией в виде болезней почек, иммунодефицитных состояний и др.
В настоящее время внепеченочные синдромы при ХГВ связывают преимущественно с иммуно-комплексными реакциями, развивающимися в ответ на массивную НВs-антигенемию.
• папуллезный акродерматит Джанотти-Крости (наиболее часто встречается у детей с атопическим дерматитом)
• рецидивирующие дерматиты, узловатая эритема, рецидивирующая крапивница
• геморрагический васкулит, узелковый периартериит
• гломерулонефрит: мембранозно-пролиферативный, тубулоинтерстициальный (одно из наиболее часто встречающихся внепеченочных поражений), печеночная гломерулопатия с нефротическим синдромом или без него, мембранозная нефропатия
• доброкачественные артропатии
• интерстициальный пульмонит, интерстициальный фиброз легочной ткани
• тиреоидит
• сиалоаденит, синдром Шегрена
• панкреатопатии;
• миелосупрессия, тромбоцитопения/тромбоцитопатия, гипо/апластическая анемия, лейкопе
ния, иммунная цитопения. При далеко зашедших стадиях с формированием цирроза пече
ни указанные изменения отражают развитие гиперспленизма.

Внепеченочные сосудистые ассоциированы с гормональным дисбалансом и наиболее часто встречаются у детей препубертатного и пубертатного возраста:
· Капилляриты: первый симптом внепеченочных проявлений (наиболее часто выявляется на
щеках);
· Телеангиэктазии: мелкие, единичные, выявляются на открытых участках тела (лицо, тыль
ная поверхность кистей и предплечья);
· Пальмарная эритема (на далеко зашедшей стадии ХГВ);
· Плантарная эритема (выявляется на далеко зашедшей стадии ХГВ только у детей подросткового возраста)
· Малиновая окраска языка
· «Грязноватый оттенок кожи» вследствие накопления меланина, в сочетании с участками депигментации
· Утолщение ногтевых фланг по типу барабанных палочек

Внепеченочные проявления, связанные с эндокринными дисфункциями:
· транзиторные гормональные расстройства гипофизарно-гонадной системы (дисменорея,
гинекомастия, хронический гипогонадизм, олиго- и аспермия, снижение либидо, угри, гир-
сутизм, стрии);
· дисфункция щитовидной железы гипертиреоидизм или реже гипотиреоз
· хроническую инсулиновая недостаточность
· хроническую надпочечниковую недостаточность
· диспитуитаризм.

Внепеченочные проявления, связанные с длительно существующими метаболическими нарушениями при формировании цирроза печени, включают:
· Хроническая печеночная энцефалопатия (субклиническая на ранних стадиях или клиниче
ски выраженная при тяжелом циррозе);
· Изурительный кожный зуд кожи
· Нарушение свертывания крови, обусловленное дефицитом факторов свертывания (множественные экхимозы на голенях, руках, носовые кровотечения);
· Полинейропатии
При высокой активности гепатита наблюдается характерный «печеночный» запах иногда и «фекальный» запах изо рта (следствие нарушение обмена метионина)

Эволюция хронического гепатита в цирроз сопрождается типичной триадой:
· Спленомегалия с явлениями гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения)
· Асцит
· Геморрагический синдром и кровотечения из варикозно-расширеных вен пищевода

Диагноз ХГ в обязательном порядке верифицируется дополнительными методами исследования:

Ультразвуковое исследование (УЗИ) используют для определения размера печени и селезенки, состояния паренхимы печени, наличие цирротических изменений. Можно также подтвердить наличие асцита и блокады системы желчеотделения. С помощью этого метода можно выявить также камни в желчном пузыре. Большое значение для диагностики портальной гипертензии имеет определение диаметра vena portae свыше 12 мм, угол левой доли печени более 45˚.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ) – рентгенологическое исследование желчевыводящих путей с введением контрастного вещества со стороны кишечника через большой сосочек двенадцатиперстной кишки. Используется в случаях, когда подозревают нарушение проходимости желчевыводящей системы.

Компьютерная томография (КТГ) особенно полезна при диагностике опухолей. В печени часто обнаруживают метастазы, хотя встречаются и первичные опухоли печени. Злокачественные первичные опухоли печени (гепатоклеточные карциномы или гепатомы) являются известными исходами хронических вирусных инфекций.

