Антиклимактерические гормональные препараты на фармацевтическом рынке России-2000

Климактерий связан с рядом важнейших проблем со здоровьем женщин. Возрастное снижение функции яичников приводит к гормональному дисбалансу. Развивающаяся с возрастом эстрогенная недостаточность приводит к появлению ряда патологических симптомов - климактерический синдром (приливы "жара", гипергидроз, изменение АД, психоэмоциональные расстройства). В случае отсутствия профилактической терапии в постменопаузе появляются урогенитальные расстройства (атрофические вагиниты, сухость во влагалище, жжение, зуд, дизуретические явления, недержание мочи). Затем без проведения терапии развиваются поздние патологические проявления - снижение плотности костной ткани, остеопороз, заболевания сердечно-сосудистой системы, прибавляющие опасность для здоровья и жизни женщин (2, 3, 5).

Н.Е.Гальцова, С.А.Попков, Л.И.Королевская, К.Г.Гуревич, И.В.Солдатенко, Р.В.Булгаков, Т.А.Фирсова
Московский государственный медико-стоматологический университет, Москва

В настоящее время климактерический период женщины имеют возможность прожить без патологических проявлений или каких-либо изменений в их образе жизни, оставаясь молодыми, энергичными, сексуальными и привлекательными благодаря ряду препаратов, внедряемых в медицинскую практику в РФ (4).

Лечение и профилактика климактерических расстройств включает в себя использование препаратов половых гормонов и негормональных средств (4, 6).

Общепринятым в мире является использование для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) конъюгированных эстрогенов, эстрадиол ацетат и валерата, 17-Бета-эстрадиола, эстриола, эстриол сукцината и ципротерона ацетата. В США широко применяются конъюгированные эстрогены, в Европейских странах - эстрадиол ацетат и валерат. В отличие от синтетических, перечисленные эстрогены не оказывают выраженного воздействия на печень, факторы коагуляции, углеводный обмен и т.д., отмечается их положительное действие на сердечно-сосудистую систему. Обязательным является циклическое добавление к эсгрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней, что позволяет избежать гиперплазии эндометрия (3, 4, 9, 10).

Фармакокинетика

Конъюгированные эстрогены хорошо всасываются в ЖКТ. Сульфаты эстрогенов практически не подвергаются разрушению в кишечнике, тогда как формы, незащищенные сульфатированием, подвергаются частичному гидролизу с образованием неактивных продуктов. В организме 17-кетопроизводные конъюгированных эстрогенов метаболизируются в более активные В-продукты, при этом основной метаболизм происходит в печени. Конъюгированные эстрогены легко проникают в эфферентные органы и ткани. Жирорастворимые формы конъюгированных эстрогенов выводятся с желчью, частично всасываются в ЖКТ и поступают в печень через воротную вену. Водорастворимые формы конъюгированных эстрогенов выводятся с мочой. Содержание водорастворимых форм варьирует у разных препаратов, но в целом обычно не превышает 15% общего числа введенных конъюгированных эстрогенов (7, 13).

Эстрадиол ацетат и валерат быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ, в печени метаболизируется в высокоактивный эстроген, 17-Бета-эстрадиол, ничем не отличающийся от эндогенного. 17-Бате-эстрадиол подвергается в организме стандартному для него метаболизму (8, 12, 13) .

Ципротерон ацетат быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 100%. Накапливается в жировой ткани, поэтому в крови наблюдается медленное стабильное снижение концентрации препарата, которое проходит 2 фазы. Первая составляет 3-4 ч., вторая - около 2 сут. Примерно 30% метаболитов выводится почками, примерно 70% - печенью (12, 13).

Медроксипрогестерон ацетат практически полностью всасывается в ЖКТ, пик концентрации в крови наблюдается через 3-5 ч. после перорального приема. Хорошо проходит гистогематические барьеры . Выделяется с мочой и желчью в виде глюкоронидов. С мочой выделяется до 30% за первый день и до 40% за 6 первых суток после приема (10, 11).

Описание отдельных препаратов

Конъюгированные эквин-эстрогены получают из мочи жеребых кобыл. В их состав входит смесь: эстрон-сульфат - 25% и специфические эквин-эстрогены: эквин-сульфат-25% и дигидроэквилин-15%. Различные другие сульфаты эстрогенов не активны. К препаратам, содержащим конъюгированные эстрогены, относится (2, 4):

Премарин (Wyeth-Lederle, США) - по 0,625 мг по 20, 40, 60 штук в упаковке. Обычная доза для циклического применения составляет 0,625-1,25 мг в сутки. Чередуют прием в течение 3-х недель с перерывом в 1 неделю. При наличии менструальноподобных кровотечений прием начинают с 5-го дня цикла, а с 15 по 25 день дополнительно назначают какой-либо гестагенный препарат.

