Антибиотики, применяемые во время беременности

Antibiotikatherapie in der Schwangerschaft
I. Mylonas, D. Dian, K. Friese
Gynakologe 2005. 38:761-770

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного медуниверситета

Принимать ли антибиотики во время беременности, вопрос, который часто встает перед будущей роженицей. Чтобы понять, насколько это может повредить будущему ребенку или все-таки их применение - необходимость при определенных заболеваниях, рассмотрим подробно, что такое антибиотики и как они влияют на организм.

Принцип применения органических, прежде всего растительных соединений, против инфекций из-вестен еще со времен глубокой древности. Вытяжки из растений уже столетия применялись в ме-дицине. Пенициллин, наиболее известный из всех антибиотиков, в 1928 году был открыт Fleming случайно, когда при одновременном случайном (непреднамеренном) культивировании Penicillium notatum был подавлен рост соседствующим бактерий. После чего этому открытию сначала не при-давалось большого значения, и только в 1941 году исследовательской группе под руководством Haward Walter Florey и Ernst Boris Chain из Оксфорда впервые удалось успешно применить пени-циллин (Penicillin G) против инфекционных заболеваний у человека. В 1945 году Fleming вместе с Florey и Chain получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. В любом случае, изго-товление пенициллина до 1945 года могло быть возможно только для военных целей. Но и после второй мировой войны его не хватало для всех пациентов. Особенно большой спрос существовал в Европе, так что даже возникли спекуляция и черный рынок пенициллина, что получило свое от-ражение в фильме «Der dritte Mann».

Антибиотикотерапия

Антибиотики по своему химическому строению подразделяются на различные группы (таблица 1).

Большинство антибиотиков действуют препятствуя синтезу различных составных частей бактери-альных клеток. Подавление может происходит на бактериальной клеточной стенке, рибосомах, ДНК и РНК, клеточных мембранах и синтеза фолата (табл. 2).
 

Антибиотики могут обладать различными механизмами действия. По типу действия могут разли-чаться бактерицидные (убивающие бактерии) и бактериостатическое (действие подавляющее рост бактерий) антибиотики . Бактерицидные антибиотики действуют непосредственно и тотчас же с не-обратимым повреждением бактерий (пенициллины, цефалоспорины). Бактериостатические средства препятствуют росту бактерий, так что они через некоторое время погибают или уничтожаются за-щитными силами самого хозяина. Оба типа действия не должны комбинироваться друг с другом, так как при этом возникает повышенная опасность развития резистентности (табл. 3).
 

Кроме того, бактерицидные антибиотики могут убивать только бактерии, которые размножаются, так что происходит прекращение антибиотического действия.

• Бактерицидные и бактериостатические антибиотики не должны комбинироваться друг с другом

Антибиотики в Германии и во многих других странах приобретаются только по рецепту. Это связано среди прочего с тем, что бактерии против некоторых антибиотиков могут вырабатывать защитные механизмы, из-за чего их действие может оказаться подавленным. Развитию резистентности могут благоприятствовать множественные факторы, при чем для снижения резистенции могут применять-ся определенные мероприятия (табл. 4).
 

Чем тяжелее инфекция, чем эффективнее и шире должна быть антибиотико-терапия, чтобы по воз-можности охватывать больше предполагаемых патогенных возбудителей. При известных возбуди-телях и продолжительной терапии последняя должна по возможности быть более целенаправлен-ной и более узкой, чтобы удерживать в рамках селекцию микроорганизмов и развитие резистент-ности. При парентеральном применении по сравнению с оральным введением достигаются более высокие уровни препарата в крови и тканях. Поэтому при тяжелых инфекциях лечение следует на-чинать внутривенно. С улучшением симптоматики продолжить лечение можно оральным препара-том (секвенционная терапия [26}). Продолжительность лечения зависит в первую очередь от карти-ны заболевания и возбудителя.

Нередко антибиотики могут нарушить равновесие между находящимися в организме бактериями и иммунной системой. Это может привести к вторичным инфекциям желудочно-кишечного тракта или Vagina. Аллергические реакции, прежде всего кожные экзантемы, также могут встречаться. Внут-ривенно или внутримышечно вводимые антибиотики часто вызывают местную непереносимость с раздражением вен или мест инъекций. В редких случаях могут иметь место гемато-, нефро-, гепа-то-, или нейротоксические эффекты (табл. 5).
 