Основные показатели, которые используют для диагностики поражения печени и оценки ее тяжести
· Билирубин (продукт распада гемоглобина) - указывает на гемолиз эритроцитов или нарушение его преобразования или блокаду билиарной системы. Содержание общего билирубина в норме до 21 мкмоль/л, с соотношением прямого к непрямому как 1:3.
· Альбумин – снижение количества его является следствием повреждения синтетической функции печени, т.е. нарушения синтеза белков
· Трансаминазы - аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ) и аланиновая аминотрансфераза (АЛТ) отражают повреждение печеночных клеток (гепатоцитов).

· Щелочная фосфатаза повышение отражает блокаду билиарной системы, т.е. внепеченочный холестаз.

· Протромбиновое время снижено при нарушении синтеза белка в печени.

· Альфа-фетопротеин - маркер опухоли; очень высокие уровни позволяют заподозрить рак (гепатоклеточную карциному) , однако бывает повышен при гепатите С и без опухоли.

· Биопсия печени имеет решающее значение для постановки диагноза. При изучении биоптатов выявляют различные гистологические изменения - от минимальных неспецифических изменений и хронического персистирующего гепатита (ХГП) до более тяжелого хронического активного гепатита (ХАГ). Гистологически обнаруживают воспаление портальной стромы и паренхимы различной степени выраженности в сочетании с некрозом и фиброзом последней.

Цирроз - необратимые рубцовые изменениями в печени, может быть подтвержден только при биопсии. Цирротические изменения могут развиться в результате хронического вирусного гепатита, реже являются осложнением токсико-медикаментозных поражений печени, наследственных ферментопатий (мукополисахаридоз, гликогенозы), других наследственных заболеваний – болезнь Вильсона-Коновалова, муковисцидоз и др. У больных циррозом печени повышен риск развития гепатоклеточной карциномы.
Наибольшее значение в диагностике хронических вирусных гепатитов имеют серологические и вирусологические маркеры.

Клинико - эпидемиологическое значение маркеров гепатитов В и С.
(Зеваков В.Ф., Михайлов А.М., Сервецкий К.Л., 1998)

Вирус гепатита В (Hepadnavіrus)
1. Поверхностный антиген вируса гепатита В – HBsAg - маркер вирусного гепатита В (острого или хронического, в том числе т.н. носительство)
2. Антитела к поверхностному антигена вируса гепатита В – aнтиHBs - определение стадии развития гепатита В и прогноз течения заболевания.
3. Сердцевинный антиген вируса гепатита В – HBcAg - маркер наличия вируса в гепатоците (при остром или хроническом гепатите).
4. Антитела к сердцевинному антигена вируса гепатита В – aнтиHBc -маркер острого, хронического вирусного гепатита В
5. Е- антиген вируса гепатита В – HВeAg - определение активности репликации вируса гепатита В
6. Антитела к Е- антигену вируса гепатита В – антиHBe - маркер положительного исхода
7. ДНК вируса гепатита В - DNA-HBV - активная репликация вируса
Вирус гепатита С (Flavіvіrus)
1. Антитела к вирусу гепатита С - aнти HCV - маркер инфицирования вирусом гепатита С в настоящем или прошлом.
2. Антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита С класса М-антиHCV-IgM-маркер острого вирусного гепатита С.
3. РНК вируса гепатита С - RNA-HCV - маркер наличия вируса в крови.

Интерпретация серологических и вирусологических маркеров при хронических вирусных гепатитах (Зеваков В.Ф., Михайлов А.М., Сервецкий К.Л., 1998)

Суммируя вышеизложенное, подчеркнем еще рах наиболее характерные клинико-лабораторные признаки хронического вирусного гепатита:

• Указание в анамнезе на перенесенный острый вирусный гепатит, контакт с больными вирусным гепатитом.
• Постоянная или периодическая желтушность кожи и склер
• Геморрагические проявления по петехиально-пятнистому типу.
• Печеночные знаки.
• Гепатомегалия и/или спленомегалия.
• Проявления печеночно-клеточной недостаточности различной степени выраженности.
• Синдром цитолиза (повышения уровня печеночных ферментов).
• Мезенхимально- воспалительный синдром (гипергаммаглобулинемия, изменение показателей белково-осадочных проб.
• Биопсия печени: лимфогистиоцитарная инфильтрация расширенных трактов с проникновением инфильтратов вглубь печеночных долек, через поврежденную пограничную пластинку, дистрофические изменения и некрозы гепатоцитов, формирование септ и «ложных» долек.
  o Обнаружение маркеров вирусов гепатита В, С, Д (HBsAg, HBeAg, antHBcor, DNA HBV, antHDV, antHCV, RNA HCV)

Длительность заболевания 6 месяцев и более без тенденции к улучшению