Натуральные эстрогены в зависимости от пути введения делятся на 2 группы; для перорального применения и парентерального. Широкое распространение в мире получили препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и прогестин. К ним относятся препараты монофазного, двухфазного и трехфазного типов. К препаратам двухфазного типа для ЗГТ, поставляемым на российский фармацевтический рынок в настоящее время, относятся (2-5, 9):

Дивина (Orion, Финляндия) - календарная упаковка с 21 таблеткой: 11 таблеток белого цвета содержат 2 мг эстрадиол валерата и 10 таблеток голубого цвета, состоящих из 2 мг эстрадиол валерата и 10 мг медроксипрогестерон ацетата. Режим дозирования этого препарата, как и других препаратов двухфазного типа, следующий: по 1 драже ежедневно, начиная с 5-го дня цикла и далее по календарной шкале, затем делается перерыв 7 дней (4).

Климонорм (Jenapharm, Германия) - календарная упаковка с 21 драже: 9 драже желтого цвета, содержащие 2 мг эстрадиол валерата и 12 драже бирюзового цвета, в состав которых входят 2 мг эстрадиол валерата и 0,15 мг левоноргестрела.

Климен (Schering, Германия) - календарная упаковка с 21 драже, из которых 11 драже белого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата, а 10 драже розового цвета -2 мг эстрадиол валерага и 1 мг ципротерон ацетата.

Цикло-прогинова (Schering, Германия) - календарная упаковка с 21 драже, из которых 11 драже белого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата, а 10 драже светло-коричневого цвета содержат по 2 мг эстрадиол валерата и 0,5 мг норгестрела.

Фемостон (Solvay Pharma, Германия) - календарная упаковка с 28 таблетками, из которых 14 таблеток оранжевого цвета содержат по 2 мг эстрадиола, а 14 таблеток желтого цвета содержат по 2 мг эстрадиола и 10 мг дигидогестерона.

Дивитрен (Orion, Финляндия) - модифицированный препарат, календарная упаковка с 91 драже: 70 драже белого цвета содержит по 2 мг эстрадиола валерата, 14 драже голубого цвета - 2 мг эстрадиола валерата и 20 мг прогестерона ацетата и 7 таблеток желтого цвета без активного вещества (плацебо). Препарат принимается в непрерывном режиме, менструальноподобное кровотечение бывает лишь 1 раз в три месяца.

Трехфазные препараты для ЗГТ представлены Трисеквенсом и Трисеквенс-форте (Novo Nordisk, Дания), содержащими эстрадиол и норэтистерон ацетат, которые обеспечивают поступление в организм эстрадиола на протяжении всех 28 дней цикла. Благодаря этому женщина не испытывает возобновления климактерических симптомов, таких как приливы и ночная потливость во время менструальной фазы цикла (2, 4, 9, 10) .

Трисеквенс - таблетки по 28 штук в упаковке в виде диска календаря: 12 таблеток голубого цвета, содержащих 2 мг эстрадиола, 10 белых таблеток - 2 мг эстрадиола и 1 мг норэуистерона ацетата и 6 красных таблеток - эстрадиол 1 мг.

Трисеквенс форте - таблетки ретард по 28 штук в упаковке-12 таблеток желтого цвета - 4 мг эстрадиола, 10 таблеток белого цвета - 4 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 таблеток красного цвета -1 мг эстрадиола.

Монофазные препараты чаще используются в постменопаузе, причем рекомендуется начинать лечение не ранее чем через год после менопаузы, в непрерывном режиме, т.к. они не вызывают пролиферации эндометрия. Отсутствие менструальноподобных кровотечений при применении этих препаратов делает их более приемлемыми для пациенток в постменопаузе. Это такие препараты как (3-6, 9):

Клиогест (Novo Nordisk, Дания) - в упаковке 28 таблеток. 1 таблетка содержит 1 мг эстрадиола и 2 мг норэтистерон ацетата. Препарат также благоприятно действует на липидный спектр крови: снижает уровень общего холестерина и ХС ЛПНП приблизительно на 20%, не оказывая существенного влияния на концентрацию ХС ЛПВП и в то же время высокоэффективен для профилактики остеопороза (3, 4).

Ливиал (Organon, Нидерланды) -в упаковке 28 белых таблеток, состоящих из 2,5 мг тиболона. Этот препарат обладает эстрогенной, гестагенной и слабой андрогенной активностью, облегчает менопаузальные симптомы и способствует сохранению целостности костной ткани (3).

К монокомпонентным препаратам для перорального применения относят (3-5, 10):

Прогинова (Schering, Германия) -календарная упаковка с 21 белым драже, каждое из которых содержит 2 мг эстрадиол валерата.

Эстрофем (Novo Nordisk, Дания) -таблетки голубого цвета по 2 мг, 28 штук в упаковке. Эстрофем форте -таблетки желтого цвета по 4 мг, 28 штук в упаковке.

При парентеральном введении препаратов исключается первичный метаболизм эстрогенов в печени, в результате требуются меньшие дозы препарата для достижения терапевтического эффекта по сравнению с препаратами для орального применения (13). При парентеральном применении натуральных эстрогенов используются различные способы введения: внутримышечный, накожный чрезкожный и подкожный. Использование мазей, свечей, таблеток с эстриолом позволяет достигнуть местного эффекта при урогепитальных расстройствах (5).