Антибиотики и беременность

Инфекции во время беременности и в послеродовом периоде опасны, так как они могут нанести вред не только матери, но и ребенку. Инфекции на ранних сроках беременности наряду с хромо-сомными и иммунологичесими заболеваниями представляют наиважнейшую причину абортов. Во втором или третьем триместрах они могут стать основной причиной преждевременной родовоой деятельности, преждевременного разрыва плодных оболочек и, с этим связанной, недоношенно-сти и заболеваний новорожденных. Многие беременные женщины весьма воздержанны от приема антибиотиков прежде всего в связи с еще нерожденным ребенком. Возможные риски и побочные действия таких медикаментов пациенты узнают чаще всего из приложений по применению или из специальной информации с указанием что этот препарат противопоказан или может приниматься лишь по строгим показаниям. Эта информация чаще всего недостаточна и часто сдерживает паци-ентку от приема данного препарата. Но именно для защиты ребенка эти женщины могут и в доста-точной высокой дозировке принимать эти препараты.

Гораздо чаще, чем необходимое антибактериальное лечение при беременности, происходит их прием именно при незнании о наличии беременности. Согласно современным представлениям вряд ли существует такой антибиотик, который при правильном применении и соответствующей дозировке может нанести серьезный вред ребенку. Однако лечение проводимое противопоказан-ными антибиотиками вряд ли оправдывает прерывание беременности обосновываемое риском. В конце концов, в любом случае, ни один медицинский препарат, включая антибиотики, нельзя на-значать абсолютно бездумно. Согласно современному научному представлению антибиотики в связи с показаниями во время беременности могут быть классифицированы следующим образом :

• разрешенные антибиотики (табл. 6),
   
• ограниченно разрешенные антибиотики (табл. 7),
   
• противопоказанные антибиотики (табл. 8).

Антибиотики представляют собой группу веществ, о тератогенном риске которых чаще всего инте-ресуются в определенных центрах. Если по роковым причинам беременной назначаются антибио-тики, то при этом следует принимать во внимание следующие условия :

• Ни один медикамент не должен назначаться без вынужденных крайних показаний (оценка поль-зы-риска),
   
• при выборе антибиотика следует выбирать препарат с наилучше всего подтвержденной доказан-ной переносимостью,
   
• предпочтение отдается лекарственным веществам одной группы, которые уже давно имеются в продаже и в отношении применения которых существует достаточный опыт,
   
• антибиотики, которые, согласно современным научным данным, не представляют опасности для беременной и/или плода (возможные эмбрио- или фетотоксические эффекты),
   
• учитывается соответствующий подбор дозы,
   
• монотерапия предпочтительнее комбинированной терапии,
   
• оральная терапия по сравнению с инфузионной терапией - если возможно - также имеет пре-имущество,
   
• следует принимать во внимание его проходимость через плаценту и вид элиминации антибиоти-ка.

При тяжелом инфекционном заболевании матери нет никаких противопоказаний для лечения анти-биотиками. Так как кормлению грудью сегодня придается большое значение, то при проведении антибиотикотерапии кормление грудью в общем сохраняется.

В акушерстве своевременная терапия определяет успех лечения. Знание о важнейших бактери-альных возбудителях (табл. 9), частых акушерских инфекциях и показаниях для антибиотикотера-пии во время беременности (табл. 10) облегчает как выбор наиболее подходящего антибиотика, так и осуществление дальнейшего амбулаторного или стационарного лечения.
 

Важные группы антибиотиков
Антибиотики первого выбора при беременности

Penicilline образуют наиболее старую группу и представляют собой наиболее часто применяемые и действенные антибиотики. В терапевтических дозировках практически все они не обладают ника-кой токсичностью для человека. Аминопенициллины хорошо переносятся даже в комбинации с инигибиторами -лактамазы (клавулонавая кислота, сульбактам и тазобактам). Пенициллины и ини-гибиторы -лактамазы проходят через плаценту, и в крови плода и в амниотической жидкости оп-ределяются в значительных количествах. Пороков или других нежелательных эффектов до сих не отмечались ни в эспериментах, ни у человека. Не известно никаких различий отдельных дериватов пенициллина в отношении их переносимости при беременности. Так как клиренс -лактамазных и ингибиоров -лактамазы при беременности повышен, то должны вводится корректировки дозы или междозового интервала.

• Такими образом пенициллины относятся к опциям первого ряда при беременности

Во время беременности материнская аллергия к пенициллину представляет собственно единствен-ную терапевтическую проблему.

Все Cephalosporine подавляют синтез клеточной стенки возбудителя и действуют при этом бакте-рицидно. Цефалоспорины можно подразделить на различные поколения/группы. Цефалоспорины проходят через плаценту и определяются в амниотической жидкости. По имеющимся наблюдени-ям цефалоспорины в терапевтических дозировках не вызывают тератогенных поражений. Однако описаны иммуно-гемолитические побочные действия при терапии цефалоспоринами (в основном 2 и 3 поколения). Так как клиренс цефалоспоринов при беременности повышен, то должны быть по обстоятельствам внесены корректировки дозы и интервала между дозами.