Комбинированный препарат ЗГТ для внутримышечного введения поставляется в РФ фирмой Schering (Германия) -это Гинодиан-Депо, 1 мл которого содержит 200 мг прастерон энантата и 4 мг эстрадиол валерата в масляном растворе. Препарат вводят внутримышечно по 1 мл каждые 4 недели (4).

Чрезкожный и накожный пути введения эстрадиола в организм возможны при применении следующих препаратов (1, 4, 5):

Эстрадерм ТТС (Novartis, Швейцария) -активное вещество: 17-В эстрадиол. Трансдермальная терапевтическая система представляя собой пластырь с контактной поверхностью 5, 10 и 20 см2 и номинальным количеством высвобождаемого эстрадиола 25, 50 и 100 мкг/сут соответственно. Пластырь по 6 штук в упаковке. Пластырь накладывают на чистый и сухой участок спины, живота, ягодиц или бедер, места аппликаций чередуют. Лечение начинают с дозы 50 мкг, дозу в дальнейшем корректируют в зависимости от степени выраженности клинического эффекта. Для поддерживающей терапии обычно используют пластырь, содержащий 25 мкг активного вещества. Препарат применяют циклично, лечение дополняется гестагеном. В случае гистерэктомии препарат назначают непрерывно (1).

Климара (Schering, Германия) -представляет собой трансдермальную терапевтическую систему в виде пластыря, состоящего из 3 слоев: полупрозрачная полиэтиленовая пленка, акриловый участок с адгезивной поверхностью, содержащей эстриол, защитная лента из полиэстера. Пластырь площадью 12,5 см2 содержит 3,9 мг эстрадиола. В упаковке -4 и 12 штук.

Климара-форте (Schering, Германия) -аналогичный пластырь площадью 25 см2 содержит 7,8 мг эстрадиола, в упаковке по 4 и 12 штук.

Менорест (Aventis, США-Франция) -трансдермальный пластырь, содержащий 17-В-эстрадиол. Форма выпуска: менорест-25, менорест-50, менорест-75, менорест-100. Высвобождение за сутки соответственно 25, 50, 75, 100 мкг. Режим дозирования аналогичен при применении Эстрадерм ТТС (1, 4 ).

Эстрогель (Leiras, Финляндия) -накожный гель, содержащий 0,6-1 мг эстрадиола, по 80 мг в тубах с мерным шпателем. Гель наносят на любой участок кожи (за исключением половых органов и молочных желез), на как можно большей площади. Применяют в непрерывном или цикличном режиме, дозу устанавливают индивидуально, лечение дополняют гестагенными препаратами (1, 4, 6) .

Дивигель (Orion, Финляндия) - накожный гель, содержащий 500 мкг эстрадиола гемигидрата в 1 пакетике, в упаковке 25 пакетиков. Режим дозирования аналогичен эстрогелю.

Для лечения местных урогенитальных расстройств применяется препарат Овестмы (Organon, Нидерланды), который представляет собой пероральные таблетки по 30 штук в упаковке, содержащие по 1 или 2 мг эстриола; крем вагинальный в тубах по 15 г; свечи вагинальные по 0,5 мг эстриола (4-6).

Данные препараты показаны при атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленного эстрогенной недостаточностью, для пред- и послеоперационного лечения в постменопаузальном периоде при влагалищных операциях, а также с диагностической целью при неясных результатах мазка из влагалища (4).

Заключение

Широкий выбор препаратов для ЗГТ на российском фармацевтическом рынке дает возможность рационального применения и подбора необходимого препарата в каждом конкретном случае (3).

Однако, следует помнить, что перед назначением ЗГТ и в процессе лечения необходим осмотр гинеколога, УЗИ гениталий, исследование молочных желез, онкоцитология, Пайпель-биопсия эндометрия (Пайпель Корнье -Pharma med, Канада), измерение АД, роста, массы тела, исследование системы гемостаза и липидного спектра крови, содержания сахара в крови, общий анализ мочи. Первый осмотр гинекологом через месяц после начала гормонотерапии, далее через 3 месяца в течение 1 года, далее 2-раза в год (3, 4).

Противопоказаниями для ЗГТ являются: тромбоэмболические осложнения в анамнезе и в настоящее время, злокачественная опухоли эндометрия, матки, молочной железы, тяжелые формы нарушения функции печени и тяжелая форма сахарного диабета, влагалищное кровотечение неясной этиологии (4, 5).

Следует учитывать, что в первые месяцы лечения может наблюдаться болезненность молочных желез, в редких случаях тошнота, головная боль, отеки и некоторые другие побочные эффекты, которые, как правило, носят преходящий характер и не требуют отмены препарата. Однако при появлении необычно сильных, мигренеподобных или часто возникающих головных болей, при нарушениях зрения или слуха, первых признаках тромбоза, появлении желтухи или эпилептических приступов, наступлении беременности препараты ЗГТ следует отменить и провести соответствующее обследование (4).