Цефалоспорины относятся как и пенициллины к антибиотикам первого выбора при беременности. Следует отдавать предпочтение более длительно применявшимся цефалоспоринам.

Эритромицин считается чрезвычайно надежным антибиотиком с минимальными побочными дейст-виями. В связи с размером молекулы Makrolide следует рассчитывать на небольшое попадание плоду. Ни эритромицин, ни Josamycin, ни кларитромицин или Roxithromycin до сих пор не вызыва-ли подозрения в отношении тератогенного действия у человека. Сначала к кларитромицину относи-лись с осторожностью, так как в эксперименте на животных он оказывал как тератогенное воздейс-втие, так и вызывал кардиоваскулярные дефекты у крыс. У пациентов с аллергией к пеницилллину макролиды являются альтернативой. Единственно следует воздерживаться от применения Eryth-romycinestolat из-за его потенциальной токсичности во время беременности. Более новые дериваты эритромицина, такие как азитромицин, кларитромицин и рокситромицин оцениваются сдержанно в отношении их применения во время беременности. Спирамицин показан при токсоплазмозе в 1 триместре беременности.

Антибиотики с ограниченными показаниями

Антибиотики относящиеся к группе Lincomycin линкомицин и клиндамицин обладают спектром дей-ствия подобным макролидам. Особым свойством клиндамицина является действенность против эукариотов, таких как Toxoplasma gondii и Plasmodium falciparum. Также в отношении этой группы антибиотиков неизвестно никакого тератогеного действия на человека. При беременности клинда-мицин может применяться в любом триместре. Опасность представляет однако в 2-10% случаев развивающийся псевдомембранозный колит, который отмечался также и после вагинального при-менения. Поэтому линкосамиды должны применяться только, если пенициллин, цефалоспорин и эритромицин оказываются недостаточными или не дают желаемого эффекта.

К аминогликозидам относятся амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромо-мицин, спектиномицин, стрептомицин и тобрамицин. Пренатальные инъекции стрептомицина или канамицина вызывали аудиторные и вестибулярные нарушения, а также поражения почек у забо-левших детей, поэтому особенно чувствительная фаза продолжается вплоть до 4 месяца беремен-ности. При этом аминогликозиды, особенно канамицин и стрептомицин, в связи с их ото- и нефро-токсичности обычно не должны назначаться. Другие аминогликозиды системно могут применяться только при жизнеугрожающих инфекциях грам-отрицательными проблемными возбудителями и не-удаче применения специально рекомендованных при беременности антибиотиков. Лечение ами-ногликозидами не оправдывает никакого связанного с риском прерывания беременности. В зави-симости от объема парентеральной терапии уже рано постпартально необходимо проконтролиро-вать слух ребенка.

Метронидазол и другие нитро-имидазолы (например Ornidaxol) действуют бактерицидно на ана-эробов, включая Bacteroides fragilis и Protozoen (амебы, лямблии).

Метронидазол характеризуется терапевтической широтой и применяется в основном в комбинации с другими антибиотиками (аминопенициллином). Даже после вагинального применения значитель-ные количества достигают плода. При проведении экспериментов возникло подозрение на мута-генное и канцерогенное действие, которых однако до сих пор у человека не удалось подтвердить. На основе более, чем 3000 проанализированных беременностей представляется, что метронидазол у человека не вызывает никаких тератогенных повреждений. Прерывание беременности или более расширенная диагностика не показаны.

Значение Sulfonamide в лечение бактериальных инфекций за последние годы значительно увели-чилось. Фиксированная комбинация из сульфонамида и триметроприма (Cotrmoxiazol) считается решающим достижением в антибактериальной хемотерапии. Хотя постоянно обсуждается эмбрио-токсический потенциал, однако до сих пор нет никаких зацепок за то, что судбфонамид, триметро-прим и комбинационные препараты из этих субстанций обладают тератогенным потенциалом для человека. Таким образом, сульфонамид, триметроприм и котримоксазол во время беременности являются препаратами 2 линии выбора.. При соответствующих показаниях, например, в случае инфекции мочевых путей, до сих пор имеющийся опыт не дает оснований для отказа от лечении котримоксазолом даже в 1 триместре. При угрожающей недоношенности с учетом концентрации билирубина у новорожденных сульфонамида следует избегать.

• Сульфонамид и триметроприм обладают тератогенным потенциалом

Chloramphenicol в настоящее время применяется весьма редко (например, бруцеллез, тиф и чу-ма). И-за опасения развития апластической анемии показания должны быть очень строгими. Куму-лятивной дозы более 18 г при лечении следует избегать. При приеме хлорамфеникола в последнем триместре у новорожденных отмечался синдром Grey, характеризовавшийся рвотой, отказом от приема пищи, бледным цианозом, вздутием живота и периферическим коллапсом кровообращения и часто летальным исходом (до 40%). Этот синдром развивается не только у недоношенных и но-ворожденных, но у детей, матери которых в конце беременности получали хлорамфеникол.

Спектр действия Glykopeptid антибиотиков (Vancomycin и Teicoplanin) охватывает прежде всего грам-позитивных возбудителей, при чем проблемные микроорганизмы часто оказываются чувстви-тельными. Поэтому эти два препарата в настоящее время являются доступными представителями этого класса препаратов, в основном при инфекциях, вызываемых метициллин-резистентными ста-филлококками (MRSA), а также применяются при инфекции энтерококками. Гликопептиды безус-ловно следует рассматривать как резервное средство. Профиль побочных действий (нефро- и ней-ротоксичность) и тератотоксический потенциал, который еще до конца не понят, являются дополни-тельными аргументами воздержанного применения во время беременности.

Противопоказанные антибиотики

К Tetrazyklinen относятся среди прочего доксициклин и тетрациклин. Тетрациклины проходят через плаценту к плоду и могут откладываться в развивающихся трубчатых косточках и зубках. Отложе-ния в зубах приводит к их окрашиванию от желтого до темно-коричневого цвета. Также наблюда-лись дефекты расплавления зубов, повышенная склонность к кариесу, подавление роста, особен-но Fibula (только после продолжительного лечения недоношенных) и катаракты из-за отложения в хрусталике. В качестве дополнительного материнского риска были описаны частые случаи жиро-вой печени, а также нефропатия при лечении тетрациклином во время беременности. Поэтому тет-рациклины ни в коем случае не должны назначаться беременным после 5 недели беременности. Прерывание беременности в связи с лечение тетрациклином при вышеописанных симптомах по детским показаниям не проводится, так как пороки, в собственным смысле, при лечении тетрацик-лином до сих пор не были однозначно доказаны.

• Тетратциклин и Gyrase-подавляющие препараты при беременности противопоказаны.

Gyrase подавляющие препараты (напрмиер Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin и Ofloxacin) по-давляют бактериальную топоизомеразу (Gyrase). У молодых собак породы Beagle при введении хинолонов развивается артропатия, генез которой до сих до конца не ясен. И наоборот, до сих пор нет никаких подтверждений какого либо значимого риска формирования пороков у людей. Однако назначение ингибиторов гиразы беременным, детям и подросткам в целях предосторожности про-тивопоказано.

Резюме для практики

• При тяжелых инфекционных заболеваниях матери нет никаких противопоказаний для лечения антибиотиками.
   
• Пенициллины относятся к антибиотикам первой линии выбора. Аллергия матери к пе-нициллину собственно и является единственной терапевтической проблемой.
   
• Цефалоспорины также относятся в антибиотикам первой линии выбора при беремен-ности. В принципе следует отдавать предпочтение более длительно применявшимся цефалоспоринам.
   
• Клиренс лактам антибиотиков и ингибиторов -лактамаз при беременности повышает-ся, поэтому по возможности должны вносится корректировки дозы и интервала между ними.
   
• Эритромицин также относится к антибиотикам первой линии выбора при беременности. Единственно от лечения эритромицинэстолатом из-за возможной гепатотоксичности во время беременности следует воздерживаться.
   
• Аминогликозиды из-за своей нефро- и ототоксичности не должны применяться во вре-мя всей беременности. Единственно при жизнеугрожающих инфекциях грам-отрицательными проблемными микроорганизмами и неэффективности, в первую оче-редь рекомендуемых при беременности антибиотиков, они могут применяться системно.
   
• Метронидазол разрешен при очень строгих показаниях к применению даже при беременности.
   
• Линкосамиды следует применять лишь тогда, когда пенициллин, цефалоспорин и эрит-ромицин оказываются недостаточными или не дают желаемого эффекта.
   
• Из-за опасности развития апластической анемии и синдрома Grey показания к приме-нению хлорамфеникола должны устанавливаться очень строго.
   
• Гликопептиды безусловно следует рассматривать как резервное средство. Соответст-венным образом следует устанавливать и очень строгие показания.
   
• Тетрациклины не должны назначаться беременным после 5 недели беременности.
   
• Назначение ингибиторов гиразы беременным, детям и подросткам противопоказано исходя из мер предостаорожности.
   
• Согласно современны научным представлениям вряд ли существует какой-либо анти-биотик, который бы при правильном применении и дозировке мог бы нанести серьезный вред детям.
   
• Однако проводимое лечение противопоказанными антибиотиками не оправдывает ни-какого обоснуемого рисками прерывания беременности.
   
• Ни один антибиотик не должен назначаться абсолютно бездумно.